重骨顆粒治療肝腎虧虛型類風濕關節炎臨床療效觀察*

付皖蘭 ，龐利君 ，束龍武 ，李云飛 ，曹云祥 ，黃傳兵

1 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230038

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

類 風 濕 關 節 炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜的慢性炎癥、關節軟骨和骨的進行性破壞為特征的全身性疾病[1-2]。我國該病的患病率約0.4%～1%，且呈逐漸上升趨向[3]。其極高的致殘率，對患者本人以及社會發展產生了巨大影響[4]。目前RA的主要治療策略為干擾炎癥相關過程，抑制甚至逆轉骨質破壞，降低致殘率[5-7]。常規西藥僅能發揮抑制炎性滑膜釋放細胞因子，延緩骨質破壞的進展，但對骨修復的作用很小或沒有作用[5]；而且部分藥物長期應用反而加重骨質的損害[8]。RA屬中醫“痹證”范疇，疾病初期多累及關節、肌肉、筋骨，久痹損傷臟腑，病入骨骱，以“肝、腎”為著。臨床發現RA患者病久常出現關節腫痛、畸形，腰膝酸軟，耳鳴眩暈等癥，究其病機多為“肝腎虧虛”，課題組以“補益肝腎”為總則，研制出重骨顆粒，旨在通過中西醫結合治療提高療效。本研究主要探討重骨顆粒治療肝腎虧虛型RA患者的臨床療效，現報道如下。

資料和方法

1 診斷標準

1.1 西醫診斷標準 參照2010年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）提出的RA分類標準[9]。總分在6分或以上可診斷RA。

1.2 中醫診斷標準 參照《國際中醫臨床實踐指南類風濕關節炎（2019-10-11）》肝腎虧虛證辨證要點[10]。主癥：①關節疼痛腫脹或畸形僵硬；②腰膝酸軟或腰背酸痛。次癥：①足跟痛；②眩暈耳鳴；③潮熱盜汗；④尿頻，夜尿多。舌脈：舌質紅，苔白或少苔，脈細數。注：具備主癥 2條；或主癥1條，次癥2條，結合舌脈可診斷。

2 入組標準

2.1 納入標準 ①符合上述RA分類標準及辨證要點；②年齡18～75歲；③接受其他藥物治療需停藥30d以上；④簽署知情同意書，自愿接受治療。

2.2 排除標準 ①關節功能分級為IV級；②對本研究中的藥物過敏或有不良反應；③未獲得知情同意；④合并心、肝、腎、肺、血液、神經、傳染病、精神類以及其他風濕類疾病；⑤1個月內參加過其他治療RA臨床試驗；⑥妊娠期或哺乳期；⑦有消化道潰瘍病史。

3 一般資料

選取RA患者60例來自 2021年9月—2022年2月安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科門診及住院部，用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組30例。2組基線資料比較，差異均無統計學意義，具有可比性，見表1。

表1 2組基線資料比較

4 治療方法

4.1 對照組 給予來氟米特片（規格：10mg，福建匯天生物藥業有限公司，國藥準字：H20050175），每晚1次，每次口服10mg。

4.2 觀察組 以對照組治療方法為基礎，加重骨顆粒（組成：杜仲、牛膝、桑寄生、補骨脂、海螵蛸、千年健、鹿銜草，安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心生產，每小袋10g）。2次/d，餐后1h，溫水沖服10g。

2組治療療程均為12周，治療期間囑其適度鍛煉，合理飲食，定期隨訪。

5 觀察指標

5.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]，結合肝腎虧虛證的證候表現，對關節疼痛、關節腫脹、晨僵、腰膝酸軟、眩暈耳鳴5項治療前后主要中醫證候進行計分。①關節疼痛：無，0分；疼痛輕，尚可忍受，2分；疼痛較重，影響日常生活，4分；重度疼痛，嚴重影響日常生活，需口服止痛藥，6分。②關節腫脹：無，0分；輕度腫脹，關節骨標志清晰，2分；中度腫脹，關節骨標志可見，4分；重度腫脹，關節骨標志消失，6分。③晨僵：無，0分；晨僵<1h，2分；1h<晨僵 <2h，4分；晨僵 >2h，6分。④腰膝酸軟：無，0分；微感腰膝酸軟，2分；腰膝酸軟持續，休息后可緩解，4分；腰膝酸軟持續，休息后不能緩解，6分。⑤眩暈耳鳴：無，0分；眩暈耳鳴偶發，2分；眩暈耳鳴頻發，4分；眩暈耳鳴持續，6分。

5.2 DAS28評分、RAPID3評分 本研究以疾病活動性評分DAS28為標準，評估疾病活動度[12]。計算方法：+0.70×ln（ESR） + 0.014×（總體健康評分）。DAS28> 5.1表示疾病活動；DAS28<3.2表示疾病活動性低；DAS28<2.6 表示疾病緩解。RAPID3評分，針對身體功能、疼痛程度、健康狀況3方面進行計算評估[13]；評分0～1.0：接近緩解；1.3～2.0：低嚴重程度；2.3～4.0：中度；4.3～10.0：高嚴重程度。

