我國一般人群原發性膽汁性膽管炎患病率及其影響因素的系統綜述

劉智成， 王資隆， 鄭佳睿， 謝艷迪， 宋廣軍， 封 波

北京大學人民醫院 肝病科， 北京 100044

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種自身免疫性膽汁淤積性肝病[1]，免疫介導的膽管上皮細胞損害、肝內小膽管破壞為其特點，其涉及的免疫反應包括以巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)、NKT細胞為主的固有免疫反應和以輔助性T淋巴細胞(Th1)細胞、Th17細胞、B淋巴細胞為主的適應性免疫反應[2]。無藥物干預情況下PBC易進展為肝硬化甚至肝癌[3]。PBC發病機制仍不清楚，遺傳背景、環境與免疫因素共同參與了疾病的發生。其中，最近研究[4]顯示病原微生物感染尤其是大腸埃希菌的感染可能通過分子模擬機制參與其中。PBC患者臨床癥狀隱匿，極易被忽視，癥狀多表現為疲乏、瘙癢，僅少部分患者表現為關節痛。PBC診斷通常基于血清ALP升高、血清抗線粒體抗體(AMA)滴度≥1∶40，以及肝組織學表現。肝組織病理學并非診斷PBC所必須，其通常用于血清特異性抗體缺乏患者，但在評估疾病分期、判斷疾病嚴重程度以及鑒別合并其他肝臟疾病病理學有著不可替代的作用[3]。隨著熊去氧膽酸的應用，PBC患者的生存率有很大改善[5-6]。

自20世紀40年代對第1例PBC系統描述以來[7]，其流行病學一直隨著時間演變。Boonstra等[8]第一次系統性地回顧了24篇1972年—2007年美國有關PBC的流行病學研究，并總結出PBC的患病率和發病率分別為(1.91～40.2)/10萬和(0.33～5.8)/10萬×人年。由于其研究為美國地區人群，而且是基于病例報告的分析，不能代表我國一般人群流行病學情況。最近的PBC流行病學區域差別及隨時間變化趨勢薈萃分析[9]顯示PBC全球患病率和發病率分別為14.6/10萬和1.76/10萬×人年，以北美和北歐國家最高。一項最新的系統綜述[10]描述了中國PBC的患病率為20.49/10萬，在亞太地區位居第二位，僅次于日本。然而，其納入對象一半以上是基于住院人群，使其結果可能會偏小，不能反映真實世界PBC流行病學情況。通過文獻檢索，發現暫無我國一般人群PBC流行病學綜述性研究。因此，本文主要研究我國一般人群流行病學及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 從PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI和萬方檢索自建庫至2022年3月31號所有有關PBC流行病學研究文獻。其中，中文數據庫中檢索式為：

“原發性膽汁性膽管炎”或“原發性膽汁性肝硬化”或“PBC”或“肝硬化*膽汁性*原發性”或“膽管炎*膽汁性*原發性”，“抗線粒體抗體”或“線粒體抗體”或“AMA”或“M2型抗線粒體抗體”或“抗線粒體抗體M2亞型”或“M2亞型抗線粒體抗體”或“抗M2型線粒體抗體”或“抗線粒體抗體M2型”或“抗線粒體抗體M2”，“健康體檢”或“體檢”或“普查”或“一般人群”或“普通人群”或“陽性人群”或“篩查”或“流行率”)；PubMed數據庫檢索式為：primary biliary cirrhosis or primary biliary cholangitis or autoimmune liver disease，anti-mitochondrial antibodies or mitochondrial antibodies, epidemiology or prevalence or prevalence or Screening or check-up or health check-up。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：(1)明確報道了中國一般人群中PBC或AMA的患病率和/或發病率；(2)以論文全文發表于同行評審期刊或含有原始數據以摘要形式發表在國內國際肝病會議上。排除標準：(1)非中國一般人群；(2)為個案報道。在同一研究出現重復報道的情況下，納入最近以及提供數據更全的一項。

1.3 數據提取 由2位研究者獨立提取數據。出現不一致數據時二者相互討論。在分析數據前，提取和納入的所有數據二者均達成一致。以下數據被提取：第一作者，發表年份，研究地區，研究跨度，PBC或AMA陽性患者人數，研究總體大小，每10萬人群中的患病率、發病率以及與年齡、性別相關因素。必要時通過與通訊作者溝通獲取與本文相關的資料。

1.4 數據處理 在分析隨時間變化AMA-M2陽性率及PBC患病率變化趨勢時，對相同年份的資料進行合并。同樣，在分析不同地區影響時，對相同地區的資料進行合并。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 共檢索出1271篇文獻，根據文獻納入與排除標準，1251篇文獻被剔除，排除對同一研究重復報道或未提供PBC患病率或非一般人群的11篇文獻，最終納入9項研究[11-19](圖1)。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征 從中文數據庫和英文數據庫中分別找到6篇[14-19]和3篇[11-13]基于中國一般人群PBC流行病學研究，均為健康體檢人群(如表1)。AMA-M2通過ELISA或者免疫印記法被檢測，并且最終納入的9篇文獻中，1篇[12]PBC診斷基于2000年AASLD PBC診斷指南[20]，4篇[11,16-18]基于2009年AASLD PBC診斷指南[21]，1篇[13]基于2009年EASL PBC診斷指南[22]，1篇[15]均符合2009年EASL及AASLD PBC診斷指南，1篇[14]基于2015年中國PBC診斷和治療共識[23]，1篇[19]未提供。如表1所示，9項基于一般人群研究均發表在2003年及以后，但收集病例時間跨度為從2000年—2017年。在9篇文獻中，分別有4篇文獻描述了不同年齡段AMA-M2陽性患病率[11,17-19]和PBC患病率[11,13,17-18]。9項研究中，上海地區的有4篇，另外5項研究分別來自河北、山西、貴州、青海、廣東。

