十二指腸睪丸精原細胞瘤轉移瘤的診斷與治療（附1例報告）

孫麗霞，廖悅華，梁津杰，王智輝

1 江門市中心醫院病理科，廣東江門 529030；2 江門市中心醫院腫瘤科

睪丸精原細胞瘤是起源于睪丸生殖細胞的惡性腫瘤，占睪丸惡性腫瘤的90%～95%，臨床癥狀主要表現為睪丸腫大及有沉重感或疼痛［1］。有1%～3%的睪丸精原細胞瘤患者首發癥狀為腫瘤轉移，其中最常見的為腹膜后轉移，轉移至胃腸道的病例不足1%［2］。我們通過檢索1970年—2022年PubMed和萬方數據庫，發現僅國外報告9例十二指腸睪丸精原細胞瘤轉移瘤病例，國內尚未見報道。本研究回顧性分析我院收治的1例十二指腸睪丸精原細胞瘤轉移瘤患者病例資料，同時復習相關文獻，探討本病的診斷方法、臨床治療及預后情況，旨在提高臨床對這一罕見疾病的認識。

1 臨床資料

患者男，28歲，無誘因出現上腹隱痛，以劍突下、臍周為主，陣發性發作，間有排黑便1～2次、成形、量少，伴有嘔吐，嘔吐物為非咖啡色樣胃內容物，時有反酸、噯氣，伴腹脹、食欲減退。于2月前至外院門診就診，胃鏡提示反流性食管炎，予藥物治療后癥狀稍減輕，但仍反復發作。于我院就診2周前再次出現黑便，2～3次/天，顏色較前加深，無黏液膿血，伴頭暈乏力，間有腰背部疼痛，遂來我院急診就診。急查血常規示血紅蛋白濃度55 g/L，予禁食、輸血、抑酸護胃、補液等對癥治療，癥狀稍減輕，經消化科醫生會診后，擬“消化道出血”收入院。入院后行電子胃十二指腸鏡檢查，示十二指腸乳頭下方可見一側壁生長腫物，中央凹陷潰瘍，并可見污穢苔及自發性出血（OSID碼圖1），予鉗取數塊組織送檢。獲得黏膜活檢組織5粒，直徑0.1～0.2 cm，質軟。光鏡觀察組織局部表面可見小腸絨毛，局部黏膜上皮缺失糜爛并伴潰瘍形成，黏膜固有層腺體分布不均，表面黏膜腺上皮及固有層腺體細胞未見異型，黏膜固有層腺體間可見彌漫片狀分布的腫瘤細胞（OSID碼圖2）。大部分細胞黏附性差、排列離散，少許略呈巢狀分布，細胞中等大小、胞質少—中等、嗜酸性，核圓形、核膜稍厚，可見核仁，核分裂象可見（OSID碼圖3）。部分細胞擠壓變形，腫瘤細胞與表面黏膜上皮或固有層黏膜腺體未見過渡現象，背景散在較多淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，另見游離腫瘤性壞死組織，壞死組織內見少許殘存退變腫瘤細胞。免疫組化（En Vision二步法）結果顯示，腫瘤細胞PLAP（OSID碼圖4）及OCT3/4（OSID碼圖5）均呈彌漫強陽性，CD117（OSID碼圖6）弱陽性，CK弱陽性，LCA、EMA、CK7、Villin、CEA、CD56、CgA、AFP、HCG、CD30均陰性。

結合組織學形態及免疫組化結果，診斷為十二指腸轉移性精原細胞瘤。患者隨后轉入泌尿外科，查腫瘤標志物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原CA199均未見異常，人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）38.3 IU/L（正常值0～5.0 IU/L），乳酸脫氫酶（LDH）5 246 U/L（正常值120～250 U/L）。行彩色超聲檢查發現右側陰囊內未見正常睪丸回聲，內見一巨大實性低回聲團塊，邊界欠清，回聲欠均勻。進一步行盆腔及上腹部SCT平掃+增強示右側陰囊內見巨大腫塊伴周圍皮膚增厚，腫物大小約10.3 cm×10.3 cm×10.4 cm，密度不均，增強掃描見輕度不均勻強化；右側腹股溝區—腹膜后見多發腫塊影，密度、強化程度均同陰囊內腫塊，十二指腸水平段、右側腎門、右側輸尿管、右側腰大肌與腫塊邊界不清。經泌尿外科醫師綜合評估后，行右側睪丸根治性切除+右側腹股溝淋巴結清掃術，術后病理證實為睪丸經典型精原細胞瘤，因患者全身多處轉移，已為腫瘤晚期，于腫瘤內科以博來霉素+順鉑+依托泊苷（BEP）方案輔助化療。患者行BEP方案輔助化療3周期后，由于經濟困難，未能完成全程化療，出院時患者血清β-HCG恢復正常（＜2 IU/L），LDH降至297 U/L。

