中醫藥對肝硬化門靜脈血栓的干預作用及用藥特點分析

郭亞楠， 顧宏圖, 2， 趙長青,2， 慕永平,2， 袁繼麗,2， 邢 楓,2， 陶艷艷,2， 呂 靖,2 劉成海,2,3

1 上海中醫藥大學附屬曙光醫院 肝病二科， 上海市中醫藥研究院肝病研究所， 上海 201203； 2 上海市中醫臨床重點實驗室， 上海 201203； 3 肝腎疾病病證教育部重點實驗室(上海中醫藥大學)， 上海 201203

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指門靜脈主干和/或門靜脈左、右分支發生血栓、伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成的病理改變，是肝硬化的常見并發癥。一方面，隨著肝功能的惡化，肝硬化PVT增加[1]；另一方面，PVT形成后又可因為血管淤阻、肝細胞缺血缺氧，加重肝細胞壞死與門靜脈高壓，加劇肝功能衰竭與誘發上消化道出血等，嚴重影響患者生命健康[2-3]。因此，積極防治PVT對于肝硬化及其門靜脈高壓治療具有重要意義。目前，肝硬化PVT的治療手段主要包括抗凝、溶栓和經頸靜脈肝內門體分流術(transjuglar intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)等，但均有一定的局限性：抗凝治療藥物不耐受而無法使用，或可使用的患者療效欠佳[3-5]；TIPS 對操作技術要求較高，且可能導致肝性腦病等不良反應，當肝內PVT或海綿變性時，肝內血管管徑變細，更增加了技術難度。因此，亟需探索更多安全有效的PVT治療方法。筆者團隊對中醫藥治療肝硬化PVT已積累豐富的臨床經驗，既往研究[6]顯示，氣虛血瘀是本病的主要病機，本研究旨在進一步建立回顧性隊列，觀察中醫藥治療對肝硬化并發PVT結局、門靜脈高壓失代償事件發生及生存期的影響，并分析有效中藥的作用特點，以期明確中醫藥治療對肝硬化PVT的作用及其治法特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2021年12月于上海中醫藥大學附屬曙光醫院住院治療的肝硬化合并PVT患者，根據在基礎治療以外是否加用中藥治療分為中藥組與對照組。基礎治療包括病因治療(抗病毒，或戒酒，或原發性膽汁性膽管炎/自身免疫性肝炎)，保肝降酶，利膽退黃，必要時降門靜脈壓、利尿等。中藥組加用中藥湯劑，水煎服，患者每日1劑，分早晚2次服用，每次200 mL。

1.2 診斷標準 肝硬化診斷參照《肝硬化診治指南》[7]。PVT診斷參照《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(2020年，上海)》[8]。

1.3 納入標準 符合肝硬化診斷且影像學(門靜脈彩色多普勒超聲和/或上腹部CT平掃/增強及MRI、門靜脈CT血管造影)明確存在PVT的患者，年齡≥18歲。

1.4 排除標準 合并肝細胞癌、其他惡性腫瘤；存在抗凝治療禁忌證(近期出血史、嚴重的食管胃靜脈曲張、嚴重的血小板減少癥)、活動性出血、急性感染；嚴重心肺功能不全、嚴重腎功能不全、妊娠期或哺乳期婦女；觀察期<6個月；臨床資料不完整。

1.5 臨床資料收集 (1)人口學：年齡、性別、PVT診斷時間；(2)實驗室檢查：血常規、肝腎功能、凝血、血栓彈力圖、AFP、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、C反應蛋白、降鈣素原；(3)影像學檢查：腹部B超，門靜脈彩超，肝動脈五期增強CT，門靜脈CT血管造影，PVT嚴重程度、范圍；(4)胃鏡檢查：食管胃靜脈曲張程度，內鏡下治療情況；(5)手術史：包括脾切除術、TIPS；(6)門靜脈高壓相關并發癥：出血、腹水、肝性腦病等；(7)用藥情況：中藥干預或抗凝藥物開始使用的時間、劑量及服用周期等；(8)合并用藥情況：非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-blockers，NSBB)服用史、抗凝藥使用情況等；(9)隨訪：PVT結局(再通、穩定、進展)，出血事件，存活/死亡或肝移植，生存時間等。