表1 納入文獻的基本特征

第一作者PBC患者例數(男/女)PBC患病率(男/女,10萬)不同年齡段PBC患病率Jiang等[12]3(0/3)59.87(0/96.53)-Liu等[13]4(1/3)49.22(23.54/77.36)>40歲: 女性155.8郭亞平等[15]58(-)276.59(-)-Chen等[11]25(2/23)131.50(24.07/214.91)50^59歲: 316.5 (0/473.9)60^69歲: 85.8 (0/142.7)70^79歲: 174.6 (67.3/228.7)80^89歲: 360.0 (107.8/486.5)葉震璇等[18]39(10/29)106.97(53.51/163.18)≤ 40歲: 24.0441^60歲: 123.40≥ 61歲: 415.05劉曉萍等[16]10(4/6)109.45(75.10/157.44)-瞿國英等[17]16(4/12)98.37(48.91/148.39)31^45歲: 48.50(32.19/64.98)46^60歲: 154.80(50.56/263.43)≥61歲: 894.00(530.50/1231.53)鄭佳等[19]1(0/1)42.70(0/103.84)-曲穎等[14]12(2/10)64.81(24.01/98.19)-總計168(23/87)123.68(40.81/148.71)-

2.3 中國一般人群AMA和PBC流行病學分析 納入文獻共有135 837例(男∶女= 66 912∶68 925)健康體檢者，研究總體從2342～36 459例健康體檢者不等，其中AMA陽性共有1425例，最終診斷PBC患者共有168例，確診為PBC患者數從1～39例不等。AMA陽性率及PBC患病率分別為1 049.05/10萬 (范圍159.65/10萬～2 287.40/10萬)和123.68/10萬(范圍42.70/10萬～276.59/10萬)。結合所納入的9篇研究，AMA陽性流行率在男女中分別為636.51/10萬(范圍52.55/10萬～1 164.33/10萬)和1 265.47/10萬(范圍225.23/10萬～1 704.93/10萬)，AMA陽性率男女比為1∶1.99(范圍1∶1.25～1∶4.29)。PBC流行率在男女中分別為40.81/10萬(范圍23.54/10萬～75.10 /10萬)和148.71 /10萬(范圍77.36/10萬～214.91/10萬)，PBC流行率男女比為 1∶3.64(范圍1∶2.10～1∶8.93)。

2.4 時間、地區對AMA和PBC流行病學影響 如圖2所示，AMA陽性檢出率2000年為159.65/10萬，2017年為1 075.93/10萬，其中2015年更是高達為1 532.97/10萬，整體呈現上升趨勢。9篇文獻中，有2篇收集病例時間在2010年以前，如圖3所示，其PBC患病率分別為59.87/10萬和49.22/10萬，2篇收集病例時間在2013年，3篇在2015年，2011年及2017年各1篇。對相同年份的文章進行合并后發現，與2010年前相比，2010年后PBC患病率均在85.00/10萬以上，其中2011年的PBC患病率更是高達276.59/10萬。通過合并處理(圖4)，在6個不同地區中，山西地區AMA陽性率最高，為2 287.40/10萬，廣州地區最低，為430.72/10萬。PBC患病率河北地區顯著高于其他5個地區，為276.59/10萬，青海地區最低，為47.70/10萬，其次為廣州，上海、山西、貴州PBC患病率相差不是很大。

注：a,所有患者;b,男性患者；c,女性患者。

注：a,所有患者;b,男性患者；c,女性患者。

注：a,AMA-M2;b,PBC。

2.5 年齡對AMA和PBC流行病學影響 年齡<50歲一般人群AMA陽性率為1 190.91/10萬。≥50歲一般人群AMA陽性率為4366.47/10萬。>40歲PBC患病率為841.38/10萬，>40歲女性PBC患病率為994.19/10萬。

3 討論

系統回顧9篇我國一般人群PBC流行病學研究相關文獻發現，盡管目前認為PBC患者中個體易感性與遺傳、環境因素的綜合反應密切相關[1,24]，但其病因和發病機制尚不清楚。本文主要集中研究性別、年齡對PBC流行病學的影響，與其他文獻報道[25]相似，PBC主要影響中年女性，本文顯示中國一般人群PBC女性患者平均所占比例為79.09%。PBC患病率在女性患者中從77.36/10萬～214.91/10萬，明顯高于一般人群男性患者。傳統的風險因素，比如吸煙率、激素替代治療、反復的膽道感染，以及暴露環境毒物，如有毒廢物、煤礦遺產、環境鎘濃度等，這些潛在的風險因素可能會影響PBC在男女間的分布[26-27]。AMA陽性率及PBC患病率均隨著年齡增加而增加。