2 討論

根據2015年中國國家癌癥登記中心的數據，2011年男性睪丸惡性腫瘤總發病率為0.46/10萬，占男性全部惡性腫瘤的1%～2%，占泌尿生殖系統惡性腫瘤的3%～9%［3］。睪丸生殖細胞腫瘤是成年男性最常見的惡性腫瘤，發病年齡15～45歲，可分為精原細胞瘤和非精原細胞瘤，后者包括胚胎性癌、畸胎瘤、卵黃囊瘤和絨毛膜癌等，其中精原細胞瘤占睪丸惡性腫瘤的90%～95%。

精原細胞瘤早期通常局限于睪丸內，單側發病居多，臨床癥狀主要表現為睪丸腫大及有沉重感或疼痛，約1%～3%的患者首發癥狀為腫瘤轉移。精原細胞瘤胃腸道轉移罕見，發生率低于1%，其最常見的癥狀是腹痛、惡心、嘔吐和缺鐵性貧血。我們通過PubMed僅檢索到9例睪丸精原細胞瘤轉移至十二指腸的病例，患者年齡30～64歲，平均年齡39.5歲，其中1例單純表現為腹痛癥狀［4］；5例出現缺鐵性貧血［2，5-8］；1例因腫瘤出血導致血流動力學惡化，需要緊急手術止血［9］；1例出現十二指腸穿孔致急腹癥［10］；另有1例文獻未詳細記錄患者癥狀。本例患者28歲，是目前報道中最為年輕的患者，該患者臨床主要表現為反復陣發性上腹隱痛伴嘔吐，間有排黑便，伴頭暈乏力等貧血癥狀，與文獻報道相似。

精原細胞瘤的確切病因尚不清楚，隱睪被認為是導致睪丸腫瘤最主要的危險因素，其他危險因素包括種族、遺傳、化學致癌物質、染色體異常、睪丸發育不全綜合征、睪丸微石癥等。趙俞喬等［11］認為，基因的改變也與睪丸腫瘤的發生密切相關。研究表明，基因檢測有助于睪丸腫瘤的診斷［12］，但因本單位實驗室條件有限，未進一步做相關的基因檢查。精原細胞瘤的轉移性擴散主要通過淋巴引流途徑轉移到腹膜后淋巴結，其中84%～94%發生在主動脈旁淋巴結［13］，后轉移到縱隔和鎖骨上淋巴結，晚期可血道擴散，累及肝、肺、骨等器官。睪丸精原細胞瘤累及胃腸道通常有三種模式，一種為腹膜后淋巴結的直接浸潤，其中回腸、空腸的轉移比胃、結腸、十二指腸的轉移更為常見［14］，最罕見的侵犯部位是十二指腸［15］；另外兩種為較少的腹膜播種和直接血行轉移擴散［14，16］。本例患者SCT增強掃描顯示右側腹股溝區—腹膜后多發腫塊影，由此我們推測可能為第一種浸潤模式，腫瘤侵犯腹膜后淋巴結，然后累及鄰近的十二指腸，形成轉移病灶。

睪丸精原細胞瘤根據組織病理學特征可分為以下兩類：①經典型精原細胞瘤（80%～90%）：腫瘤細胞大小、形態單一，細胞胞界清楚，胞質因富含糖原而透明，核大而規則，有1個或多個核仁，被含淋巴細胞的纖維血管間隔；免疫組化檢查CD117、PLAP及OCT3/4均陽性。②精母細胞型精原細胞瘤（10%～20%）：多發生于老年男性，瘤細胞大小不等，間質少或水腫明顯；免疫組化檢查可見VASA彌漫陽性，PLAP少數陽性。本例患者為經典型精原細胞瘤，但核分裂象明顯增多，平均每高倍視野大于3個，間質淋巴細胞稀少，以往曾稱為間變型或不典型精原細胞瘤，因無臨床意義，世界衛生組織并未將此型單獨列出，但也有研究指出，具備上述特征的腫瘤轉移發生率高，臨床分期晚。