5.3 實驗室指標 治療前后分別留取2組患者血清標本，魏氏法檢測血沉（ESR），免疫比濁法檢測C反應蛋白（CRP），乳膠免疫比濁法檢測類風濕因子（RF），酶聯免疫法檢測葡萄糖-6-磷酸異構酶（GPI），甲烷基二甲苯酚藍顯色法檢測血清鈣（Ca2+）。

5.4 安全性觀察 定期監測血常規、電解質、肝腎功能等指標。記錄治療期間，可能出現的頭痛、心慌、皮疹、惡心、反酸、失眠等一系列不良反應以及相應的處理措施。

6 統計學方法

使用SPSS 21.0對數據進行統計分析。計量資料采用（±s）進行統計描述。數據滿足正態性用t檢驗，否則用非參數檢驗；等級資料用非參數檢驗，定性資料用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

療效觀察

1 療效判定標準

依據《中藥新藥臨床研究指導原則》將療效劃分為顯效、有效、無效[11]。顯效：證候表現改善明顯，中醫證候積分下降≥70%；有效：證候表現好轉，中醫證候積分下降≥30%；無效：證候表現未見改善，甚則加劇，中醫證候積分下降<30%。

2 結果

2.1 2組治療前后中醫證候積分比較 2組治療前各中醫證候積分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；觀察組中關節疼痛、關節腫脹、晨僵、腰膝酸軟、眩暈耳鳴治療后積分均較治療前顯著降低（P<0.01），對照組中關節疼痛、關節腫脹、晨僵治療后積分均較治療前顯著降低（P<0.01）；與對照組治療后比較，觀察組治療后關節疼痛、關節腫脹、晨僵積分降低（P<0.05），腰膝酸軟、眩暈耳鳴積分顯著降低（P<0.01），見表2。

表2 2組中醫證候積分比較（±s）

表2 2組中醫證候積分比較（±s）

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對照組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01。

組別 時間 例數 關節疼痛 關節腫脹 晨僵 腰膝酸軟 眩暈耳鳴觀察組 治療前 30 4.67±0.96 4.80±1.13 4.87±1.36 4.67±1.21 3.80±1.32治療后 30 1.47±1.04△△* 1.53±1.25△△* 1.87±1.38△△* 1.73±1.55△△** 1.33±1.21△△**對照組 治療前 30 4.53±1.17 4.93±1.14 5.13±1.46 4.33±1.18 3.53±1.25治療后 30 1.93±0.64△△ 2.13±1.04△△ 2.53±1.28△△ 4.07±1.11 3.20±1.24

2.2 2組治療后中醫臨床療效比較 治療后，觀察組有效率93.33%顯著高于對照組70.00%（X2=5.4545，P=0.020），差異有統計學意義，見表3。

表3 治療后2組中醫臨床療效比較

2.3 2組治療前后DAS28評分、RAPID3評分比較2組治療前DAS28、RAPID3評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；2組 DAS28、RAPID3評分治療后均較治療前顯著降低（P<0.01）；與對照組治療后比較，觀察組DAS28、RAPID3評分降低更為顯著（P<0.01），見表4。

表4 2組疾病活動度指標比較（±s）

表4 2組疾病活動度指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對照組治療后比較，**P<0.01。

組別 時間 例數 DAS28/分 RAPID3/分觀察組 治療前 30 5.03±0.46 12.98±3.25治療后 30 2.72±0.62△△** 6.02±1.99△△**對照組 治療前 30 4.92±0.44 13.29±3.17治療后 30 3.28±0.51△△ 7.31±1.72△△

2.4 2組實驗室檢查指標比較 2組治療前血清ESR、CRP、RF、Ca2+、GPI 實驗室檢查指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組中ESR、CRP、RF、GPI水平，治療后均較治療前顯著降低（P<0.01），血清Ca2+水平較治療前顯著升高（P<0.01）；對照組中ESR、CRP、RF、GPI水平，治療后均較治療前顯著降低（P<0.01），而血清Ca2+水平治療前后無顯著差異（P>0.05）；與對照組治療后比較，觀察組中ESR、CRP、GPI 水平顯著降低（P<0.01），血清 Ca2+水平顯著升高（P<0.01），RF 水平降低（P<0.05），見表5。

表5 2組實驗室檢查指標比較（±s）

表5 2組實驗室檢查指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對照組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01

組別 時間 例數 ESR/mm·h-1 CRP/mg·L-1 RF/U·mL-1 Ca2+/mmol·L-1 GPI/mg·L-1觀察組 治療前 30 46.63±12.31 24.85±10.97 221.39±131.12 2.14±0.07 1.18±1.20治療后 30 15.30±6.44△△** 7.71±3.39△△** 98.39±49.58△△* 2.29±0.05△△** 0.32±0.45△△**對照組 治療前 30 45.97±12.41 25.22±9.16 215.81±123.97 2.16±0.05 1.16±1.30治療后 30 23.07±11.17△△ 12.36±6.76△△ 152.64±88.70△△ 2.18±0.08 0.90±0.98△△

