嬰兒腸道菌群影響因素研究進展

劉驥 林瓊

（1. 蘇州大學蘇州醫學院 蘇州 215031；2. 江南大學附屬兒童醫院消化科 無錫 214023）

腸道菌群是指定植于腸道內，對機體生長發育、免疫調節及抗感染等方面起重要作用的一類微生物總稱。許多因素影響嬰兒腸道菌群。雙歧桿菌在出生后第2天就出現在母乳喂養的新生兒腸道菌群中，到第2周，它們成為胃腸道中的主要細菌屬。雙歧桿菌的優勢會一直持續到固體食物被引入到飲食中，直到嬰兒斷奶為止[1]。健康人乳中富含多種微生物，包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、葡萄球菌等常見菌屬，通過母乳喂養垂直傳遞給嬰兒，直接促進嬰兒腸道菌群的定植及建立[2]。除喂養方式外，分娩方式、飲食組成、抗生素使用、孕期母親健康（如產前是否暴露于抗生素或毒素）、固體食物攝入、遺傳基因及環境因素等[3-4]也可通過不同機制影響嬰兒腸道菌群的建立。現就國內外嬰兒腸道菌群影響因素研究進行綜述，為維持嬰兒腸道菌群穩態提供新的思路。

1 嬰兒腸道菌群概述

健康人群腸道中有500余種微生物，數量約100萬億個，是機體真核細胞數的10倍以上，在機體持續的生理演替中始終處于相對平衡的狀態。越來越多的證據表明，生命早期暴露于共生細菌對免疫系統的發育至關重要[5]，破壞這種共生關系易致腸道炎癥等的情況發生。嬰兒腸道菌群失調會引發壞死性結腸炎、炎癥性腸病等，并增加其成長過程中發生肥胖、過敏、糖尿病及自身免疫性疾病的概率。

隨著嬰兒的生長發育，腸道菌群呈動態變化。在新生兒腸道菌群以低豐度特征存在的腸道菌群，主要有放線菌門、變形菌門。隨著嬰兒生長發育，腸道菌群逐漸復雜，擬桿菌門、厚壁菌門的菌種也隨之增多[6]，3歲時腸道菌群基本趨于穩定。正常情況下，腸道菌群在嬰兒物質代謝、營養吸收、免疫調節和防御病原體等方面起著重要的作用。

2 嬰兒腸道菌群的影響因素

2.1 產前應激對嬰兒腸道菌群的影響

嬰兒微生物群的變化可能是產前應激增加發育可塑性的一個關鍵生物學機制[7]。產前應激能夠使含有致病菌的菌群含量相對增多，乳酸菌相對降低，增加機體的易感性。產前應激與胃腸道疾病、過敏均相關。有抑郁癥狀的孕婦所生的嬰兒，其糞便中分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A, sIgA）的濃度較低[8]。而母親在懷孕期間承受較大壓力的嬰兒則更有可能患腸道菌群失調癥[9]。

2.2 母嬰傳遞對嬰兒腸道菌群的影響

母親體內微生物群組成的改變可能會轉移到嬰兒體內。母親體質量和體質量指數越高，擬桿菌、梭狀芽孢桿菌和葡萄球菌的濃度也越高，而雙歧桿菌的濃度則越低。反過來，這些微生物可以通過腸道內的信號通路影響宿主的新陳代謝，影響脂肪存儲中的能量沉積，從而增加了嬰兒肥胖的風險。

2.3 環境對嬰兒腸道菌群的影響

不同出生環境和家庭環境均可致嬰兒腸道菌群差異。在家分娩和醫院分娩嬰兒的腸道微生物定植不同。隨著嬰兒的成長，腸道菌群從最初主要受喂養方式、分娩方式的影響逐漸轉變為環境因素的影響。嬰兒出生的家庭環境會影響微生物發育，比如家中有寵物和無寵物的嬰兒腸道菌群不同。一般來說，接觸寵物和羅伊乳桿菌亞群定植之間存在負相關。在產前飼養寵物可以減少鏈球菌的定植，從而降低兒童代謝和特應性疾病的風險。家中是否有年長的兄弟姐妹影響嬰兒腸道菌群的定植發育，母親的不同孕次對嬰兒腸道菌群的不同分布也有影響[10]。兄弟姐妹之間腸道菌群的差異，及對于菌群失調的影響可作為今后研究的方向。

2.4 分娩方式對嬰兒腸道菌群的影響

不同分娩方式對于嬰兒腸道菌群的多樣性影響。在陰道分娩期間，嬰兒暴露于各種母體微生物，其中特定的糞便微生物定植于嬰兒的腸道。剖宮產可避免嬰兒與母體微生物的接觸，腸道微生物從母體到嬰兒的垂直傳播大大降低，且有醫院中環境病原體定植于嬰兒腸道的風險[11]。

2.5 喂養方式對嬰兒腸道菌群的影響

母乳是促進嬰兒健康生長發育的最佳天然食物，除為嬰兒提供理想、均衡的營養外，其所含的眾多生物活性成分，如免疫球蛋白、細胞因子、低聚糖等對促進嬰兒未成熟的消化及免疫系統的發育具有不可替代的作用[5]。母乳中含200余種母乳低聚糖（human milk oligosaccharides, HMOs），是母乳功能性成分的重要組成部分。HMOs在腸道中不能被消化吸收，但有利于嬰兒腸道微環境的形成和穩定，而穩定、健康的腸道內環境有助于促進嬰兒的體格生長發育、構建完善的免疫系統及消化系統等。WHO倡議母乳喂養至嬰兒出生后6個月，因為母乳具有益生元效應，可以改善嬰兒腸道微生物[8]。

