脂肪因子在冠狀動脈粥樣硬化發生發展中的作用機制研究進展

王紫燕，曾敏

海南省人民醫院 海南醫學院附屬海南醫院醫療保健中心，海口 570311

高血壓、高血糖、高血脂等多種危險因素可導致血管內膜受損、功能混亂，脂質在受損的內膜周圍聚集，導致血管壁增厚、血管壁彈性降低、血管狹窄，進而引發冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）。傳統觀念認為，肥胖是CHD的獨立危險因素，而內臟脂肪堆積比皮下脂肪堆積更容易增加心血管風險。心外膜脂肪組織（EAT）作為特殊的內臟脂肪組織，主要由脂肪細胞、免疫細胞和炎癥細胞組成，毗鄰心肌和冠狀動脈。作為具有復雜內分泌作用的器官，EAT通過旁分泌或血管滋養管途徑分泌釋放具有生物活性分子的促炎及抗炎脂肪因子。多項研究顯示，瘦素、內脂素、趨化素、抵抗素等促炎脂肪因子表達升高，網膜素1、脂聯素、補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白（CTRPs）、分泌型卷曲相關蛋白5（SFRP5）等抗炎脂肪因子表達下調，均可加速CHD的發生發展。深入了解脂肪因子在冠狀動脈粥樣硬化中的作用機制，或可為CHD的治療提供新的思路。

1 促炎脂肪因子在冠狀動脈粥樣硬化發生發展中的作用機制

1.1 瘦素 瘦素是由167個氨基酸組成的肽能激素，能夠分泌自成熟脂肪細胞，是一種促炎脂肪因子。當脂肪細胞分泌大量瘦素時，內皮細胞增殖及新血管生成增加，炎癥細胞表達上調，從而促進動脈粥樣硬化病變的發生。研究顯示，瘦素受體（rs1137101）的A、G等位基因多態性參與CHD的發生［1］。周亮亮等［2］研究發現，在CHD患者中，瘦素的mRNA表達量及蛋白水平均顯著高于非CHD者，且冠狀動脈狹窄數與CHD患者血漿瘦素水平升高程度呈正相關。因此有學者認為，高瘦素水平能夠獨立于肥胖及其他危險因素，單獨預測CHD患者主要不良心臟事件的發生［3］。而PUCHALOWICZ等［4］認為血漿瘦素不是任何超聲心動圖參數的獨立標志物，因此不能作為監測CHD患者心臟重構和功能的指標。

對瘦素的研究成果也應用于臨床上心力衰竭的治療。有研究認為，當血漿脂聯素水平降低、瘦素水平升高時，周圍血管和心肌中容易出現EAT沉積，這可能是導致射血分數保留性心力衰竭相關心室功能障礙和冠狀動脈鈣化發生的原因［5］。鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑正是通過降低瘦素水平、上調脂聯素水平來減少EAT沉積，最終使射血分數保留性心力衰竭患者獲益［6］。在一項納入8 246例2型糖尿病合并CHD患者的試驗中，SGLT2艾格列凈可降低無論有無心力衰竭病史以及是否存在左心室射血分數改變的患者首次心力衰竭住院的風險［7］。

1.2 內脂素 內脂素是在內臟脂肪細胞中高表達的一種脂肪因子，主要存在于巨噬細胞，而EAT本身即含有巨噬細胞，能夠通過旁分泌的形式分泌內脂素。內脂素可作用于胰島素受體發揮增強脂肪細胞、心肌細胞對血糖的利用以及抑制肝臟釋放肝糖原等類胰島素的作用，參與冠狀動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷等心血管疾病的病理生理過程。LU等［8］評估了急性ST段抬高型心肌梗死且行經皮冠狀動脈介入治療的54例患者血漿內脂素水平從急性期到亞急性期的時間依賴性變化，發現血漿內脂素水平與冠狀動脈的病變數量、心肌損傷程度及相關指標（包括B型腦鈉肽、肌酸激酶同工酶峰值和肌鈣蛋白I峰值等）、白細胞總數和中性粒細胞數量密切相關，提示內脂素可能成為急性冠狀動脈綜合征、動脈粥樣硬化及斑塊失穩啟動的炎癥標志物及心肌缺血誘導的肌動反應指示物。

內脂素在細胞外有促動脈粥樣硬化作用，但在細胞內卻對動脈粥樣硬化發揮保護作用［9］。目前對內脂素機制的相關研究認為，內脂素參與心肌缺血再灌注時的心肌保護。在壓力超負荷、心肌缺血再灌注等病理條件下，內酯素活性被抑制，心肌細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸合成不足、ATP濃度降低，進而造成心肌損傷。因此，當給予外源性內脂素后，心、腦等靶器官煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的表達增加，能量代謝和氧化還原的生物合成提高，可改善心、腦等靶器官對缺血損傷的耐受性［10］。