黏膜活檢標本診斷轉移性腫瘤相當困難，需與原發或其他轉移性疾病相鑒別。①腺癌：腺癌是胃腸道黏膜最常見的病變，高—中分化腺癌容易診斷，低分化時診斷難度較大，腫瘤細胞常常彌漫片狀分布，黏附性較強，仔細觀察有時可見腫瘤細胞與固有層黏膜腺體過渡現象，免疫組化表達CK、CEA，而不表達CD117、PLAP及OCT3/4。②彌漫性大B細胞淋巴瘤：腫瘤細胞彌漫片狀分布，細胞中等偏大，胞漿嗜雙色性或嗜伊紅性，核圓形或卵圓形，部分呈泡狀核，染色質細，有2～4個貼近核膜的小核仁，免疫組化表達LCA及CD20、CD79a等B細胞標記。③惡性黑色素瘤：腫瘤細胞形態多樣、大小不一，瘤細胞具有明顯的異型性，核大，核仁明顯，免疫組化表達S100、MelanA及HMB45。

睪丸腫瘤的病理類型與預后有關，腫瘤擴散的程度和轉移的范圍影響預后，故臨床醫生不僅要了解腫瘤的病理類型，而且要根據病變范圍的不同來制訂相應的治療方案。1997年國際生殖細胞腫瘤協作組制定了睪丸腫瘤預后評估標準，將精原細胞瘤分為預后良好和預后中等兩組。任何部位的原發病灶，無肺外臟器轉移，AFP正常，HCG和LDH不限歸為預后良好；任何部位的原發病灶，有肺外臟器轉移，AFP正常，HCG和LDH不限歸為預后中等。近年來，TREVINO等［17］提出腫瘤直徑大和血管侵犯也是提示患者分期較高的獨立危險因素，認為腫瘤直徑＞4 cm時轉移風險增加。

實驗室檢查同樣對診斷、分期和預后有著重要作用，常用的血清腫瘤標志物主要包括AFP、β-HCG和LDH。約有51%的睪丸腫瘤患者血清腫瘤標志物高于正常水平［18］。精原細胞瘤中AFP水平一般是正常的，血清β-HCG可輕度升高，LDH作為糖代謝重要酶類，在腫瘤患者血清中早期升高，KIER等［19］發表的一項關于睪丸腫瘤患者預后研究顯示，LDH異常高值者5年總生存率低于指標正常組，提出LDH＞1.5倍高值上限可作為一項新的睪丸腫瘤不良預后指標。一項前瞻性研究納入616例睪丸生殖細胞腫瘤患者和258例男性對照者，通過檢測血清miR-371a-3p水平確認其診斷的準確性，發現miR-371a-3p診斷精原細胞瘤的敏感度為89.8%，特異度為96.1%，提示miR-371a-3p或可成為睪丸生殖細胞腫瘤新的血清生物標志物［20］。

精原細胞瘤對化療和放療敏感，絕大多數睪丸精原細胞瘤患者是可以治愈的，其5年生存率超過97.6%［21］。本例患者腫瘤最大徑10.4 cm，伴有肺外臟器十二指腸轉移，術前LDH明顯增高，應歸屬于預后中等，且術后復發率高。有文獻報道指出，即使在腫瘤播散的情況下，化療對單純精原細胞瘤的成功率仍為90%；然而，伴有胃腸道轉移者對化療的反應較弱，因此在發生胃腸道轉移的情況下應考慮早期手術治療［22］。我們報道的這例年輕患者確診后經泌尿外科醫師綜合評估，第一時間進行了右側睪丸根治性切除+右側腹股溝淋巴結清掃術。對于晚期患者來說，化療作為首選方案幾乎沒有爭議。對于無肺外器官轉移者，可行3個周期的BEP方案化療或4個周期的EP方案化療。對于有肺外器官轉移者，無論其血清腫瘤標志物水平如何，其標準治療方式為4個周期的BEP方案化療。遺憾的是該例患者轉腫瘤內科行BEP方案輔助化療3個周期后，由于經濟困難，未能完成全程化療，此時患者血清β-HCG恢復正常（＜2 IU/L），LDH降至297 U/L，在一定程度上提示化療效果相對較好。

綜上所述，睪丸精原細胞瘤的發病率相對較低，但具有很高的治愈率，其可通過轉移至腹膜后淋巴結進而侵犯解剖學位置附近的十二指腸，引起黏膜潰瘍及出血，并以反復消化道出血、貧血為首發癥狀，臨床上很容易被誤診或漏診，從而延誤患者治療。因此，在治療上消化道出血伴有十二指腸潰瘍型腫物的男性患者時，臨床醫生應注意檢查患者是否存在睪丸腫瘤，以期達到及時且精準的治療。