選擇性免疫球蛋白IgA缺乏癥合并肺炎克雷伯菌肝膿腫1例報告

丁 蕊， 劉麗改， 范 穎， 王艷斌， 謝 雯

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 肝病一科， 北京 100015

選擇性免疫球蛋白IgA缺乏癥(selective immunoglobulin A deficiency，sIgAD)是較為常見的一種原發性免疫缺陷疾病[1]，表現為4歲以上人群免疫球蛋白IgA缺乏(<0.07 g/L)，而免疫球蛋白IgM、IgG水平正常，并且排除其他導致低γ球蛋白血癥的疾病[2]。目前普遍認為sIgAD與多種感染性疾病相關[3]，如反復上呼吸道感染、胃腸道感染等。但合并肝膿腫十分罕見，國內暫無相關報道。本文將報道1例在臨床中診治的肝膿腫合并sIgAD，為臨床診治提供經驗。

1 病例資料

患者女性，54歲，因“發熱1個月余，發現肝內占位5 d”于2020年8月12日入院?；颊呷朐呵?個月無明顯誘因出現發熱，每日體溫高峰波動于37.7 ℃～39.2 ℃，無咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉、尿急、尿頻、尿痛等不適，自服退熱藥物后體溫可降至正常。入院前5天患者出現惡心、嘔吐，于外院查腹部CT平掃提示肝右葉占位性病變，大小約6.2 cm×9.7 cm×10.1 cm，考慮肝膿腫可能性大，為進一步診治收入本院?；颊呒韧w健，無慢性肝病病史，無高血壓病、糖尿病、結核病等慢性疾病史，對“青霉素”“磺胺類”藥物過敏。無手術及外傷史。無家族史。

入院查體：體溫38.8 ℃，呼吸 20次/min，心率91次/min，血壓118/65 mmHg，皮膚黏膜無黃染，全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音。心律齊，各瓣膜聽診區未聞及異常雜音。腹部平坦，肝臟肋下3 cm，肝區叩痛陽性。脊柱及四肢查體無異常。入院后查血常規：白細胞 10.3×109/L，中性粒細胞百分比 81.8%，血紅蛋白 94 g/L，血小板計數 313×109/L。C反應蛋白 210.3 mg/L，降鈣素原 0.14 ng/mL，白蛋白32.3 g/L，IgA<0.07 g/L(已復查兩次)，IgG、IgM以及IgG亞類水平均正常，大便寄生蟲及幼蟲鑒定陰性，血結核干擾素釋放試驗、布氏桿菌抗體虎紅平板凝集試驗陰性，腎功能、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、自身抗體、HIV抗體以及AFP、CEA、CA19-9等指標均未見明顯異常。胸部CT提示少量右側胸腔積液。腹部超聲：肝大，肝右葉低回聲區，考慮肝膿腫，內大部分液化。腹部MRI平掃+增強：肝右葉多發占位，最大截面約8.3 cm×7.7 cm，考慮肝膿腫可能性大，治療后復查(圖1a)。予以采血培養，并靜脈使用頭孢哌酮舒巴坦鈉(3.0 g靜滴，2次/d)聯合替硝唑氯化鈉注射液(0.8 g靜滴，1次/d)抗感染，同時行超聲引導下肝膿腫穿刺引流，肝內引流出乳白色渾濁液體130 mL，膿液抗酸染色、真菌培養、結核桿菌培養均陰性。入院后第4天靜脈血培養及膿液細菌培養+鑒定均提示肺炎克雷伯菌肺炎亞種，對頭孢唑林、妥布霉素、氨芐西林/舒巴坦、氨曲南、頭孢曲松、亞胺培南、頭孢西汀、阿米卡星、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、莫西沙星、替加環素敏感，對氯霉素耐藥。停用替硝唑，繼續靜滴頭孢哌酮舒巴坦鈉。入院后第6天患者體溫恢復正常，29天復查腹部超聲提示肝右葉低回聲區較前縮小，范圍約3.3 cm×2.7 cm。帶藥出院(鹽酸莫西沙星片0.4 g口服，1次/d，共7 d)，抗菌藥物總療程時間約5周。出院后隨訪患者14個月(末次隨訪時間為2021年10月)，患者體溫、肝臟生化指標均正常，IgA仍小于0.07 g/L，腹部MRI提示肝膿腫體積已逐漸縮小(圖1b)，無復發。

