補腎活血方聯合序貫法在中重度宮腔粘連治療中的療效*

許婷，張麗華，陳曉勇，江如

1 江西省婦幼保健院 江西南昌 330000

2 南昌大學第一附屬醫院 江西南昌 330000

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）是指子宮基底層內膜受到損傷，導致子宮內膜纖維化，引起子宮宮腔及宮頸管壁不同程度的粘連[1-2]。臨床癥狀主要表現有月經異常、繼發性閉經、不孕及習慣性流產等生育功能障礙，其中部分患者可有慢性盆腔疼痛。

宮腔鏡下宮腔粘連分離術（transcervical resection of adhesions，TCRA）是目前臨產上治療IUA的主要術式，可以直觀地松解粘連，恢復宮腔正常形態及容積[3]。然而術后的復發率高，尤其是中重度IUA[4]，影響育齡期女性生育功能及生殖健康，因此探索安全有效的TCRA術后治療策略迫在眉睫。在臨床上，術后常使用雌孕激素序貫修復內膜或屏障隔離粘連[5-6]。而多數現代中醫認為IUA的核心病機在于腎虛血瘀，人流等宮內操作易導致沖任、胞宮胞脈損傷，脈絡不通，淤血內停；而胞宮胞脈系于腎，故腎必受其害[7-9]。故以補腎活血方聯合序貫療法，將中西醫相結合，相輔相成，揚已之長，從而達到更有效治療。因此本研究探討補腎活血方聯合序貫療法治療IUA患者行TCRA后的臨床療效及安全性，改善患者癥狀、提高患者生育功能，為更多患者帶來福音。

資料與方法

選擇2019年1月—2020年12月在醫院行TCRA的126例中重度IUA患者，8例失訪。采用隨機對照進行前瞻性研究，根據術后用藥隨機分為實驗組（補腎活血方聯合序貫法）和對照組（序貫法），實驗組61例，對照組57例。本研究通過醫院醫學倫理委員會批準。

1 入組標準

1.1 納入標準 ①既往無TCRA史，同意行TCRA治療，初次宮腔鏡評分為中重度粘連（AFS評分≥5分），并符合中醫的腎虛血瘀患者；②年齡20～39歲，體重指數18.5≤BMI<24，無排卵障礙；③同意并簽署知情同意書，依從性好并定期隨訪；④無先天性子宮畸形及繼發性生殖器結核，婦科內分泌檢查、AMH及甲狀腺功能無異常，3個月內未接受任何激素治療；⑤無其他系統及功能障礙疾病患者，如心腦血管疾病、肝腎功能異常、血液系統及乳腺等疾病。

1.2 診斷標準 IUA分級采用美國生育協會（American Fertility Society，AFS）標準[10]：中度粘連，AFS 為5～8分；重度粘連，AFS為9～12分。腎虛血瘀患者參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]制定。主癥有月經量少，經后期質稠、色紫黯，夾雜血塊，或停閉不行；伴隨癥狀有小腹脹痛（無，0分；輕微，1分；明顯，2分；難忍影響正常生活和工作，3分），腰膝酸軟（無，0分；偶有，1分；勞累后或晨輕暮重，2分；經常，3分），頭暈耳鳴（無，0分；偶有，1分；時有，休息后能緩解，2分；經常，3分），足跟痛（無，0分；偶有，1分；經常，2分；持續不緩解，3分），畏寒肢冷（無，0分；手足，1分；四肢，2分；全身，3分），或夜尿多（無，0分；偶有，1分；經常，2分；持續不緩解，3分；）。舌脈：舌紅或黯淡，或伴瘀點、瘀斑，脈沉弦或沉澀。滿足主癥1項、2項或2項以上伴隨癥狀者，結合舌脈，即可診斷本病。

2 治療方法

患者末次月經后無性生活史，均行TCRA后予兩組藥物治療3個月經周期，然后進行宮腔鏡二探。

2.1 對照組 于術后第2天口服戊酸雌二醇，2mg，2次/d，根據患者末次月經進行計算，最后10天同時口服地屈孕酮片，10mg，2次/d，連續服用21d后停藥。若出現撤藥性出血，則于月經來潮第5天開始服用下一周期。若無出血則于停藥7d后開始口服下一周期藥物。