AMA作為PBC的重要的血清學標志，存在于90%～95%的患者中[28-29]。但是對AMA進行檢測并不是PBC特有的，其可出現在除PBC以外其他肝病及自身免疫性疾病患者，甚至少部分正常人群AMA亦可呈陽性。本文中一般人群AMA陽性率為1 049.05/10萬，而PBC患病率為123.68/10萬。因此，對AMA檢測呈陽性但無肝病體征或癥狀人群的管理仍然是一個挑戰。本文顯示AMA陽性檢出率隨時間推移整體呈上升趨勢，這可能主要與對AMA臨床意義不斷認識及對檢測逐步普及相關。PBC患病率2010年以后較以前有更明顯的升高，可能與醫療水平發展、患者健康意識提高有關。而本研究中最新收集病例時間為2017年，除了2011年PBC患病率高達276.59/10萬以外，2013年、2015年、2017年PBC患病率穩定在95.00/10萬左右。2011年PBC患病率尤其高，這可能與PBC的地區分布相關，2011年研究的地區是河北保定，河北較其他5個地區PBC患病率均高出許多。而進入2020年后關于PBC流行病學資料目前缺乏，隨著患者對疾病認識、健康意識、幸福生活的不斷增長，我國2020年后一般人群PBC患病率較2020年前應該也更高。這需要更多、樣本量更大的PBC流行病學資料。除此之外，由于PBC可能受環境因素影響，隨著生活水平提高，環境亦在不斷變化，因此，除上述提到的因素外，不能否定環境因素參與其中，這需要更多基線臨床資料去證實。

本研究發現，一般人群PBC患病率以青海地區最低，河北最高。青海地理位置較高，且其人群種族構成可能較其他地區更多樣，有較多藏族及蒙古族居民，且相對其他幾個地區環境改變更少，而河北作為我國工業重地，相對其他地區而言，環境可能更易受影響。既往研究表明，PBC可能與遺傳背景、環境等因素有關，因此本文進一步證實了這一可能。該文提示貴州與上海、山西地區PBC患病率相差不大，但貴州地區位于我國西南部，亦存在較多少數民族。因此除遺傳背景及環境因素外，背后可能仍存在其他尚未發現的因素，這需要更全的臨床資料去證實。不同地區AMA陽性檢出率的差異則需要更多的研究去進一步揭示其背后的含義，從而更能了解AMA與疾病的聯系，揭示其背后原因。

在我國不同地區PBC流行病學資料差別較大，很多全球關于PBC流行病學研究均表明其患病率及發病率均呈上升趨勢，推測我國PBC發病率及患病率也在上升，而我國暫缺少更新基數更大覆蓋區域更廣的PBC流行病學資料，這就需要未來更多關于PBC流行病學研究。

本文為我國基于一般人群PBC流行病學研究，相較于基于病例報告的研究而言，其有效避開了基于病例研究發現的不足：(1)因為是基于最終確診的病例，首先，大部分PBC患者發病隱匿，不能及時就醫；(2)PBC診斷在相當程度上依賴于有經驗的醫生，并且在診斷PBC時，標準實施細節可能并不完全一致；(3)基于病例發現研究，病例發現的完整性及對當地人群的覆蓋程度需值得考究；(4)本文中盡管貴州地區PBC患病率最低，但由于貴州地區收集到的病例人群較少，在2342份樣本中，最終確診為PBC患者僅為1例，可能存在誤差。因此需要后續更大樣本量的研究去支持。

基于病例發現研究的缺點會減少被正確診斷或發現PBC病例數量，其可能會減少PBC患病率，而本文為基于一般人群的研究，有效避免了上述不足，能發現更多AMA陽性個體和PBC患者，從而能更接近現實世界中PBC流行情況。盡管與病例發現研究相比，基于一般人群研究克服了其不足，但其仍存在一些局限性：(1)PBC特異性抗核抗體在9項研究中大部分未檢測到，導致一部分AMA-M2陰性但可能為PBC患者的缺失；(2)這些研究均基于PBC診斷標準，但部分AMA-M2陽性但ALP水平正常的個體未進行肝活檢。盡管存在以上不足，但在仔細考慮和分析現有資料仍可得出以下幾條結論：中國一般人群PBC患病率在不同研究中差別很大，其主要受年齡、性別及地區影響；AMA陽性率及PBC患病率隨年齡增加而增加，AMA陽性率在年齡≥50歲比年齡<50的人群中尤為顯著；AMA陽性人群和PBC患者女性明顯多于男性；AMA陽性率遠高于PBC患病率；此外，性別對AMA的影響小于其對PBC的影響。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉智成負責文獻檢索，撰寫論文；王資隆、鄭佳睿負責文獻篩選和整理數據；謝艷迪、宋廣軍負責修改論文；封波負責擬定寫作思路，指導撰寫論文。