慢性腎臟病下的腸道微生態中醫認識淺談*

伍云洲 林曉蒙 邢 潔 蔡旭東 賀志良

寧波市中醫院 浙江 寧波 315000

人類腸道是一個巨大的復雜生態系統，微生物群、營養物質和宿主細胞在其中廣泛相互作用，這一過程對于腸道穩態和宿主發育至關重要，健康人群腸道里面包含1014個微生物細胞的復雜群落，有超過1000個不同的物種[1]。在健康狀態下，這些微生物與宿主保持共生關系，調節免疫系統，保護病原體，調節脂質和碳水化合物的代謝，從而有助于營養平衡。腸道微生物群的這種穩態內的失調與多種健康狀況有關，不僅影響腸道，還影響遠端器官。研究顯示，腸道微生態的改變與各種疾病的發展相關，包括腎臟疾病[2]。慢性腎臟病（CKD）患者在疾病進展過程中會出現胃腸動力的下降，腸道微生態系統紊亂，出現腸道菌群易位、腸道細菌種類構成改變；腸黏膜受損，激活腸道免疫細胞及炎癥狀態；腸源性尿毒素硫酸吲哚酚（IS）、硫酸對甲酚（PCS）、細菌內毒素如脂多糖（LPS）或腸道細菌的代謝產物如氧化三甲胺（TMAO）增多過多并進入血液，這些毒素在血液中蓄積而不能被及時清除，將加重腎臟損害，最終形成腸-腎之間的惡性循環。

蔡子微等[3]在1995年曾提出中醫學跟微生態學存在著原理統一性。魏曦教授作為我國微生態學創始人也曾預言過“微生態學很可能成為打開中醫奧秘大門的一把金鑰匙”。因此，本文將通過中醫理論的幾個方面簡要闡述CKD與腸道微生態的內在聯系及其中醫治療。

1 慢性腎臟病下的腸道微生態變化中醫理論認識

CKD在中醫學里無專屬名詞，按照其不同階段的臨床表現，可參考“溺毒”“水腫”“腎風”“關格”“腎勞”等病證范疇，病位主要在脾、腎，其病機錯綜復雜，病機正虛邪實貫穿始終，可伴以濁邪化熱。多因腎氣不足，不能溫煦脾臟，最終致氣陰營血俱虛。由于脾腎兩虛，脾氣不固，腎失封藏，氣機不利，三焦氣化障礙，人體代謝產物不能有效排出，致使濕濁邪氣留于體內，阻滯氣機，氣不行血，而致血瘀，久而致臟腑功能衰敗。CKD狀態下腸源性尿毒素可視為濁毒、痰瘀，病因脾臟功能受損，不能運化水濕痰濁而致，此類病理因素滯留體內，又加重臟腑功能紊亂。故應用中醫思維來理解腸道微生態與CKD之間的關系能更好地為臨床服務。

1.1 整體觀念：首先，從自然界四時陰陽的變化對人體的影響上來談。《黃帝內經》中記載人類應當順應自然界的變化進行生活起居和精神情志調養，否則會出現相應病變。這一認識充分體現了中醫學“天人相應”的整體觀思想。故在研究CKD的腸道微生態時，也應該重視外界環境的影響。多種外界因素會參與到CKD患者腸道微生態的變化中，比如說飲食。CKD患者為避免高鉀，會更趨向于低鉀飲食，這樣雖然避免了蔬菜和水果，但卻會限制膳食纖維的攝入，導致腸道菌群結構和功能改變。有研究表明，低膳食纖維飲食會引起腸黏膜上皮細胞的緊密連接損傷，破壞核因子E2相關因子2（Nrf2）通路，加重腎組織學異常的嚴重程度，包括腎小管損傷、間質纖維化和炎癥細胞浸潤，而高膳食纖維飲食能改善腎臟組織學和功能、恢復腸道屏障、減輕氧化應激反應及全身炎癥反應，CKD患者的低蛋白攝入顯示腸道菌群改變，大腸桿菌、志賀氏菌和克雷伯氏菌增加，布勞氏菌減少[4]。