注：a，2020年8月14日檢查；b，2021年10月18日檢查。

2 討論

細菌性肝膿腫(pyogenic liver abscess，PLA)是由于細菌進入肝臟導致肝實質發生炎癥壞死和液化的一種相對少見的感染性疾病，患病率為8～22/1 000 000[4-5]。其致病菌在不同地區及時間段報道各不相同，目前普遍認為肺炎克雷伯菌正逐漸取代大腸埃希菌成為引起PLA最常見的病原體[6-7]。本團隊總結本院單中心近十年來肝膿腫數據亦發現肺炎克雷伯菌為肝膿腫最常見的致病菌，占病原學陽性肝膿腫的比例高達76.1%[8]。肺炎克雷伯菌為腸桿菌科，在自然環境中普遍存在，寄生于人和動物消化道、呼吸道、泌尿生殖道，可引起尿路感染、醫院獲得性肺炎、肝膿腫、敗血癥，甚至膿毒性休克，致死率高。本例患者在入院后查血培養及膿液培養均提示肺炎克雷伯菌的同一菌株，結合發熱、肝區叩痛、白細胞顯著升高、腹部影像學等特點，考慮肺炎克雷伯菌導致的肝膿腫診斷成立。肝膿腫以細菌性和阿米巴性肝膿腫常見[9]，后者是阿米巴病最常見的腸外表現。穿刺抽吸物為類似“魚醬”的棕色液體，抽吸物顯微鏡檢查中見到滋養體可確診，本例患者穿刺抽吸物呈乳白色，膿液、大便標本均未見滋養體，因此不考慮阿米巴肝膿腫。

PLA患者在獲得病原學之前，應早期積極給予廣譜抗菌藥，根據藥敏結果及時調整藥物治療方案。一般單純抗菌藥物治療療程為4～6周，對初始引流反應良好者可接受2～4周靜脈抗菌藥物治療，而引流不完全的患者建議4～6周靜脈抗菌治療[10]。由于目前尚無隨機對照試驗評估最佳治療持續時間，臨床上常根據感染程度及患者對初始治療的反應如體溫、降鈣素原等指導療程。本例患者在入院初期即接受超聲引導下肝膿腫穿刺引流，后膿腫體積較前縮小，考慮膿腫內部可能仍有部分壞死，故臨床上予以靜脈使用抗菌藥物4周，評估治療效果良好后帶藥出院，出院后繼續口服抗菌藥物1周，總療程5周，停藥后監測病情穩定、無復發。