2.2 實驗組 在采用與對照組相同的序貫法同時，術后第2天予補腎活血方（熟菟絲子20g，黨參20g，杜仲 10g，巴戟天 10g，桂枝 10g，茯苓 10g，川芎 10g，當歸 10g，牛膝 10g，鱉甲 10g，香附 10g，丹參 10g，雞內金10g，甘草6g），經期不間斷服用，2次/d，水煎溫服。2組均行3個月經周期治療。

3 觀察指標

3.1 2組患者用藥前后宮腔粘連情況均于月經干凈后禁性生活3～5 d進行宮腔鏡檢查，采用AFS法對治療前后進行評分。

3.2 2組患者用藥前后子宮內膜厚度、宮腔容積和子宮內膜血流參數用藥前1個周期和停藥后第1周期的排卵日行經陰道彩色多普勒超聲檢查，以超聲顯示成熟卵泡消失為排卵日。評估排卵日的子宮內膜厚度、宮腔容積、阻力指數（RI）、搏動指數（PI）、血流指數（FI）、血管化指數（VI）以及血管化血流指數（VFI）。

3.3 2組患者用藥前后月經量情況參照WHO月經失血圖（PBAC）法[12]根據每張衛生巾的血染面積及血塊進行量化評分。血染面積評估：輕度（1分）：血染面積<整張衛生巾的1/3；中度（5分）：血染面積占整張衛生巾的1/3～3/5；重度（20分）：血染面積基本整張衛生巾。血塊大小評估：<硬幣者為小血塊，記1分；>1元硬幣者為大血塊，記5分。

3.4 2組患者用藥前后中醫伴隨癥候及總體療效采用“中醫癥象量化標準”于3個月經周期結束后3～7天進行記錄并評分。中醫證候療效判定標準：療效指數（n）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。痊愈：臨床基本消失，療效指數n≥90%；顯效：臨床癥狀明顯好轉，療效指數70%≤n<90%；有效：臨床癥狀輕微好轉，療效指數30%≤n<70%；無效：臨床癥狀無變化，療效指數n<30%。

3.5 2組患者用藥后隨訪1年的臨床妊娠率及流產率。

3.6 藥物安全性評估3個月經周期治療后肝腎功能指標（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、直接膽紅素、間接膽紅素、肌酐和尿素氮）及其他不良反應。

4 統計學方法

所有數據采用SPSS26.0統計軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 患者一般資料比較

隨訪1年過程中，有8人因個人原因拒絕進一步隨訪進行臨床研究。2組患者在年齡、IUA程度、BMI和病程時間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 一般臨床資料的比較

2 觀察指標的比較

比較2組用藥前后IUA評分、子宮內膜厚度、宮腔容積、月經量恢復情況和1年內的臨床妊娠率及流產率。

與用藥前相比，兩組用藥后均能降低宮腔粘連程度、增加子宮內膜厚度、宮腔容積和月經量，差異具有統計學意義（P<0.05），且實驗組在降低術后3月宮腔粘連評分（t=-2.40，P=0.02）、增加子宮內膜厚度（t=6.89，P=0.00）、宮腔容積（t=6.89，P=0.00）、改善月經量（t=9.15，P=0.00）和提高臨床妊娠率（χ2=5.04，P=0.02）方面均優于對照組，差異均有統計學差異（P<0.05），但在降低流產率（χ2=0.00，P=0.97）方面差異無統計學意義。見表2。

表2 2組患者用藥前后主要臨床療效指標比較（±s）

表2 2組患者用藥前后主要臨床療效指標比較（±s）

注：*表示與用藥前相比，差異具有統計學意義。

組別 例數 IUA評分/分 子宮內膜厚度/mm 宮腔容積/mL 月經量評分/分 臨床妊娠率/例（%） 流產率/%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療后 治療后實驗組 61 7.90±2.16 3.84±1.28* 5.97±0.939.16±0.73* 32.25±0.91 41.30±2.28* 13.51±5.13 43.15±10.90* 44.26 7.41對照組 57 7.89±2.33 4.44±1.45* 6.07±0.988.25±0.71* 32.30±0.94 38.65±1.88* 14.44±4.81 26.48±5.04* 24.56 7.14 t/χ2 0.02 -2.40 -0.58 6.89 -0.31 6.89 -1.01 9.15 5.04 0.00 P 0.99 0.02 0.56 0.00 0.76 0.00 0.31 0.00 0.02 0.97