其次，整體觀不僅體現在“天人相應”上，也體現在人體上。人體本身也是一個統一的整體，構成人體的器官和組織都是這個有機整體的一部分，局部出現的變化會對整體機能產生影響。《素問·靈蘭秘典論》有言：“大腸者，傳導之官，變化出焉。”大腸的職能不僅僅傳導糟粕，還有感知傳送臟腑內部信息的功能，并通過整體觀念的表里、經絡、生克等關系調節肺、腎、胃、肝等功能。腸道作為人體最大的消化器官、免疫系統，其生理功能或病理變化與整體的生命活動密切相關。Meijers等[5]首次在2011年提出“腸-腎軸”學說，該核心觀點認為腸與腎關系密切，并認為腸道與腎臟相互影響，而這種相互作用會影響全身。概言之，CKD患者因疾病狀態導致腸道菌群結構組成及腸道細菌代謝發生改變，腸道黏膜屏障會因這種變化而出現損傷，出現腸道“滲漏”，其原本應被阻隔的有害物質及腸道菌群變化產生的代謝產物大量進入血液，出現全身炎癥及氧化應激反應，加重腎小管的損傷、腎間質纖維化，加快CKD進展，誘發其他伴隨疾病如心血管疾病的發生，并形成惡性循環。

1.2 藏象學說：藏象是指藏于體內的內臟及其表現于外的生理病理征象及與自然界相通應的事物和現象。腸道里龐大的微生物群落可以被當作是人體后天獲得的獨立器官。類比于藏象學說這種“思外揣內”的認知方式，腸道及腸道微生態因其所能產生的生理活動，病理狀態下對整體的影響，可看做是一個“器官”進行研究。現代中醫學家認為“脾”功能中的“運化”和“抗邪”與腸道菌群對機體代謝、免疫保護作用等功能的作用具有極其相似之處。首先，“脾主運化、升清”對應于胃腸道對飲食物的消化及對營養物質的吸收；同時也對應于腸道微生物通過飲食物的分解產生營養物質及吸收。如腸道菌群代謝飲食物所產生的短鏈脂肪酸（如乙酸、丙酸、丁酸），可營養腸道上皮細胞以保證腸上皮屏障結構和功能的完整性；并為調節性T淋巴細胞提供營養，維持調節性T淋巴細胞穩定，從而拮抗炎癥反應。“胃主受納、降濁”可部分對應于胃腸道對飲食物的受納及胃內殘渣的向下傳導。再者，“脾為之衛”，腸道菌群的穩定維持了腸道黏膜屏障完整，將其中的內毒素、細菌及代謝毒素隔絕于外，亦可看作是其功能的重要體現。

因此，CKD狀態下腸腎這種關聯可以認為是脾腎相關。即脾胃功能正常對應腸道微生態保持相對穩定；脾化生水谷精微對應腸道菌群行使正常的代謝營養功能；脾失健運則對應腸道微生態紊亂；產生濕熱、濁毒等邪實對應著腸道菌群代謝發生異常，產生內毒素及腸源性尿毒素及相應免疫炎癥反應。中醫學認為“脾”為后天之本，從脾胃調理五臟六腑可以防治多種疾病,其機制與調節腸道微生態及其代謝是相符合的。故以腸道微生態觀從“脾”論治慢性腎臟病是有理論依據的。

2 腸道菌群失調的中藥干預

大多數中藥及中成藥經口服及腸道給藥，故中藥有效成分進入腸道以后均可能與腸道菌群產生反應，從而產生調整腸道菌群、保護腸道黏膜、減少毒素產生的作用，并延緩CKD的進展[6]。基于脾腎虧虛、濁毒內蘊是CKD的基本病機，故健脾益腎、通腑泄濁法是臨床治療慢性腎衰的兩種重要治法。CKD患者脾虛機制貫穿始終，脾為土臟，喜燥而惡濕，主運化，脾臟功能出現問題時，會內生濕濁之邪，表現為水濕、濕熱，終化為濁毒，因臟腑功能失調，脾腎衰敗。因此治療上要以調脾為中心，輔以清熱利濕泄濁等治法。

