半夏白術天麻湯治療后循環缺血性眩暈機制的研究進展

吳欣欣，田財軍

后循環缺血性眩暈(posterior circulation ischemic vertigo，PCIV)是椎-基底動脈供血系統異常缺血所導致的疾病[1-2]，約占全部病人的80%以上，且常為首次發作的癥狀[3]，已成為臨床常見病、多發病。疾病發作間歇期或緩解期神經系統定位體征并不明顯，并且神經影像學檢查如顱腦磁共振成像(MRI)多數并無異常[4-6]，PCIV反復發作可誘發腦梗死，嚴重威脅病人生命。現階段關于PCIV的研究機制尚不明確，考慮其發病主要與血管病變及血流動力學改變所致的后循環動脈狹窄或閉塞引起血流受限有關，腦部血流動力學異常、炎癥反應、血管內皮功能紊亂等機制均參與本病的發生和病情的變化[7]。有研究認為PCIV主要是由于腦血管硬化和血栓栓塞造成腦干結構血液灌注減少所致。同時，隨著病人年齡的增長，外周血促凝血物質水平隨之升高，血液黏稠度增加，進而使血流減慢，從而導致腦血管疾病的發生[8-9]。研究發現，該疾病的西醫治療方案較多，但臨床效果并不理想，缺乏統一標準，常規西藥治療只能在短期內緩解相關癥狀，遠期療效并不突出，且容易產生較多不良反應[10-12]。

中醫學將PCIV歸屬于“眩暈”“項痹”“厥癥”等范疇，其病理因素主要包括風、火、痰、瘀等，尤與痰密切相關。有研究表明，隨機對200例眩暈病人進行臨床證型分類，發現痰瘀阻竅證和風痰上擾證是常見的證候，占81.0%[13]，如《丹溪心法·頭眩》中記載：“頭眩，痰挾氣虛并火，治痰為主，挾補氣藥及降火藥，無痰則不作眩”，故中醫治療多從痰入手。

半夏白術天麻湯為治療風痰上擾的代表方劑，其主要組成有半夏、天麻、茯苓、橘紅、白術、甘草，具有化痰息風、健脾祛濕的功效。臨床研究及應用較為廣泛，常用于治療高血壓、急性缺血性腦卒中、失眠等疾病，現代藥理研究顯示，半夏白術天麻湯可以調節炎性因子的產生、抑制炎癥反應等過程，還能有效調節血脂，促使脂質過氧化減輕，減輕細胞受損，對血管有良好的保護作用[14-15]。本研究主要探討半夏白術天麻湯治療PCIV的機制，以期為臨床治療提供新思路。

1 半夏白術天麻湯治療PCIV的臨床研究

1.1 原方加減治療PCIV 蔡洪等[16]研究半夏白術天麻湯治療PCIV，將90例PCIV病人隨機分為兩組，均給予基礎治療和西藥治療，治療組在對照組的基礎上加用半夏白術天麻湯，研究結果顯示，治療組臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。梅穎[17]在治療椎-基底動脈供血不足型眩暈病人時，研究組在對照組基礎上加用半夏白術天麻湯，結果顯示，研究組左椎動脈(LVA)、右椎動脈(RVA)、基底動脈(BA)收縮期最大流速高于對照組，可見半夏白術天麻湯可通過提高椎-基底動脈供血量改善眩暈癥狀。孔令魁[18]將108例PCIV病人隨機分為兩組，對照組予甲磺酸倍他司汀片治療，觀察組在此基礎上加用半夏白術天麻湯，結果顯示，觀察組治療有效率、平均血流速度、脈沖指數均顯著優于對照組，可見半夏白術天麻湯可通過有效提高后循環血流速度來治療眩暈等癥狀，提高臨床療效。

1.2 與他方合用 趙義純等[19]在研究PCIV(痰瘀內阻證)臨床對照試驗中，觀察組在對照組治療基礎上采取半夏白術天麻湯合桃紅四物湯加味內服，結果顯示，治療后兩組雙椎動脈及基底動脈的血流速度較治療前均增加(P<0.01)，改善了后循環血液循環。尹園園[20]研究發現半夏白術天麻湯合澤瀉湯聯用西藥有效率顯著優于西藥組，可有效提高椎-基底動脈血流速度、降低血漿黏稠度，其中，天麻素成分不僅可有效抑制椎-基底動脈血管收縮，減少血管阻力，修復受損腦組織，還可有效抑制血小板聚集，具有改善微循環效果。王艷等[21]在臨床試驗中發現，膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)水平升高是引起心腦血管疾病的獨立危險因素，天麻鉤藤飲聯合半夏白術天麻湯可以顯著降低上述血脂指標，且能明顯改善眩暈癥狀，安全性好。