1.3 趨化素 趨化素是非活性的18 kDa前體蛋白原，傳統觀念認為其可以在獲得性和先天性免疫系統的激活中發揮作用，是一種兼具免疫和代謝雙重作用的新型脂肪因子。趨化素具有調節脂肪細胞分化、刺激巨噬細胞和樹突狀細胞化學趨向性的作用。通過將巨噬細胞募集到血管中促進血管炎癥的形成，從而進一步發展為動脈粥樣硬化。一項動物實驗顯示，趨化蛋白受體23的缺乏能夠抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成并減輕炎癥反應［11］。研究發現，趨化素在血管平滑肌細胞、泡沫細胞以及冠狀動脈周圍的脂肪組織中均有表達，且冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度與趨化素水平呈正相關［12］。ZHOU等［13］研究認為，趨化素可能是預測急性心肌梗死的可靠指標，也是慢性心力衰竭患者主要不良心臟事件的預后指標，其可為慢性心力衰竭患者的危險分層提供獨立信息。另有研究發現，趨化素與頸動脈的斑塊、內膜中層厚度以及狹窄沒有相關性，但與踝臂指數卻呈負相關，因此研究者認為，趨化素是否能作為動脈粥樣硬化標志物取決于受影響的動脈區域以及疾病所處的階段［14］。

1.4 抵抗素 抵抗素是一種由脂肪組織產生的新型脂肪因子，是由108個氨基酸組成的12.5 kDa多肽，多以三聚體或六聚體形式存在于血漿中，并以Toll樣受體4（TLR4）或腺苷環化酶相關蛋白1（CAP1）為作用靶點。當抵抗素與TLR4和CAP1結合后，可觸發多種細胞內信號轉導途徑，誘導血管炎癥、脂質積聚和斑塊易損性。抵抗素通過JAK2/STAT3和JNK/c-Jun通路對促纖維化基因進行轉錄調控，并最終在心肌纖維化中發揮作用［15］。在穩定型CHD患者中，血清抵抗素水平越高，患者全因死亡率、心衰發生率及心血管事件風險越高［16］。但也有研究表明，血清抵抗素水平與超聲心動圖參數（包括左心室質量、左心室后壁厚度、室間隔厚度）評估不相關，因此認為抵抗素可能不參與非急性心肌梗死CHD患者的心室重構和心力衰竭的發生［17］。

2 抗炎脂肪因子在冠狀動脈粥樣硬化發生發展中的作用機制

2.1 網膜素1 網膜素1是一種由313個氨基酸組成的新型脂肪因子，主要由內臟和EAT合成和分泌，分子結構上含有纖維蛋白原樣結構域，被認為是一種親水性蛋白質。網膜素1的表達與糖尿病、肥胖癥以及心血管疾病的發生發展密切相關，并可抑制動脈粥樣硬化病變。網膜素1可通過與整合素受體αvβ3和αvβ5結合，抑制氧化型低密度脂蛋白誘導的巨噬細胞凋亡和炎癥細胞因子表達，這可能是網膜素1抑制動脈粥樣硬化病變中壞死灶形成和促炎細胞因子表達的機制。此外，網膜素1還可通過抑制內質網應激和氧化應激，激活AMPK/PPARδ信號通路，增加一氧化氮的產生，對高糖誘導的血管內皮細胞功能障礙具有保護作用［18］。有研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化程度以及心肌梗死發病率與血清網膜素1水平呈負相關［19］。但在臨床研究中發現，冠狀動脈閉塞≥90%的患者中，血漿網膜素1水平不僅會隨患者病情嚴重程度增加而升高，而且與更好的側支循環或內皮功能獨立相關［20］。HAYASHI等［21］在2型糖尿病患者的高心血管風險亞組中發現，血漿網膜素1與血管內皮功能呈正相關。由上可見，網膜素1可通過其抗炎特性抑制動脈粥樣硬化，保護血管內皮功能，但其在不同的疾病階段發揮的作用并不相同，這種差異的具體作用機制仍不明確，期待后續有更多的研究來闡明。

2.2 脂聯素 脂聯素是一種244個氨基酸組成的30 kDa多肽，由胎盤、心肌細胞、內皮細胞、骨骼細胞和脂肪組織分泌。脂聯素是在血清中含量最高的脂肪因子，具有抗胰島素抵抗、抗炎、抗細胞凋亡和心臟保護作用等多種功能。脂聯素可以通過AdipoR1、AdipoR2和T-cadherin三種受體，刺激AMPK和COX-2信號通路及內皮細胞來促進血管和心臟信號轉導，從而減輕血管及心肌肥大，減少炎癥反應、細胞凋亡及氧化應激，增加血管擴張［22］。同時，脂聯素還能夠通過鈣網蛋白（CRT）介導的抗凋亡和抗氧化途徑發揮心臟保護作用，并可通過降低黏附分子表達、減少泡沫細胞生成、促進平滑肌細胞增殖和遷移等方式發揮抗冠狀動脈粥樣硬化的作用［23］。

