超重肥胖2型糖尿病合并冠心病患者應(yīng)用GLP-1RA治療的效果研究

謝思遠(yuǎn)，朱自強(qiáng)

1. 鄭州市第七人民醫(yī)院心內(nèi)科（鄭州 450016）

2. 鄭州市心血管病醫(yī)院心內(nèi)科（鄭州 450016）

3. 南方醫(yī)科大學(xué)附屬河南心血管病醫(yī)院心內(nèi)科（鄭州 450016）

2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，主要因胰島素分泌和作用缺陷所引起，典型癥狀為“三多一少”，即多尿、多飲、多食和體重減輕，部分患者可伴有皮膚瘙癢。研究顯示，肥胖是T2DM的主要危險因素，長期的肥胖可誘發(fā)脂肪因子分泌增加、脂質(zhì)沉積等，增加動脈粥樣硬化進(jìn)程[1]。因此，需采用有效的治療方案，以降低患者血糖及體重，改善其預(yù)后。真實世界研究證實，單純以口服降糖藥或聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素為主的常規(guī)治療方案雖然可降低血糖水平，但無法降低心血管風(fēng)險，故現(xiàn)階段對該類患者的治療方案逐漸向?qū)π难芪ｋU因素綜合管理發(fā)展[2]。胰高糖素樣肽 -1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）是由腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素，可通過刺激胰島素前體基因表達(dá)進(jìn)行胰島素的合成[3]。將GLP-1RA用于超重肥胖的2型糖尿病合并冠心病患者中，具有臨床研究意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

將鄭州市第七人民醫(yī)院心內(nèi)科2020年12月至2022年3月收治的115例超重肥胖的T2DM合并冠心病患者為研究對象，分為對照組（n=57）和研究組（n=58）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②經(jīng)冠狀動脈造影明確診斷為冠心病[5]；③心功能分級Ⅱ-Ⅲ級；④糖化血紅蛋白6.0%～13.5%；⑤體重指數(shù)（BMI）25 kg/m2以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病；②合并風(fēng)濕性心臟病；③合并感染性疾病；④對本研究藥物過敏者。本研究均已獲得患者知情同意，研究經(jīng)鄭州市第七人民醫(yī)院批準(zhǔn)（2022102713）。

1.2 方法

對照組予以常規(guī)降糖藥物治療：門冬胰島素30注射液（丹麥諾和諾德），餐后皮下注射，3次/d，6 IU/次。研究組在對照組基礎(chǔ)上增加GLP-1RA，于每晚睡前皮下注射GLP-1RA拉魯肽（丹麥諾和諾德公司）1.2 mg。此外，兩組均予以糖尿病、冠心病疾病知識宣教，密切檢測血糖水平。研究采用人體成分分析儀（TANITA BC-420）測量BMI、腰圍、體脂含量、內(nèi)臟脂肪含量；治療前后抽取靜脈血4 mL，以化學(xué)發(fā)光法測量空腹胰島素（FINS）、空腹血糖（FPG）及C肽含量；治療前后抽取靜脈血2 mL，采用酶聯(lián)免疫法（邁瑞2 800全自動生化儀）測量N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）；采用超聲心動圖檢查儀（H-EKA series）測量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、頸動脈內(nèi)膜-中層厚度（CIMT）和心率（HR）水平。治療3個月后，告知患者復(fù)診，分析治療后兩組患者代謝、胰島素敏感性、心功能指標(biāo)和再發(fā)心血管風(fēng)險。

1.3 觀察指標(biāo)

①代謝指標(biāo)：BMI、腰圍、體脂含量、內(nèi)臟脂肪含量；②胰島素敏感性：胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）[HOMA-IR=（FINS×FPG）/22.5]、胰島素功能（HOMA-β）[ HOMA-β=FINS/（FPG-3.5）]、C肽曲線下面積[C肽曲線下面積=空腹C肽×1/2+餐后1小時C肽+餐后2小時C肽×1/2]；③心功能NT-proBNP，LVEF及CIMT、HR；④再發(fā)心血管風(fēng)險：治療期間非致死性心梗、不穩(wěn)定心絞痛及冠脈血運重建發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SPSS 22.0分析，計數(shù)資料用頻數(shù)和百分比（n，%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究共納入糖尿病病例115人，男性43（37.39%）例、女性72（62.61%）例，治療前兩組病例在性別構(gòu)成（χ2=0.256，P=0.613）、平均年齡（t=0.124，P=0.902）、病程（t=0.241，P=0.810）及代謝指標(biāo)等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。

表1 兩組患者治療前一般資料比較Table 1. Comparison of general data before treatment between the two groups

2.2 代謝指標(biāo)

研究組治療后BMI（t=4.940，P＜0.001）、腰圍（t=3.840，P＜0.001）、體脂含量（t=2.197，P=0.030）及內(nèi)臟脂肪含量（t=2.143，P=0.034）水平均顯著低于對照組（表2）。

表2 兩組患者治療后代謝指標(biāo)比較Table 2. Comparison of metabolic indexes after treatment between the two groups