2 半夏白術天麻湯治療PCIV的作用機制

2.1 改善動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種常見疾病，其病理學特點是受累動脈內膜出現黃色粥樣脂質積聚物，同時伴有纖維組織增生和鈣質沉積[22]。主要是由內皮功能障礙、炎性細胞浸潤、脂質代謝紊亂等多種因素相互作用所致的血管系統慢性炎癥性疾病，發病率呈逐年上升趨勢[23]。有學者認為，椎-基底動脈系統的動脈粥樣硬化改變和血管彈性下降引起的血流動力學紊亂是眩暈發生發展的病理基礎[24]。半夏白術天麻湯可通過抑制炎性因子表達、調節血脂、調節內皮功能障礙及氧化應激方面改善動脈粥樣硬化。

2.1.1 抑制炎性因子表達 炎癥反應是動脈粥樣硬化發生、發展過程中生理和病理變化的共同基礎，起著十分重要的作用[25-26]。機體發生炎癥反應時，炎性因子黏附于血管內皮，參與動脈粥樣硬化過程，能有效評估動脈粥樣硬化穩定程度[27-28]。

有研究表明，半夏白術天麻湯能夠降低基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)蛋白的表達量以及白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，通過抑制炎性因子的通路來抑制動脈粥樣硬化的發展[29]。邢會永等[30-31]研究表明半夏白術天麻湯組TNF-α、C-反應蛋白(CRP)、MMP-9、IL-6、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平明顯下降，說明半夏白術天麻湯可抑制炎癥反應，改善大腦缺血、缺氧程度，進而緩解頭暈癥狀。現代藥理學研究發現，半夏有效成分生物堿、多糖、有機酸等，可降低多種炎性因子水平，具有明顯的抗炎作用，茯苓內酯Ⅰ可作用于白細胞膜及Toll樣受體4受體，發揮抗炎作用[32]，天麻可影響IL-6表達，抑制TNF-α表達，從而抑制炎癥反應，進一步改善腦組織缺血缺氧程度，改善頭暈癥狀[33]。

IL-6與TNF-α分別是由激活的單核-巨噬細胞和T淋巴細胞、B淋巴細胞、內皮細胞分泌產生的多功能炎性細胞因子，具有廣泛的生物學活性，在炎癥等過程中充分發揮其破壞性作用[29，34]。MMP-9可降解動脈粥樣硬化斑塊纖維帽而參與不穩定斑塊形成[29]。CRP是急性期反應蛋白，與動脈粥樣硬化性斑塊形成密切相關，而hs-CRP比CRP具有更高的靈敏度。hs-CRP在炎癥性改變時急速增加，其水平可反映動脈粥樣硬化的存在和嚴重程度，可作為評估臨床病情的敏感指標[27，35]。半夏白術天麻湯可通過降低上述炎性因子水平發揮抗炎作用而抑制動脈粥樣硬化，改善腦組織缺血、缺氧狀態。

2.1.2 調節血脂 有研究表明，血脂異常是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[36]，血漿中TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高都可以促進頸動脈粥樣硬化的進程[37-38]，LDL被氧化后形成的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)可通過細胞膜上的清道夫受體介導進入巨噬細胞，導致細胞內脂質大量積聚，形成泡沫細胞，沉積于動脈壁，加速了動脈粥樣硬化的發生[38]。

王紅松等[29]研究發現半夏白術天麻湯能夠通過降低TG、LDL-C水平治療ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化，穩定主動脈斑塊；孫付軍等[39-41]研究發現半夏白術天麻湯可以調節血脂，降低血清中TC、TG、LDL-C和載脂蛋白B(ApoB)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，有效改善血脂指標。現代藥理學研究證實半夏能顯著降低血清中LDL水平，并升高高密度脂蛋白(HDL)水平[42]。

ApoB是動脈粥樣硬化的早期標志物，能準確反映循環中致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒數，通過誘導免疫炎癥引起細胞凋亡，參與動脈粥樣硬化病變的發生[43]。血脂水平尤其是LDL水平滲入動脈壁被修飾為ox-LDL，使脂質沉積在動脈壁內膜，與動脈粥樣硬化有關[44]。半夏白術天麻湯可以通過調節上述血脂水平來改善動脈粥樣硬化，從而用于治療PCIV。