肺炎克雷伯菌莢膜較厚，多糖物質豐富而具有抗血清殺菌的能力，其中具有高黏液性狀的莢膜血清K1和K2型肺炎克雷伯桿菌，因其能抵抗吞噬細胞吞噬作用等特點，成為引起膿腫的主要菌株。近年來多重耐藥肺炎克雷伯菌(multi-drug-resistant-Klebsiella pneumoniae, MDR-KP)在臨床檢出率日益增加，其機制復雜、治療困難，主要的耐藥機制包括抗菌藥物攝入減少、產生藥物分解酶、生物被膜形成、耐藥基因突變等。盡早使用有效、敏感的抗菌藥物是治愈的關鍵，因此藥敏結果十分重要。碳青霉烯類藥物對大多數β-內酰胺酶相對穩定，且抗菌譜廣、抗菌活性強，可用于MDR-KP治療的首選藥物[11]，由于研究[12-13]顯示聯合治療方案療效優于單藥治療，因此對于MDR-KP來說，目前在臨床上較為廣泛使用的是包括碳青霉烯類、多黏菌素、磷霉素、替加環素和氨基糖苷類藥物在內的聯合方案。頭孢他啶-阿維巴坦作為新型β-內酰胺酶抑制劑復合制劑，于2019年在我國批準應用，其聯合氨曲南可用于治療MDR-KP感染[14]。此外，一些新型抗菌素如美羅培南-Vaborbactam、亞胺培南-Relebactam、Plazomicin、頭孢地爾、Eravacycline等亦被開發用于多耐藥菌的治療[11,15-17]，其療效及安全性需更多的臨床試驗加以確定。目前認為感染肺炎克雷伯菌的易感因素主要包括[18-19]：(1)年老體弱，長期營養不良、全身衰竭者；(2)2型糖尿??；(3)長期或大量使用廣譜抗生素；(4)長期應用激素或免疫抑制劑；(5)接受有創操作如氣管插管或切開、深靜脈置管、留置導尿管等。本例患者既往體健，無上述易感因素，但在入院后化驗發現血IgA水平顯著下降小于0.07 g/L，同時IgG及IgM水平正常，符合sIgAD診斷。IgA作為人體內一種豐富的免疫球蛋白，血清含量僅次于IgG。分泌型IgA廣泛分布于呼吸道、消化道以及泌尿生殖道的黏膜表面，可通過Fab介導的抗原特異性結合，在黏膜表面阻止致病菌黏附、滲透至黏膜上皮，并且可以通過Fc端以非抗原特異方式與病原體上的糖類形成復合物，此外，分泌型IgA還可以協助移除空腸內的抗原物質如毒素、酶類、細菌以及病毒等，從而在黏膜局部發揮適應性免疫的功能[1,20]。進來有研究顯示IgA對于維持腸道菌群平衡有重要作用[21]，其缺乏可能導致腸道菌群紊亂、腸黏膜炎癥性損傷[22]，從而促進腸內炎癥性疾病以及相關疾病的發生與發展。

sIgAD是目前最常見的一種原發性免疫缺陷性疾病[1]，其患病率存在種族特異性，一般認為其在歐洲及高加索人群中患病率最高，可達1/134～1/600[23-24]，而在亞洲人群中患病率較低，日本報道的發病率約1/18 550[25]，國內陸萍等[26]統計我國漢族人群sIgAD的發病率約為1/20 000。sIgAD的發病機制目前尚未完全明確，可能與HLA-DR單倍體、18號染色體結構異常以及TNFRSF13B基因突變等相關[20,27]。sIgAD臨床表現可呈多樣性，超過50%的sIgAD患者可終身無任何臨床表現[28]。有臨床表現的患者以反復感染報道為主，此外還可表現為自身免疫性疾病、過敏性疾病等，不同的臨床表現背后的原因及機制目前仍未明確，可能與該病不同的發病機制相關。Ludvigsson等[3]對2100例sIgAD患者分析發現，有36.1%的患者合并不同部位及不同程度的感染，其中以呼吸道感染最為常見，其次為泌尿系感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、中耳炎、膿毒癥、關節感染以及腦膜炎。但合并肝膿腫的報道較少，僅國外報道2個案例，其病原學分別為布氏桿菌[29]及結核桿菌[30]。目前國內外尚無sIgAD合并肺炎克雷伯菌肝膿腫的報道，盡管無足夠證據顯示sIgAD與肺炎克雷伯菌肝膿腫直接相關，但sIgAD相關的黏膜防御機制下降、腸道菌群紊亂可能使得肺炎克雷伯菌更容易通過門靜脈途徑或膽道途徑進入肝臟而導致肝膿腫的發生。肺炎克雷伯菌肝膿腫治療以全身使用敏感抗生素為主，根據膿腫大小、位置、液化程度可選擇超聲或CT引導下穿刺引流，治療效果可，本病例經抗生素聯合超聲引導下膿腫引流治療，效果良好，隨訪14個月無復發表現。本病例目前為國內首例sIgAD合并肺炎克雷伯菌肝膿腫的報道，可提高臨床醫務工作者對其認識。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：丁蕊、謝雯負責病例資料分析，撰寫論文；劉麗改、范穎、王艷斌參與收集數據，修改論文。