2.5 2組不良反應發生率比較 對照組有1例胃部反酸患者，加以雷貝拉唑腸溶片治療；1例患者出現丙氨酸轉移酶升高，加以水飛薊賓葡甲胺片治療。2組均未出現其他不良反應，60例患者均無脫落。

討 論

RA是難治性風濕病，極高的致殘率使國內外學者另辟蹊徑[14]。2014年He YT等[15]發表的國際首篇研究性論文，證實了純中藥復方治療RA的療效性和安全性。中醫藥發揮自身優勢，成為除西藥以外又一治療RA的有效手段。

RA屬中醫“痹證”范疇。《臨證指南醫案》載“夏濕痹……都屬肝腎、奇經為病”；《金匱要略淺注》曰：“此證若非肝腎先虛，則雖得水氣，未必便入筋骨”。腎本先天，藏精生髓，化生赤血；腎虛則髓空骨弱，骨失所養，以致骨質不堅、骨損而畸；肝主全身之筋，筋動資肝血濡養；肝血不充，筋脈不舒，則筋縮身痛、屈伸不利；肝腎同源，精血同生，兩者皆虛，外邪客體，發為痹證[16]。故可認為“肝腎虧虛”為RA內在發病因素，亦是論治關鍵。后世醫家多承襲經典以“肝腎”入手，施“補益肝腎”大法，兼以祛邪[17-19]。黃傳兵教授以此為基礎，研制出院內制劑重骨顆粒，臨床應用，療效甚佳。方中杜仲、桑寄生、牛膝為君藥，同歸肝、腎經，均有益肝腎、堅筋骨、強腰膝之功。除此之外，桑寄生兼追風濕、通經絡、利關節，牛膝尚能祛風濕、活血化瘀、引藥下行。現代研究證實，杜仲其所含主要成分萜類，具有抑制RA滑膜增生和促進骨形成作用[20]；桑寄生，其藥物有效成分對非感染性炎癥具有抑制作用，并能逆轉骨破壞[21-22]；牛膝，其所含成分槲皮素抑制炎癥反應，牛膝總皂苷能夠增加血清Ca2+水平，促進骨礦化[23-24]。海螵蛸、補骨脂為臣藥，均入腎經，助君藥補腎健骨。其中海螵蛸，擅行瘀通血、益精止痛；臨床應用研究發現，海螵蛸可作為碳酸鈣、骨化三醇等替代劑，上調血清Ca2+水平，并能改善因久服西藥所引起的胃部反酸以及肝功能異常等問題[25]。補骨脂，專益腎固精；動物實驗研究發現，補骨脂能有效改善RA關節腫脹，減輕關節損傷，降低炎癥介質釋放，促進軟骨修復，加速骨形成[26-28]。鹿銜草、千年健為佐藥，均入肝、腎經，助君、臣祛風除濕、通絡止痛。其中鹿銜草，尚可添精補髓、活血通經；其藥物活性成分被證實具有抗炎、刺激骨形成的功用[29]。千年健，且能逐痹消腫；動物實驗研究表明，其主要化學成分具有減輕關節周圍組織炎性細胞浸潤，發揮抗炎鎮痛的作用[30]。諸藥合用，共奏補肝腎、祛風濕、強筋骨、止痹痛之功。

CRP、ESR及RF分別作為RA炎癥反應指標和診斷指標，在臨床具有較高的應用價值，常被用來作為療效判定參考[31-32]。研究發現，RA患者滑膜細胞的增殖破壞了關節軟骨和骨骼，使得血清Ca2+水平降低，影響Ca2+相關通路調控，加重了患者臨床癥狀[33-34]。GPI同RF，用來診斷RA，特異性強，但敏感性不高[35]。RA患者血清中的GPI水平升高，可能反映了持續性炎癥和關節的破壞[36]。RAPID3包含了在多維健康評估問卷中發現的核心變量的子集。與DAS28均被用來綜合評估RA患者疾病活動程度，較DAS28具有更便捷的操作性，但受其主觀差異性影響，也存在一定偏差[13]。對上述指標的多維度檢測，對RA的治療與預后評估具有重要的指導意義。

本研究初步驗證了重骨顆粒參與治療肝腎虧虛型RA的有效率高于對照組；能夠顯著降低DAS28、RAPID3評分，控制疾病活動；有效降低中醫證候積分，改善RA患者證候表現；下調RA患者外周血中的ESR、CRP、RF水平，改善免疫炎癥反應；提高血清Ca2+水平，下調血清GPI水平，減輕關節損傷，促進骨修復。同時可一定程度上減少其不良反應的發生。因此，重骨顆粒的療效確切及安全性高，值得推廣應用。下一步，本課題組將對重骨顆粒治療RA的作用靶點及機制做深入探討。