2.1.3 調節內皮功能障礙及氧化應激 血管內皮具有維持血管功能的作用，血管內皮細胞損傷、內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的起始環節[45]。內皮功能障礙及形態學損傷是多種疾病的基礎，其主要改變為白細胞-內皮細胞黏附、血管收縮、血小板聚集、氧化應激、平滑肌增殖及血栓形成[46]。半夏白術天麻湯對于改善內皮功能障礙及氧化應激作用療效突出。

王現珍等[47-48]研究發現，半夏白術天麻湯在改善自發性高血壓大鼠(SHR)腸系膜上動脈內皮功能方面具有明顯的效果，其機制可能是通過抑制誘導型一氧化氮合酶和白細胞介素-1表達來改善血管微環境的氧化應激狀態。姜月華等[49-50]通過研究發現，半夏白術天麻湯可以通過上調miRNA-217促進內皮細胞增殖來發揮保護內皮的作用，促內皮增殖效果在miRNA-217敲減后下降，而miRNA-217過表達則可增強半夏白術天麻湯的藥效，可見半夏白術天麻湯可降低內皮細胞凋亡率、促進內皮細胞遷移、維持細胞形態。超氧化物歧化酶(SOD)為機體主要的抗氧化酶，SOD活性降低與自由基損傷均與腦缺血有密切關系，其活性越高表明氧自由基處理能力越高[51]，丙二醛(MDA)可有效反映脂質過氧化程度及氧自由基水平，代表機體脂質過氧化速率及強度[52]。王文濤[53]通過研究半夏白術天麻湯治療椎-基底動脈供血不足眩暈病人，發現治療后MDA水平較對照組低，SOD、一氧化氮(NO)水平較對照組升高，表明半夏白術天麻湯能夠有效減少眩暈癥狀消失時間，改善臨床癥狀及氧化應激反應。

2.2 改善血流動力學 現代研究表明，多種因素可能會引起椎-基底動脈血液循環阻力增加，血流速度減慢，最終導致其供血不足而引發疾病[54]，全血黏度增高使血流阻力增大，進而引發血流速度減慢，導致血流停滯，直接影響腦部血液供應，產生眩暈[55]，故可通過增加腦血流量及改善血液黏稠度等來治療后循環缺血所致眩暈。

羅峰等[56]應用半夏白術天麻湯治療痰濕中阻型眩暈癥病人，觀察血液流變學相關指標水平，發現其血漿黏度、全血低切黏度、紅細胞比容及纖維蛋白原水平明顯降低，提示半夏白術天麻湯能夠顯著改善病人后循環及血液流變學指標水平。王萍萍等[57-58]發現半夏白術天麻湯能通過降低血液黏稠度或舒張血管，增加血流量，改善血液流變學指標和血管彈性，緩解其痙攣狀態，從而使腦血流量增加且速度提升，改善腦供血不足。血漿內皮素-1(ET-1)是一種由血管內皮細胞分泌的肽類物質，有收縮血管的作用，眩暈病人由于機體處于應激狀態，可導致血管內皮大量產生ET-1，使血清ET-1水平升高，從而導致血管收縮痙攣，加重眩暈[56]。有研究表明，半夏白術天麻湯中的天麻發揮增加血流量、降低血管阻力、改善供血等作用，可改善血液循環障礙，從而減輕機體應激狀態，能減少ET-1釋放[59]。李穎[54]研究發現，半夏白術天麻湯加減聯合鹽酸倍他司汀能夠糾正椎-基底動脈系統供血不足，增加腦供血。此外，現代藥理學研究表明，白術可增強人體氧自由基清除能力，減輕自由基對人體的損害，可以有效調控椎基底動脈血流動力學，改善其穩定性[60]。

可見，半夏白術天麻湯可以通過降低血液黏稠度、抑制ET-1釋放而舒張血管等增加血流量，減輕血管痙攣，還可以抗血小板聚集，降低血清hs-CRP水平，改善后循環系統血流動力學。

3 小結與展望

PCIV是神經內科一種比較常見的腦血管疾病，嚴重時可發展為腦卒中，故及時治療對病人預后尤為重要。半夏白術天麻湯出自《醫學心悟·眩暈》，為治痰要方。通過大量的臨床研究發現，其可通過不同作用途徑改善PCIV，為臨床治療提供可靠依據。但由于臨床研究樣本量少且缺乏動物實驗導致作用通路及靶點不夠明確，故仍值得深入探討。