腦絡通顆粒對大腦中動脈閉塞型急性腦梗死患者側枝循環影響*

朱永強，李良勇，梅燈

1 安徽省亳州市中醫院 安徽亳州 236000

2 安徽省中醫院 安徽合肥 230000

3 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230038

急性腦卒中是常見的腦血管疾病，每年有數以千萬計的人們因此而致殘、死亡，同時又因其高復發性，需要二級預防，使得個人與家庭背上沉重負擔，是不容忽視的人類健康兇手，其中又以缺血性腦卒中（Ischemic stroke，IS）發病最為多見，并且隨著我國逐步進入人口老齡化，日益增加的卒中群體亟待治療[1]。對于處于時間窗內急性腦梗塞（Acute cerebral infarction，ACI）患者以溶栓、血管內治療為主要手段，對于錯過溶栓時間窗以及要求采取保守藥物治療的患者而言，所能采用的藥物有限，而對于降低遠期復發概率的藥物更少。需要長期服用并且可以降低IS復發概率的藥物目前仍以抗血小板、他汀類藥物為主，缺乏新型藥物[2]。豐富的腦側枝循環可以極大降低梗死核心，減少卒中帶來的影響，通過藥物改善IS患者腦側枝循環，同樣對IS預防具有重要意義[3]。祖國醫學對于IS系統認識已有數千年歷史，對其治療有豐富經驗，是一座待發掘的寶庫。本研究采用腦絡通顆粒治療大腦中動脈型急性腦梗死患者，臨床療效顯著，可以改善患者側支循環，現報道如下。

資料與方法

1 入組標準

1.1 納入標準 ①西醫診斷：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]，經過頭頸部CTA檢查明確大腦中動脈閉塞，該閉塞大腦中動脈為責任血管；②患者超出溶栓時間窗或患者家屬要求保守治療；③年齡在18～80歲；④NIHSS評分≤15分；⑤患者及其家屬簽署知情同意。

1.2 排除標準 ①有嚴重肝腎功能不全、出血傾向者；②對研究所用藥物過敏者；③合并有其他系統嚴重疾病不能完成本研究者；④既往有嚴重后遺癥的卒中史者；⑤合并房顫者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 剔除與脫落標準 ①治療期間出現嚴重不良事件，不能繼續本研究治療；②未按研究服藥；③期間服用其他影響研究藥物。

2 一般資料

本研究共納入60例大腦中動脈閉塞性腦梗死患者，所有患者均為2021年1月—2022年1月就診亳州市中醫院腦病科患者，通過隨機數字表法分為治療組和觀察組，2組各30例。2組患者基線資料無統計學意義（P>0.05），本研究通過倫理委員會審查。見表1。

表1 2組患者基線資料

3 治療方法

3.1 對照組 予以拜阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，0.1g/片）0.1g，1次/d；硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲制藥有限公司，75mg/片）75mg，1次/d；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，20mg/片）20mg，1次/d。以及其他基礎常規治療。出院后繼續口服雙抗、他汀治療90d。

3.2 治療組 在對照組基礎上加用腦絡通顆粒（黃芪20g，赤芍 10g，川芎 6g，當歸 10g，地龍 10g，葛根 15g，熟大黃6g，石菖蒲10g）。同時根據病人情況加減，由亳州市中醫院藥劑科提供，1劑/d，早晚分服，共服用90d。

4 觀察指標

4.1 側支循環評估 治療前后參考《缺血性卒中腦側枝循環評估與干預中國指南（2017）》[5]進行側支循環評估，采用基于CT血管成像（CT angiography，CTA）的TAN評分系統評估大腦中動脈區域側枝，具體評分：0分，無側枝循環；1分，軟腦膜動脈側枝填充0～50%；2分，側枝填充50%～100%；3分，側枝填充100%。