3 2組患者用藥前后子宮內膜血流參數比較

與用藥前相比，兩組用藥后降低RI和PI值，升高 VI、FI和 VFI值，差異具有統計學意義（P<0.05）。且實驗組在降低 RI（t=-3.66，P=0.00）和 PI值（t=-5.80，P=0.00）和升高VI（t=8.40，P=0.00）、FI（t=5.44，P=0.00）和 VFI值（t=2.24，P=0.02）方面優于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 2組患者用藥前后子宮內膜血流參數比較（±s）

表3 2組患者用藥前后子宮內膜血流參數比較（±s）

注：*表示與用藥前相比，差異具有統計學意義。

組別 例數 RI PI VI FI VFI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后實驗組 61 1.10±0.130.79±0.13* 1.24±0.060.93±0.14* 2.16±0.203.45±0.19*19.86±1.0424.13±1.32* 0.47±0.07 0.92±0.10*對照組 57 1.07±0.130.88±0.14* 1.23±0.051.05±0.08* 2.19±0.213.20±0.13*19.93±0.9622.82±1.30* 0.48±0.07 0.88±0.08*t/χ2 1.10 -3.66 0.88 -5.80 -0.69 8.40 -0.38 5.44 -0.68 2.24 P 0.28 0.00 0.34 0.00 0.49 0.00 0.71 0.00 0.50 0.02

4 2組患者用藥前后中醫伴隨癥候療效

與對照組比較，實驗組在中醫伴隨癥候中，小腹脹痛（t=-2.43，P=0.02）、腰膝酸軟（t=-2.35，P=0.02）、頭 暈 耳 鳴（t=-2.04，P=0.04）、足 跟 痛（t=-2.24，P=0.03）、畏寒肢冷（t=-2.01，P=0.04）及夜尿多（t=-2.17，P=0.03）均有顯著改善，在中醫伴隨癥候總療效（t=4.73，P=0.03）方面差異有統計學意義。見圖1和表4。

圖1 2組患者用藥前后中醫伴隨癥候療效

表4 2組患者用藥后中醫伴隨癥候總療效

5 2組患者用藥后肝腎功能指標及其他不良反應

對照組和實驗組在用藥治療3個周期后檢測的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、直接膽紅素、間接膽紅素、肌酐和尿素氮方面差異均無統計學意義（P>0.05），均在正常范圍見圖2。對照組中3例患者出現乳房脹痛，2例出現陰道反復出血，2例出現胃腸道反應；觀察組患者分別各有3例，兩組差異無統計學意義（P>0.05），均經對癥處理后消失，繼續治療。

圖2 2組患者用藥后肝腎功能指標

討 論

正常子宮內膜受損后，基底層內膜細胞可以通過再生完全修復，但當基底層受到不可逆的損傷時，部分內膜缺血、對雌激素不應答，腺體和子宮內膜細胞修復障礙，大量成纖維細胞聚集，導致纖維結締組織增生，從而形成瘢痕，導致IUA的發生[11-12]。在臨床中IUA的發生常見于宮腔內操作、婦科感染及放射性照射等[13]。研究表明，90%以上的IUA發病與宮腔內操作及感染密切相關，宮腔操作次數越多，宮內感染的風險越大，IUA的發病率越高[14-15]。近年來隨著三胎政策的開放和宮腔鏡的技術的發展和推廣，IUA的檢出率也逐漸增加。對于IUA，目前研究的側重點在于恢復宮腔結構和容積、預防再次粘連、促進內膜再生和緩解患者臨床癥狀，以提高育齡婦女生殖功能[7-16]。目前TCRA已是治療IUA的金標準，可以去除粘連帶，恢復宮腔正常形態，但術后復發率高，尤其是中重度IUA。據報道，輕中度IUA術后再粘連率為3.1%～23.5%，而重度IUA術后高達20%～62.5%[4]。因此，術后采用預防措施促進子宮內膜細胞再生、減少成纖維細胞增生、增加新生血管形成來減少TCRA術后再粘連非常重要。