GAO等［24］研究發現，CHD患者EAT中脂聯素水平明顯低于非CHD患者。在低脂聯素水平情況下，當血管內皮發生炎癥反應時，炎癥因子誘導斑塊內平滑肌細胞凋亡，進一步使薄纖維帽與點狀鈣化形成，從而形成易損性斑塊［2］。同時，脂聯素可使高密度脂蛋白在肝臟中的聚集增多，從而在動脈粥樣硬化過程中降低膽固醇，減小斑塊的大小，穩定斑塊，降低斑塊破裂的風險。此外，血漿脂聯素濃度與心臟功能障礙以及心臟重塑獨立相關，具體表現為與心力衰竭嚴重程度、冠狀動脈疾病癥狀嚴重程度、血漿腦鈉肽水平以及左心室舒張末期內徑/體表面積和左心室舒張末期容積/體表面積呈正相關，而與左心室射血分數和縮短分數呈負相關。因此，脂聯素對改善CHD患者心臟重塑和心臟功能障礙具有重要意義［4］。

2.3 CTRPs家族 CTRPs家族目前發現的15種高度保守的分泌蛋白（CTRP1～CTRP15）均是脂聯素旁系的同源物，在動態維持代謝平衡、調節心血管功能方面具有不同的作用。CTRP3可通過Akt-HIF1、α-VEGF3信號通路恢復心肌功能，減輕心肌缺血后的病理性重構，減輕心肌肥厚，從而提高心肌梗死后的存活率［25］。CTRP5作為一種促動脈粥樣硬化的細胞因子，以劑量依賴的方式抑制脂聯素和抵抗素釋放，促進低密度脂蛋白的跨細胞和氧化修飾，從而加速動脈粥樣硬化發展［26］。臨床研究表明，與單支血管病變的CHD患者比較，三支血管病變CHD患者血清CTRP5水平升高更加明顯，提示CTRP5可能是CHD的獨立危險因素［27］。CTRP6能夠通過激活血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的負調節因子PPARγ來減輕AngⅡ誘導的高血壓并改善血管內皮功能障礙；并且能夠通過激活Akt/PKB信號通路減少細胞凋亡、改善心功能；此外還可通過調控AMPK和Akt靶向激活RhoA/MRTF-A通路，通過抑制肌成纖維細胞分化減輕心肌梗死后的心肌纖維化［28］。CTRP9是與脂聯素具有相似結構和功能的脂肪因子，能夠通過與脂聯素受體1（AdipoR1）和神經型鈣黏蛋白結合發揮保護心血管的作用，還可以通過激活PKA/CREB信號通路發揮抑制心肌細胞凋亡的作用，提示CTRP9能夠減少缺血再灌注后的心肌細胞凋亡及心肌梗死面積［29］。CTRP15可減輕急性心肌缺血損傷，通過抗纖維化作用減輕壓力負荷所致的心臟重構。ZHANG等［27］研究發現，CHD患者血清CTRP15顯著低于非CHD組，CTRP15是單支血管病變的獨立危險因素，可作為診斷CHD的臨床生物標志物。

2.4 SFRP5 SFRP5是一種由脂肪細胞分泌的抗炎脂肪因子，在白色脂肪組織中高表達。動物模型研究結果顯示，SFRP5是心臟保護脂肪因子的一種，其可通過Wnt5A/JNK信號通路減輕心臟炎癥，從而進一步減輕心肌缺血再灌注損傷。一項近期研究發現，SFRP5能夠通過抑制Wnt5A/JNK信號通路以及上調內皮細胞一氧化氮的產生對Wnt5A誘導的內皮功能障礙發揮修復作用，提示SFRP5可能對代謝功能障礙條件下的動脈粥樣硬化起保護作用［30］。線粒體作為細胞新陳代謝和存活的關鍵媒介參與心肌梗死后的過程，而SFRP5可以通過SIRT1/LKB1/AMPK信號通路恢復被破壞的線粒體功能，延緩心肌梗死后心力衰竭的進展［31］。DU等［32］研究發現，血清SFRP5水平在急性ST段抬高型心肌梗死早期顯著升高，且隨著心肌梗死時間的推移而降低，提示高血清SFRP5水平不僅可減輕心肌梗死后心肌缺血再灌注損傷，也有利于初次經皮冠狀動脈介入治療后早期（3個月內）心功能的改善。由上可見，SFRP5可能是治療急性ST段抬高型心肌梗死的一個新靶點。然而，到目前為止，關于SFRP5與CHD關系的研究仍然很少，SFRP5/Wnt5A軸在心肌缺血再灌注損傷中的具體機制尚不清楚，還需要更多的臨床和基礎研究來加以探索。

綜上所述，隨著基礎與臨床研究的不斷深入，脂肪因子在冠狀動脈粥樣硬化及其相關疾病中的作用引起人們關注，糾正瘦素、內脂素、趨化素等促炎脂肪因子及網膜素1、脂聯素、CTRPs等抗炎脂肪因子的失衡可能成為CHD治療的新靶點及未來研究的新方向。希望未來能有更多關于脂肪因子的研究，進一步明確脂肪因子的作用機制并發現更多的脂肪因子，為CHD的治療開辟新思路。