4.2 神經功能評估 治療前后通過美國國立衛生研究院卒中量表（Nation Institute of Health stroke scale，NIHSS）進行神經功能缺損情況評估。改良Rankin評分量表（mRS）評估患者治療前后神經功能恢復情況。該量表可以直接反映出患者神經功能缺損嚴重程度。一位經驗豐富的神經內科醫生可以在數分鐘之內完成該量表的評估。該評分一共包括15個項目，總分42分，在一天之內可以多次進行評分，該評分的高低直接關系到患者的遠期預后，如果評分不到7分，提示良好的預后，超過16分，往往意味著較差的預后。mRS評分用于評估患者殘疾程度，直接反應患者生活能力，共有七個等級，從0分到6進行逐級劃分，更高分，也意味著更差的生活能力。

4.3 認知功能評估 采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Congnitive Assessment，MoCA）評估患者治療前后認知功能。是一個可以迅速在5min內完成對整體認知功能篩查的評定手段。該量表一共包含8個認知領域評定內容。該量表同樣受教育程度影響較大，其總分一共30分，對不同受教育程度其正常閾值不同，受教育程度超過12年26分屬于正常，受教育程度不足12年24分屬于正常，受教育程度不足7年19分，文盲13分。

4.4 療效評估 根據NIHSS評分減少程度評估療效，痊愈：NIHSS評分減少≥90%；明顯改善：50%≤NIHSS評分減少<90%；改善：20%≤NIHSS評分減少<50%；無效；NIHSS評分減少<20%。

5 統計學方法

本實驗數據采用SPSS 21.0版本軟件進行統計學分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，計量資料符合正態分布的進行t檢驗，若資料不滿足正態分布或方差齊性的則采用非參數檢驗，多均數比較用方差分析；計數資料選擇2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。結論：運行結果P>0.05為差異無統計學意義，P<0.05為差異具有統計學意義，P<0.01為差異具有顯著統計學意義。

結 果

1 2組患者治療前后TAN評分比較

在治療前2組患者TAN評分并無統計學意義（z=0.829，P>0.05），治療后兩組患者TAN評分具有統計學意義（z=1.979，P<0.05），治療組患者側枝循環較對照組改善明顯。見表2。

表2 治療前后TAN評分比較

2 2組患者治療前后NIHSS評分、mRS評分比較

治療前兩組間NIHSS評分、mRS并無統計學差異（P>0.05），組內治療前后相比NIHSS評分具有統計學意義（P<0.05），兩組患者經過治療神經功能均有恢復。而在治療后，兩組患者NIHSS評分差異具有統計學意義（t=0.192，P<0.05），mRS評分相比差異同樣具有統計學意義（z=2.046，P<0.05），治療組患者有著更低的神經功能缺損情況。見表3、表4。

表3 治療前后NIHSS評分比較（±s）

表3 治療前后NIHSS評分比較（±s）

注：與本組治療前相比*P<0.05。

組別 例數 治療前 治療后對照組 30 9.47±2.83 7.53±2.46*治療組 30 8.47±3.04 5.87±2.68*t 1.320 2.512 P 0.192 0.015

表4 治療前后mRS評分比較

3 2組患者治療前后MoCA評分比較

2組患者治療前MoCA評分并無統計學意義（P>0.05），對照組治療前后MoCA評分并無統計學意義。治療后兩組患者MoCA評分差異有統計學差異（t=2.967，P<0.05），治療組患者有更好的認知功能改善程度。