雌孕激素序貫療法可促進子宮內膜修復，在臨床上已常用于IUA術后患者，并得到一定臨床療效，但對重度IUA有效率低于50%[17]。而多數現代中醫認為IUA的核心病機在于腎虛血瘀，為本虛標實之證。根據IUA的臨床表現，中醫將其歸為“月經過少”、“閉經”和“不孕癥”等病證范疇，另外此類患者還可伴隨有小腹脹痛、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、足跟痛、畏寒肢冷或夜尿多等癥狀。腎為先天之本，主生殖，月經的產生與腎氣、天癸、沖任、胞宮有著密切的關系。在宮腔手術操作中金刃器械直接損傷胞宮胞脈，子宮內膜受損，又因腎主系胞，沖任二脈皆起于胞中，引起腎-天癸-沖任-胞宮軸功能失調，胞宮瘀血邪氣留滯，阻滯沖任氣機，血運受阻，經行不暢，日久致胞脈閉塞，粘連形成，最終導致月經過少甚則閉經。

補腎活血方具有活血化瘀、補腎填精以生新之功效。方中菟絲子、杜仲、巴戟天和牛膝溫補腎陽、補腎填精，以助精血互化。黨參、桂枝、茯苓、川芎和當歸共奏活血行氣，川芎、牛膝、香附和丹參散瘀止痛、活血通經，鱉甲散結化瘀，填精益髓，全方和雞內金調暢中焦，并增諸藥補腎活血化瘀之力。甘草清熱解毒健胃，調和諸藥，緩和藥性。全方共奏補腎活血、散瘀解毒之功。有研究顯示補腎活血方可降低中重度TCRA術后患者的纖維化相關因子TGF-β1、CTGF、PDGF、IGF-1和TIMP-1的表達，提高MMP-9的表達，抑制子宮內膜纖維發生、發展，促進子宮內膜再生修復，減少宮腔再粘連的發生[18]。另外補腎活血方能促進胞飲突成熟和絨毛結構完整，提高雌激素受體水平，擴張血管促進微循環，改善子宮內膜厚度及容受性[19]。

故此研究將應用中西醫序貫療法，即中醫補通療法聯合序貫法，修復內膜，改善內膜微環境，標本兼治，為其應用于臨床提供依據，從而減少IUA的復發，改善育齡期女性生育功能及生殖健康，減輕患者的經濟及家庭壓力。

此研究顯示2組均能改善中重度IUA患者的宮腔粘連程度、子宮內膜厚度、宮腔容積和月經量，降低子宮內膜血流參數RI和PI值，升高VI、FI和VFI值，且實驗組優于對照組。提示補腎活血方能降低中重度IUA患者子宮動脈血流阻力，改善子宮血流灌注量，促進子宮內膜生長修復，提高子宮內膜容受性，促進月經恢復，降低宮腔再粘連的發生，這與張蔚苓等[20]研究一致。在中醫伴隨癥候中，小腹脹痛、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、足跟痛、畏寒肢冷及夜尿多方面均較對照組顯著改善，且實驗組總療效優于對照組，提示補腎活血方能改善中重度IUA患者的臨床癥狀。隨訪1年，實驗組在提高臨床妊娠率方面均優于對照組，但在降低流產率方面差異無統計學意義，提示補腎活血方能提高中重度IUA患者的生育能力。另外研究過程中未見與服用中藥相關的不良反應，臨床使用安全。

綜上所述，此研究采用補腎活血方治療中重度宮腔粘連TCRA術后患者，可降低宮腔再粘連率，改善宮腔環境，增加月經量，提高臨床妊娠率，臨床使用安全，減輕患者家庭及社會的疾病負擔，具有重要的社會價值。但研究為單中心、小樣本的隨機對照研究，仍需多中心、大規模的數據，為制定適合我國IUA患者TCRA術后恢復治療方案提供更科學的證據。