孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效及作用機制探討

馮小云

（萬寧市人民醫院兒科，海南 萬寧 571500）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，多發于兒童，咳嗽癥狀持續、頑固、不易緩解，以刺激性咳嗽、夜間咳嗽為主要特征，可于接觸過敏原、吸入冷空氣、情緒激動時發作。CVA發作會直接影響患兒的日常生活、學習，臨床上主要給予糖皮質激素、抗感染、支氣管擴張等治療，能改善患兒的咳嗽癥狀，但作用有限[1]。布地奈德通過霧化吸入的方式使藥物作用的表面積增大，提升了藥物的治療效果，增強了氣道局部抗炎作用，改善患兒臨床癥狀，但部分患兒存在對其有過度依賴的現象，停藥后易復發[2]。孟魯司特鈉是一種主要作用于炎癥級聯反應終末端的強選擇性長效白三烯拮抗劑，通過競爭性結合并對半胱氨酰白三烯的活性進行抑制，降低支氣管黏膜上炎癥細胞的浸潤，解除支氣管痙攣情況，緩解氣道高反應性，進而舒緩患兒因氣道阻塞狀況引起的癥狀[3]。本研究旨在探究孟魯司特鈉治療兒童CVA的療效，以及對其肺功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取萬寧市人民醫院2020年1月至2021年1月收治的126例CVA患兒，以隨機數字表法分為兩組。對照組63例中男、女患兒分別為33、30例；年齡4～13歲，平均（6.76±0.65）歲；病程1～29個月，平均（12.05±1.16）個月。觀察組63例中男、女患兒分別為34、29例；年齡4～12歲，平均（6.79±0.63）歲；病程2～30個月，平均（12.09±1.13）個月。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可行對比。納入標準：患兒與《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[4]中的相關診斷標準相符；且經體格檢查、既往史、支氣管激發試驗等確診者；年齡3～12歲；伴有憋喘、咳嗽等臨床癥狀者等。排除標準：胃食管反流、慢性支氣管炎等因素引起的慢性咳嗽；合并過敏性休克、蕁麻疹等其他變態反應性疾病；對研究中藥物（布地奈德、孟魯司特鈉等）使用過敏者等。所有患兒法定監護人均簽署包含該研究的實施方法、義務與權利等內容的知情同意書，且院內醫學倫理委員會已批準該研究。

1.2 治療方法 對照組患兒進行基礎治療（抗呼吸道感染、去除誘因、化痰止咳等），并加用布地奈德吸入氣霧劑（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H20010552，規格：100撳/瓶，每撳含布地奈德200 μg）霧化吸入，200 μg/次，睡前吸入。在此基礎上，觀察組患兒聯合孟魯司特鈉治療，其中3～6歲患兒睡前服用孟魯司特鈉咀嚼片（杭州民生江濱制藥有限公司，國藥準字H20183235，規格：4 mg/片），4 mg/d；年齡＞6歲患兒睡前服用孟魯司特鈉咀嚼片（杭州民生江濱制藥有限公司，國藥準字H20183236，規格：5 mg/片），5 mg/d。兩組患兒均治療 2個月。

1.3 觀察指標 ①治療后對所有患兒進行療效評估：治愈（用藥1周內患兒咳嗽癥狀完全消退，夜間癥狀消失，偶發咳嗽但無需藥物可自行緩解）、顯效（用藥1周內患兒咳嗽癥狀緩解，夜間癥狀明顯減輕，疾病偶發但用藥后快速緩解）、有效（治療后患兒咳嗽癥狀減輕，夜間癥狀緩解，仍需服藥治療）及無效（治療后患兒咳嗽癥狀、夜間癥狀均無緩解或加重）。總有效率=治愈率+顯效率+有效率[4]。②使用肺功能儀（Vyaire Medical GmbH，型號：Spiro USB）對患兒用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰值流量（PEF）水平進行檢測。③于患兒空腹狀態下采集靜脈血3 mL，離心（3000 r/min、10 min）獲取血清，使用酶聯免疫吸附實驗法（試劑盒由武漢菲恩生物科技有限公司提供）檢測血清嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、特異性免疫球蛋白E（sIgE）水平。④血樣采集方法、血清制備方法及檢測方法均同③，對比兩組患兒白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）水平。

1.4 統計學方法 使用SPSS 25.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；經K-S檢驗證實計量資料符合正態分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 治療后兩組患兒臨床總有效率比較，觀察組更高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患兒肺功能指標比較 治療后兩組患兒FVC、FEV1、PEF水平均升高，兩組比較觀察組更高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒肺功能指標比較( ±s)

表2 兩組患兒肺功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FVC：用力肺活量；FEV1：第1秒用力呼氣容積；PEF：呼氣峰值流量。

組別 例數 FVC(L) FEV1(L) PEF(L/s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 63 1.91±0.19 2.36±0.21* 1.53±0.15 2.27±0.16* 2.13±0.10 2.47±0.13*觀察組 63 1.90±0.18 3.32±0.25* 1.51±0.14 3.03±0.25* 2.14±0.11 3.57±0.17*t值 0.303 23.338 0.774 20.323 0.534 40.797 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒ECP、MCP-1、sIgE水平比較 治療后兩組患兒血清ECP、MCP-1、sIgE水平均降低，兩組比較觀察組更低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒ECP、MCP-1、sIgE水平比較( ±s)

表3 兩組患兒ECP、MCP-1、sIgE水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ECP：嗜酸性粒細胞陽離子蛋白；MCP-1：單核細胞趨化因子-1；sIgE：特異性免疫球蛋白E。