4 療效評估

2組患者經過治療對照組有效率低于治療組，二者有效例數差異具有統計學意義（χ2=4.356，P<0.05）。

討 論

腦血管閉塞不僅會帶來缺血性腦卒中，同樣也會導致認知功能損害。動物研究中，隨著年齡增長，腦側循環帶來的血流儲備能力也在衰減，當缺血事件發生時，往往會有更大梗死核心體積[6]。在現實世界中，豐富的側支循環對于ACI患者來說也意味著更長的時間窗，更好的結局[7]。同樣在顱內大血管閉塞同時，相應腦組織由于缺血缺氧，高級功能受損，而側支循環可以改善被代償區認知功能損害情況，這對于血管性癡呆具有重要意義[8]。目前腦血管側枝循環，常分為三級，作為第一級的Willis環確常常存在諸多變異，僅有三分之一的人有完整的Willis環，而大部分人存在各種變異情況[9]。二級側支循環則為血管間的吻合支，如同一條條“羊腸小道”，雖不如大血管“高速公路”般的流量與速度，但同樣也能達到缺血腦組織，吻合支血管不發揮作用時，其內血液呈緩慢流動或者震蕩流動，僅維持血管基礎形態，然而腦膜吻合支豐富度同樣存在個體差異[10-11]。再生小血管作為第三級側枝循環，其建立需要時間，同時也與年齡有關，其中代表疾病為煙霧病，因其發病年齡較早，在其慢性缺血過程中，三級代償得以充分建立，在豐富的吻合支、再生血管支持下，部分患者僅表現輕微癥狀[12]。

表5 治療前后MoCA評分比較（±s）

表5 治療前后MoCA評分比較（±s）

注：與治療前相比*P<0.05。

組別 例數 治療前 治療后對照組 30 16.07±3.07 16.23±4.00治療組 30 16.07±2.40 19.27±3.92*t 0.890 2.967 P 0.377 0.004

表6 2組患者療效評價

祖國醫學對于缺血性卒中認識有久遠歷史，在中醫中IS屬于“中風”范疇，其屬于虛實夾雜病癥，年老體衰、氣血漸弱為本，風、痰、瘀、火為標，二者可互為因果，病初，諸實邪直中經絡，或外邪引動內風，共同致病，阻塞氣血，以致偏身機體失濡養，肢體活動不暢，言語謇澀；重則氣機逆亂，神識蒙蔽，跌撲昏迷，不省人事，甚至生命垂危。病久，則因經絡失養，血不濡養肌肉則萎軟無力，筋不得濡養則攣縮拒伸。其治療應標本同治，補虛兼祛邪。腦絡通顆粒全方由黃芪、赤芍、川芎、當歸、地龍、葛根、熟大黃、石菖蒲等構成，方中黃芪補氣助血行，為君藥，當歸補血而不滯，為臣藥，川芎、地龍、赤芍共助當歸行氣血為佐藥，葛根出太陽入陽明，除太陽風邪以防傳陽明，大黃泄陽明之實邪，二者共為使藥，全方蘊有補氣血、散血瘀、泄實邪之意，標本兼治，使得內固邪祛。