1.6 療效判斷標準 主要療效：PVT結局：(1)進展，指血栓的嚴重程度較前加重至少1個等級。(2)穩定，指血栓的嚴重程度較前無明顯變化。(3)再通，包括部分或完全再通，部分再通指血栓嚴重程度較前降低至少1個等級，但仍存在血栓；完全再通指原有血栓完全消失。本研究將(2)(3)定義為未進展。次要療效：PVT患者失代償事件(腹水、出血)發生率，無肝移植生存率。

1.7 中藥方劑數據錄入與分析 采用雙人錄入并核對校正。涉及藥名參照2015版《中華人民共和國藥典》[9]進行規范化處理，建立資料庫。以“中醫傳承計算平臺V3.0”軟件對醫案數據進行統計，對處方進行用藥規律的挖掘分析，通過關聯規則分析高頻藥組，挖掘常用藥物組合，總結配伍規律。

2 結果

2.1 一般資料 共篩選肝硬化合并PVT患者336例，排除肝細胞癌、嚴重食管胃靜脈曲張等患者247例，最終納入89例，分為中藥組59例，對照組30例。兩組患者年齡、性別、肝硬化病因、Child-Pugh評分、MELD評分、PVT范圍、靜脈曲張出血、腹水、脾切除術史、NSBB使用、抗凝藥使用及實驗室檢查比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 PVT患者及中藥組與對照組臨床資料比較

2.2 PVT結局的影響因素分析 多因素Logistic 回歸分析顯示，食管胃底靜脈曲張(OR=3.144，95%CI: 1.221～8.094)、PVT范圍波及PV+SMV(OR=51.667，95%CI: 3.536～754.859)、PV+SV+SMV(OR=13.271，95%CI: 2.290～76.928)、伴門靜脈海綿樣變性(OR=11.896，95%CI: 1.172～120.696)及中藥干預(OR=0.348，95%CI: 0.129～0.938)是肝硬化PVT結局的影響因素(表2)。

表2 PVT結局相關因素的多因素分析

2.3 中醫藥治療對PVT結局的影響 對兩組患者PVT結局隨訪發現，中藥組PVT進展率為16.95%(10/59)明顯低于對照組(56.67%，17/30)(P<0.001)(圖1)。

2.4 中醫藥治療對肝硬化失代償事件發生率及無肝移植生存率的影響 中藥組靜脈曲張破裂出血發生率為8.47%(5/59)，明顯低于對照組(33.33%，10/30)(P<0.001)(圖2)。中藥組與對照組的腹水發生率無明顯差異(47.46% vs 50%，P=0.45)。中藥組中，死亡16例，行肝移植1例；對照組中，死亡7例。Kaplan Meier 生存曲線分析發現，中藥組與對照組生存期無明顯差異[(52.29±3.72)個月 vs (40.54±2.83)個月，P=0.85]。

2.5 中醫藥治療PVT的用藥特點

2.5.1 頻次統計分析 對中藥組患者的使用藥方進行頻次和頻率統計，藥物分類共有17類，使用頻率前5類：補虛類359次(34.6%)、活血化瘀類202次(19.5%)、利水滲濕類180次(17.3%)、清熱類70次(6.7%)、消食類53次(5.1%)；中藥使用頻次前5位：黃芪57次(8.7%)、當歸50次(7.6%)、水蛭48次(7.3%)、穿山甲43次(6.6%)、白術43次(6.6%)(表3)。

表3 高頻中藥種類分布

2.5.2 基于關聯規則的組方規律分析 設置支持度≥30%，置信度≥0.90，最終獲取到26條常用藥物組合，出現頻次較高的藥物組合為：黃芪+當歸、黃芪+水蛭、當歸+水蛭、黃芪+當歸+水蛭。通過“規則分析”獲取到21條藥物組合關聯規則，詳見表4。在核心藥物組合基礎上，使用聚類算法，進一步挖掘提取5組聚類組合，詳見表5。