2.6 抗生素對嬰兒腸道菌群的影響

研究表明抗生素應用后嬰兒腸道雙歧桿菌和葡萄球菌定植減少，延緩了腸道微生物群的生長和發育，破壞腸道菌群的穩態。曾經有學者研究發現抗生素的使用抑制了梭狀桿菌的定植[12-13]。

2.7 病理因素對嬰兒腸道菌群的影響

腸道微生態群和各種腸道細胞都參與Toll樣受體（Toll-like receptors, TLRs）的表達。TLRs是識別受體，能使腸道區分致病菌和共生細菌。這類模式識別受體識別那些越過黏膜屏障的病原體，會觸發一系列抵抗病原體反應，而這些反應主要通過黏膜表面腸上皮細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞這3種免疫細胞完成。腸道的菌群和腸道的黏膜屏障具有相互作用，腸道菌群的免疫功能對黏膜屏障起防御作用，黏膜屏障的受損則會引起細菌及其內毒素易位，從而導致腸道菌群失調。

3 維持嬰兒腸道菌群穩態的措施

3.1 減少產前應激

孕婦產前應激與嬰兒腸道菌群具有明顯的影響。產前應激降低了保護性微生物群的水平，增加了產后腸道菌群失調的風險。應激狀態下，胃腸道缺血最先出現，最后恢復，故腸道最容易受損或衰竭。因此，母親胃腸道缺血對母體腸道菌群的影響，會進一步影響嬰兒的腸道菌群。盡量避免產前應激，對患抑郁癥的母親，母乳喂養可提高嬰兒糞便中IgA的濃度，降低因產前應激而引起嬰兒腸道菌群失調的風險。

3.2 保持母親正常的陰道菌群

陰道菌群與細胞活素、防御素、抗菌物質和其他物質一起支撐著一個防御系統，以對抗機體的微生態失調和感染，并保護正常妊娠而不早產。避免孕婦陰道炎，減少抗生素的應用，正確灌洗陰道，避免不良的性交及摒棄不良衛生習慣。目前，產前陰道菌群的研究較多，而產后陰道菌群的研究較少，未來的研究可以在產后陰道菌群與嬰兒腸道菌群變化上展開。

3.3 提倡順產

近年來剖宮產率在許多國家迅速增長，部分國家已經上升到30%以上。自然分娩嬰兒的腸道菌群以有益菌為主，剖宮產分娩的嬰兒與母親間也存在雙歧桿菌傳遞，但遠低于順產分娩，剖宮產嬰兒腸道內擬桿菌的定植延遲可長達一年。因此，順產有利于嬰兒腸道菌群的定植。

3.4 提倡母乳喂養

母乳中的HMOs可促進雙歧桿菌在嬰兒腸道的定植，雙歧桿菌作為腸道有益菌，可有效代謝母乳寡糖產生乳酸、短鏈脂肪酸，為腸道提供了具有防御作用的“酸性環境”，從而有效抵抗病原體的入侵。HMOs是由母親的巖藻糖基轉移酶2（fucosyltransferase 2, FUT2）基因類型決定的，FUT2處于活化狀態為分泌型，失活狀態為非分泌型，其活性狀態與雙歧桿菌的定植有關。另有研究表明，妊娠期糖尿病母乳中的巖藻糖基化水平會顯著提升[3,5,14-15]。

3.5 合理使用抗生素

嬰兒腸道外感染使用抗生素，會明顯改變其腸道菌微生物分布特征。許多用于動物治療和促進生長的抗生素可能導致動物源性食品中的抗生素殘留，從而危害孕期婦女健康?？股赝ㄟ^孕期臍帶血液傳播或產后母乳傳輸進胎兒或嬰兒體內，破壞嬰兒腸道菌群的穩態。

3.6 使用益生菌等制劑

由于嬰兒腸道微生物群、健康和疾病之間的密切關系，使得人們對使用益生菌（即活的微生物）或益生元（即不可消化的底物）來調節腸道微生物群以預防或治療某些疾病產生了極大的興趣。最常用的細菌屬主要是乳酸菌屬和雙歧桿菌屬。嬰兒使用益生菌、益生元、合生素，有助于嬰兒腸道益生菌定植。研究報道了益生菌常規應用后嬰兒壞死性小腸結腸炎的發病風險顯著下降[16]。

3.7 糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）

FMT是一種新型的治療手段。目前，FMT在兒科臨床越來越受到關注，無論是原發疾病導致的腸道微生物紊亂，還是由抗生素使用引起的嚴重的腸道菌群失調，FMT都是一個很好的選擇。不過，FMT對于嬰兒腸道菌群失調的作用有待進一步的臨床試驗來證實[17]。

4 當前研究的局限性及展望

目前對于嬰兒腸道菌群影響因素的研究多集中于母嬰傳遞、抗生素、喂養方式、分娩方式等方向，而對于其他因素，如寵物與嬰兒腸道菌群的關系，母親陰道菌群、母親腸道菌群與嬰兒腸道菌群的關系，母親產前應激、產后抑郁與嬰兒腸道菌群的關系，嬰兒性別與腸道菌群的關系，嬰兒腸道菌群與兄弟姐妹腸道菌群的差異性，孕母飲食等研究較少。嬰兒腸道菌群的研究尚處于初步探索階段，嬰兒腸道菌群影響因素并非簡單的線性相關，各種直接或間接影響因素的關系復雜，甚至相互聯系。因此，亟需更多大樣本多中心的前瞻性臨床研究及基礎動物實驗進一步探索，為臨床管理提供可靠的理論依據和科學指導。