現代藥理學研究對中藥有效成分進行進一步挖掘、細分，使中藥的價值更直觀展現出來。黃芪有效成分之一黃芪皂苷，在動物研究中，可以上調血管內皮分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，FGF），同時促進心肌梗死區血管[13]；在另一動物實驗中，黃芪總皂苷降低氧化應激水平，抑制凋亡蛋白表達，改善大鼠認知功能[14]。在體外實驗中，黃芪皂苷之一的黃芪甲苷可以促進內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs） 分泌 VEGF、FGF、血管生成素 -1（ angiogenin-1，Ang-1），具有促進血管再生潛力[15]。黃芪另一有效成分黃芪多糖，可能通過MyD88依賴的TLR4信號通路促進生長的內皮細胞和原代人成骨細胞共培養體系中血管生成，同樣具有促進血管生成的潛力[16]，同時在動物實驗中，黃芪多糖通過促進VD大鼠海馬CA1區NMDAR1表達，發揮海馬區神經元保護作用[17]。另外在黃芪多糖對APP /PS1 轉基因小鼠研究中，黃芪多糖提高海馬神經元自噬活性、抑制神經元凋亡、抑制Aβ斑塊沉淀，同時改善該大鼠認知功能[18]。在動物研究中，赤芍通過調控 PGC-1α/Nrf2 信號通路，促進血管內皮細胞中VEGF、VEGFR-2表達，提高梗死區微血管密度[19]。赤芍中的赤芍總苷，在鈣超載大鼠動物實驗中，可以降低乳酸脫氫酶水平，同時減輕鈣超載所導致的神經元損害[20]。川芎嗪是川芎在臨床應用最多的成分，其通過降低腦源性神經營養因子，調節Bax/Bcl，降低凋亡蛋白CL-caspase-3的表達，從而對缺血缺氧腦細胞發揮保護作用[21]，另外川芎嗪與黃芪甲苷連用，可以促進血管內皮中VEGF、Ang-2的表達，發揮促進血管生成作用[22]。川芎有效成分之一洋川芎內酯I在體外實驗中表現出上調胎盤生長因子（PIGF）表達特性，同時新生血管腔生成增多[23]。當歸中的當歸多糖在動物實驗中，表現出對神經元的抗氧化應激作用，同時提高腦內微血管數量，從而發揮抗缺血保護神經元作用[24]，當歸多糖還可以改善低灌注VCI模型鼠的認知功能[25]。當歸中含有豐富的阿魏酸，阿魏酸通過調控EPC，提高對于富含血管新生相關miRNA的外泌體的釋放[26]，另外在體外實驗中，阿魏酸可以提高VEGF、血小板衍生生長因子（PDGF）、缺氧誘導因子1αmRNA的釋放發揮促進血管生成作用[27]。體外研究中，地龍提取物可以抑制小膠質細胞炎癥因子釋放，同時誘導小膠質細胞向M2表型轉化，同時促進M2表型小膠質細胞分泌抗炎因子、VEGF，從而促進血管再生[28]。葛根中有效成分之一葛根素，在動物實驗中可以通過多種途徑對VD大鼠神經元發揮保護作用，包括減少急性缺血是的CaM的釋放，提高促進慢性期CaM、CaMKⅡ表達[29]，另外可以上調海馬CA1區PI3K-Akt蛋白表達[30]，具有治療VD的潛力。同時在動物實驗中，葛根素可以提高缺血腦組織內VEGF、受體酪氨酸激酶TIE-2、Ang-1，促進缺血腦區微血管生成[31]。大黃提取物在動物實驗中可以提高早期生長蛋白、神經生長因子、腦源性神經營養因子的表達，發揮神經修復作用[32]， 另外大黃提取物可以通過抗氧化應激、抑制膠質細胞活化，發揮神經保護作用[33]。在動物實驗中，石菖蒲提取物調節GSK-3β/β-catenin 信號通路蛋白表達，凋亡蛋白，Bax、Casp3表達同時下降，同時梗死區周邊組織神經凋亡得以抑制[34]。另外，石菖蒲中揮發油α-細辛醚和β-細辛醚作為石菖蒲主要有效成分，可以通過血腦屏障發揮作用，通過調節神經元中神經遞質釋放發揮抗抑郁、抗癲癇作用，同時可以抗氧化應激、降低谷氨酸毒性以改善認知、再灌注損傷[35]。

綜上所述，中醫理論以及現代藥理學研究為腦絡通顆粒應用治療大腦中動脈閉塞型腦梗死提供了充足的理論支持。治療組相比于對照組患者有著更好的側枝循環建立，有更高的TAN評分，這可能與腦絡通顆粒中黃芪、赤芍、當歸、川芎、地龍以及葛根中的諸多有效成分促進新生血管作用有關。治療組患者有更好的神經功能恢復，有更低的NIHSS評分、mRS評分，可能與腦絡通顆粒各個組成中藥共同作用有關。而治療組患者的認知功能MoCA評分也有更好的改善，可能與腦絡通顆粒中黃芪、當歸、地龍、葛根、石菖蒲中有效成分相關。同時治療組對比觀察組也有更高的有效率。這提示腦絡通顆粒可以改善大腦中動脈閉塞型腦梗死患者側支循環，降低神經功能缺損情況，改善認知功能，療效明確。同時本研究具有一定局限性，還需進一步增加樣本量，進一步進行動物研究，探索其改善側支循環具體作用機制，為臨床應用提供更多循證依據。