表4 中藥干預PVT處方中藥物關聯規則

表5 聚類藥組分析結果

3 討論

PVT是肝硬化患者的常見并發癥。一項以Child-Pugh A級肝硬化患者為主的多中心前瞻性研究[10]發現，1、3、5年的PVT累積發病率分別為4.6%、8.2%、10.7%。隨肝硬化進展，PVT發生率明顯增加：代償性肝硬化并發PVT約10%，失代償期可達17%，而在等待肝移植的患者中可高達26%[1]。上述研究提示，肝硬化PVT的發生與肝功能損傷程度相關。此外，肝硬化門靜脈高壓時常用的干預措施如脾切除術、內鏡下硬化劑治療、NSBB的應用等，也是加重PVT的重要因素。肝硬化PVT的病理機制復雜，一方面在于肝功能損傷、凝血功能障礙；另一方面，肝內纖維組織增生與微血管結構破壞導致肝內血流阻力增加，門靜脈血流速度降低等。而PVT形成后，又可進一步減少門靜脈血流，導致肝細胞缺血缺氧，加重門靜脈高壓，導致腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血等失代償事件發生，嚴重危害患者生命健康。因此，保護門靜脈、積極消除血栓，對于肝硬化及其并發癥治療具有重要意義。

目前常用的PVT有效治療手段主要包括抗凝和介入，但均存在明顯的局限性。如TIPS的手術技術難度以及肝功能損傷、肝性腦病等副作用；部分患者(陳舊性PVT)不適合使用抗凝藥物，且抗凝藥物存在出血風險，近期有出血史、嚴重的食管胃靜脈曲張、嚴重的血小板減少癥等均為低分子肝素與華法林的禁忌證[8]；嚴重肝功能受損(Child-Pugh B/C級)的肝硬化患者[11]易發生藥物濃度蓄積，亦不適合使用直接口服抗凝劑。因此，亟需探索更多安全有效的肝硬化PVT治療方法。

中醫藥治療肝硬化PVT既往多為經驗性報道[12-13]，尚缺乏高級別的療效證據與用藥策略分析。本研究回顧性建立本中心肝硬化PVT中藥組與對照組2個隊列，兩組在肝功能評分、PVT范圍、門靜脈高壓相關并發癥、脾切除史、NSBB服用史及抗凝藥物使用情況等主要基線指標方面均無明顯差異。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，食管胃底靜脈曲張、PVT范圍波及SMV或門靜脈海綿樣變性促進PVT的進展，而中藥干預有利于PVT穩定或再通。本研究中，抗凝藥物對PVT未見影響，除了患者的個體原因，也可能與樣本量較少有關(僅約1/3患者使用)。一項肝硬化PVT形成成功抗凝的預測模型研究[14]顯示，抗凝療效與肝病的嚴重程度、完全/部分PVT、血栓的年齡及治療開始的時間間隔是否<6個月相關。另有研究[15]發現，腸系膜完全血栓與PVT再通呈負相關。上述結論與本研究的療效影響因素分析結果一致。筆者團隊進一步開展療效評價，證實中藥組可促進PVT好轉，并可降低門靜脈高壓出血事件發生率。

中醫藥數據挖掘結果顯示，補虛類和活血化瘀類是PVT患者使用頻率最高的前2類藥物；使用頻次前5位的中藥為：黃芪、當歸、水蛭、穿山甲、白術。設置支持度≥30%，置信度≥0.90，可獲取26條常用藥物組合及21條藥物組合關聯規則。在核心藥物組合基礎上，使用聚類算法，進一步挖掘提取出5組聚類組合，發現益氣活血破血中藥是肝硬化PVT的主要有效治法方藥。筆者團隊[6]前期總結發現，PVT患者符合“氣虛血瘀”證候特點，本研究也從“方-證-效相應”角度進一步證實肝硬化PVT主要病機為氣虛血瘀，而黃芪、當歸、水蛭等益氣活血破血藥物是重要的有效藥物。

本研究證實，益氣活血破血中藥可以較好促進肝硬化PVT的穩定與好轉，為該病的安全、有效治療提供了參考證據。本研究僅為單中心、回顧性研究，對于抗凝藥物與中藥的相互作用缺乏分析，觀察隨訪時間較短，尚未發現中藥干預對患者生存率的影響。未來應積極開展多中心、大樣本、前瞻性相關研究，進一步探索中藥治療肝硬化PVT的機制和療效。

倫理學聲明：本研究于2017年11月29日經由上海中醫藥大學附屬曙光醫院倫理委員會審批通過，批號：2017-560-43。患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：郭亞楠負責資料收集分析，撰寫論文；顧宏圖、趙長青、慕永平、袁繼麗、邢楓負責提供患者資料；呂靖負責指導撰寫并修改論文；陶艷艷參與修改論文；劉成海負責課題設計，修改、審定論文。