2.3 胰島素敏感性

治療后研究組HOMA-IR（t=5.853，P＜0.001）及C肽曲線下面積（t=2.392，P=0.018）均低于對照組，但HOMA-β（t=2.920，P=0.004）高于對照組（表3）。

表3 兩組患者治療后胰島素敏感性比較Table 3. Comparison of insulin sensitivity after treatment between the two groups

2.4 心功能

治療后研究組 NT-proBNP（t=3.755，P＜0.001）、CIMT（t=5.362，P＜0.001）水平均較對照組低，LVEF（t=3.778，P＜0.001）、心率水平（t=3.942，P＜0.001）較對照組高（表4）。

2.5 再發(fā)心血管風(fēng)險

研究組發(fā)生非致死性心梗、不穩(wěn)定心絞痛各1例，發(fā)生率3.45%（2/58）較對照組（非致死性心梗、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運重建各3例）發(fā)生率15.79%（9/57）低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.062，P=0.024）。

3 討論

肥胖是心血管疾病的主要危險因素，糖尿病肥胖人群多存在不同程度的血糖、血壓及血脂代謝紊亂，機(jī)體長期處于此狀態(tài)可加劇動脈粥樣硬化[6-7]。因此，需采取有效的干預(yù)措施，以改善糖尿病肥胖患者體質(zhì)量及血糖水平。以往臨床通常以降糖藥物為主治療，但隨著臨床學(xué)者對超重肥胖T2DM導(dǎo)致心血管疾病的分子機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，單純強(qiáng)化降血糖無法通過多靶點、多途徑改善機(jī)體心功能，不利于降低再發(fā)心血管風(fēng)險[8]。GLP-1RA作為降糖治療的新生力量，具有增強(qiáng)與刺激胰島素分泌、延緩胃排空、增加心肌細(xì)胞葡萄糖攝取率等多重作用，將其用于超重肥胖的T2DM合并冠心病患者中，可能能提高治療效果。

胰島素抵抗是T2DM基本病理生理改變。研究顯示，超重肥胖因脂肪組織沉積增加、骨骼肌脂質(zhì)堆積可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)二酰甘油含量增加，進(jìn)而激活胰島素下游通路。此外，肝細(xì)胞的代謝產(chǎn)物可干擾胰島素信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致胰島素敏感性降低。另有研究發(fā)現(xiàn)，體重適度降低5%～10%有助于血糖、心血管危險因子的控制[9]。本研究中，研究組治療后HOMA-IR、C肽曲線下面積、BMI、腰圍、體脂含量及內(nèi)臟脂肪含量水平均較對照組低，HOMA-β較對照組高，提示GLP-1RA可調(diào)節(jié)超重肥胖的T2DM合并冠心病患者代謝水平，改善胰島素敏感性。GLP-1RA 可作用于下丘腦和腸道中的 GLP-1受體，增加機(jī)體飽腹感、抑制食欲以及延緩胃排空，控制機(jī)體體重，有效改善代謝水平；同時能在胰腺外葡萄糖代謝組織直接介導(dǎo)的糖原合成的作用下，通過上調(diào)骨骼肌GLUT4表達(dá)水平，促進(jìn)肌糖原合成，增加胰島素靶器官的葡萄糖利用和糖原合成，改善骨骼肌胰島素抵抗，調(diào)節(jié)胰島素敏感性[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療后NT-proBNP、CIMT水平均較對照組低，LVEF、心率水平較對照組高，再發(fā)心血管風(fēng)險較對照組低，提示GLP-1RA可改善超重肥胖的T2DM合并冠心病患者心功能，降低再發(fā)心血管風(fēng)險。GLP-1RA可以抑制炎性因子表達(dá)，減少冠狀血管內(nèi)皮炎性及超氧化性損傷，促進(jìn)心房腦肽鈉分泌，增加鈉尿排泄，減輕心臟負(fù)荷，促使心功能改善[12-13]；同時可通過上調(diào)GLUT-1/GLUT-4水平，使 cAMP/PKA通路激活，增加心肌細(xì)胞葡萄糖攝取率，提高心肌細(xì)胞能量代謝，進(jìn)而強(qiáng)化心肌收縮力，改善心功能水平，且這一情況不依賴于冠狀動脈血流量改變，具有獨特優(yōu)勢。另外，GLP-1RA可通過GLP-1R依賴途徑和非依賴途徑提高心肌細(xì)胞存活率，進(jìn)而對心臟重構(gòu)和心肌凋亡過程進(jìn)行抑制，進(jìn)一步改善心功能水平。在再發(fā)心血管風(fēng)險方面，可以通過抑制血管黏附分子表達(dá)，增加iNOS的活性，改善內(nèi)皮功能，使心血管獲益，降低再發(fā)心血管風(fēng)險[14-15]。

綜上所述，GLP-1RA可能通過調(diào)節(jié)超重肥胖的T2DM合并冠心病患者代謝水平，改善胰島素敏感性，提高心功能，降低再發(fā)心血管風(fēng)險。控制血脂水平對超重肥胖的T2DM合并冠心病患者同樣重要，有待后期進(jìn)一步研究。