組別 例數 ECP(μg/L) MCP-1(pg/mL) sIgE(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 63 7.25±0.71 3.31±0.32* 97.30±9.67 67.30±6.71* 234.63±21.24 195.33±14.05*觀察組 63 7.37±0.73 2.35±0.28* 96.47±9.12 59.04±5.25* 232.19±20.16 156.74±12.57*t值 0.935 17.920 0.496 7.695 0.661 16.247 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患兒IL-2、IL-4、IL-10水平比較 治療后兩組患兒血清IL-2、IL-10水平均升高，兩組比較觀察組更高；血清IL-4水平降低，兩組比較觀察組更低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒IL-2、IL-4、IL-10水平比較( ±s)

表4 兩組患兒IL-2、IL-4、IL-10水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-2：白細胞介素-2；IL-4：白細胞介素-4；IL-10：白細胞介素-10。

組別 例數 IL-2(ng/L) IL-4(pg/mL) IL-10(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 63 124.71±10.44 166.25±10.59* 45.59±6.21 35.29±5.32* 25.37±2.34 43.15±3.24*觀察組 63 124.76±10.45 187.92±10.74* 46.02±6.53 27.13±5.16* 25.10±2.27 50.13±3.56*t值 0.027 11.404 0.379 8.876 0.657 11.509 P值 0.324 0.000 0.652 0.000 0.303 0.000

3 討論

CVA發病機制復雜，目前臨床認為本病的發生主要與氣候、藥物、機體免疫、遺傳等因素有關，患兒雖沒有明顯的喘息、氣促癥狀，但存在氣道高反應性，部分可發展成為哮喘。半胱氨酰白三烯是參與CVA發生過程的重要炎癥介質，其能促進嗜酸性粒細胞聚集、浸潤，誘發炎癥反應，引起CVA，在此過程中又會刺激大量半胱氨酰白三烯產生而放大炎癥反應，促進平滑肌收縮及呼吸道重塑，加重CVA，形成惡性循環。布地奈德是既往治療CVA常用藥物，屬于糖皮質激素類藥，有明顯的抗炎作用，但該藥物對白三烯受體無拮抗作用[5]。

孟魯司特鈉通過抑制半胱氨酰白三烯與Ⅰ型半胱氨酰白三烯受體結合，阻斷半胱氨酰白三烯產生的一系列生理效應，控制CVA進展[6]。此外，CVA患兒可出現阻塞性通氣功能障礙，表現為FEV1、FVC、PEF等指標降低，通過檢測上述指標能評估患兒肺功能恢復情況。本研究中，較對照組，觀察組患兒臨床總有效率及FVC、FEV1、PEF水平均更高，提示孟魯司特鈉治療CVA，可明顯改善患兒肺功能，療效顯著。孟魯司特鈉通過抑制半胱氨酰白三烯，阻斷CVA加重的一系列生理反應途徑，同時與常規治療中的其他藥物發揮協同作用，可以更好地控制CVA相關癥狀，提高CVA患兒的治療效果，使患兒的阻塞性通氣功能障礙得以改善，從而提高肺功能[7]。

變態反應與CVA的發生密切相關，ECP是由嗜酸性粒細胞產生的炎癥介質，能反映嗜酸粒細胞的活化程度，ECP水平升高說明嗜酸性粒細胞活性增強，從而導致了機體的變態反應及氣道高反應性。MCP-1是一種炎癥過程始動因子，可趨化和激活單核巨噬細胞，刺激大量細胞因子與自由基產生，改變血管舒縮性，引起變態反應性氣道炎癥。sIgE能夠反映機體對變應原敏感情況，主要介導Ⅰ型變態反應的抗體，機體出現變態反應時可導致其在血清中的含量增加[8]。IL-2是具有廣泛生物活性的細胞因子，可刺激T淋巴細胞增殖和分泌抗體，其水平升高，可提高患兒免疫力，增強抵抗炎癥的能力，利于病情恢復；IL-4作為促炎細胞因子，是T淋巴細胞誘導炎癥反應的早期啟動因素，其水平升高會引起機體內炎癥反應，加重患兒病情；在咳嗽變異性哮喘患兒機體中，IL-10水平升高，可發揮釋放免疫介質的作用，增強免疫細胞抑制效能，抑制其炎癥介質的釋放[9]。孟魯司特鈉能競爭性拮抗白三烯D4與細胞表面的半胱氨酸白細胞三烯受體的結合，阻斷了半胱氨酸白細胞三烯的致炎效應，從而使支氣管平滑肌痙攣得以緩解，進而使喘息癥狀緩解，降低血管通透性，減少炎癥滲出物，從而抑制氣道分泌物的產生，減少炎癥細胞在氣道內的聚集，顯著降低炎癥細胞的游走滲出和炎癥介質的趨化作用，減輕炎癥反應，控制病情發展[10-11]。本研究顯示，較對照組，治療后觀察組患兒血清ECP、MCP-1、sIgE、IL-4水平均降低，血清IL-2、IL-10水平均升高，提示孟魯司特鈉治療兒童CVA，可有效調節炎癥因子的紊亂情況，恢復Th1/Th2細胞平衡，促進病情恢復。分析其原因可能為，孟魯司特鈉通過降低血清ECP、MCP-1、sIgE水平，抑制變態反應，下調IL-4水平，并提升IL-2、IL-10水平，控制病情發展[12]。

綜上，孟魯司特鈉治療兒童CVA，可明顯調節炎癥因子的紊亂情況，抑制氣道炎癥反應，從而改善患兒肺功能，利于病情恢復，且治療效果顯著，值得臨床推廣。