2.1 調整腸道菌群：現代研究表明，中藥特別是健脾補益類中藥會促進腸道內某些益生菌的生長、繁殖，而某些清熱類中藥則會抑制一些有害菌的生長、繁殖等。CKD狀態下，益生菌減少，有害菌增多，而乳酸菌類和雙桿菌類是最常見的益生菌。健脾補益類中藥多含多糖類成分，體外實驗表明紅參、薏苡仁、黃芪、黨參等健脾利濕補益類中藥對嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌具有促進修復作用。黨參多糖通過刺激雙歧桿菌、乳酸桿菌和阿克曼氏菌益生菌的生長，在硫酸葡聚糖鈉誘導的結腸炎小鼠中表現出類益生元的作用[7]。高文靜等[8]探討囊泡樣納米級中藥黃芪對于db/db糖尿病小鼠基于調整腸道菌群降低血糖的作用機制，將db/db糖尿病小鼠分成模型組；中藥（以生藥計量）高（21.1g/kg）、中（10.6g/kg）、低（5.3g/kg）劑量組；二甲雙胍（250mg/kg）組，同時設立C57BL/6小鼠作為正常組。結果發現應用納米級黃芪治療3周，顯著降低了小鼠腸道內的厚壁菌門/擬桿菌門比例，其中以高劑量組效果較佳，說明囊泡樣納米級中藥黃芪具有調整腸道微生態的作用。同時，清熱養陰藥物口服亦能調節腸道菌群的多樣性[9]。

2.2 保護腸道黏膜及減輕免疫反應：Ji等人[10]提取黃芪主要成分黃芪甲苷IV，將40只1/2腎切除術的C57BL/6小鼠分為4組：對照組、IS組、IS加10mg/kg黃芪甲苷IV組和IS加20mg/kg黃芪甲苷IV組。腹腔注射IS和黃芪甲苷IV治療持續1個月；結果顯示黃芪甲苷IV通過改善氧化應激，預防IS誘導的腎小管間質損傷，是治療尿毒癥毒素所致損傷的一種很有前途的藥物。有人對大黃灌腸對于5/6腎切除大鼠腸道屏障的影響進行研究，將實驗組分成灌腸組及模型組，結果顯示大黃灌腸保護了腸道屏障完整性，大黃灌腸干預能對腸道微生物群修飾與腸道屏障保護、下調TLR4-MyD88-NF-kB介導的腸道黏膜炎癥、降低血清IL-1B和IL6的水平，減少腎纖維[11]。

2.3 減輕尿毒素蓄積，延緩CKD進展：有研究表明，中藥灌腸除了改善腸道菌群、保護黏膜及減輕炎癥反應外，還可以減輕尿毒素蓄積，延緩CKD的進展。有研究表明大黃灌胃可以減少循環中的尿毒癥毒素，如尿素、肌酐和IS,延緩了CKD的進展[12]。涂祎珺等[13]研究黃芪與大黃對5/6腎切除大鼠的腎保護作用及腸道屏障功能的影響，作者將大鼠分成假手術組；模型組；大黃高、中、低劑量組；黃芪高、中、低劑量組，各組成模后1周予灌胃給藥，結果顯示，大黃及黃芪組的大鼠血清尿素氮及血肌酐均明顯下降，且各給藥組的大鼠腎臟組織與大鼠腸道絨毛的病理形態均得到不同程度的改善，均以中劑量療效最佳（大黃生藥1.5g/kg、黃芪生藥3g/kg）。

綜上，腸道微生態正常情況下是一個相互協調、相互制約的平衡狀態。其正常情況下為機體提供營養及調節身體免疫，慢性腎臟病患者腸道微生態穩態破壞時會出現一系列的不良事件，反過來加重腎臟損害。這種腸道微生態的穩定與紊亂跟中醫“脾”的功能密切相關。從“脾”論治調整CKD腸道微生態不僅符合中醫理論,也符合腸道菌群及其代謝的相關機制,是交匯中西醫的一座橋梁。它不僅承接了從古至今運用調脾法治療腎臟病的悠久歷史，也開闊了調節腸道菌群治療慢性腎臟病的新眼界。黃芪、大黃是慢性腎臟病治療過程中常用的對藥，兩者均入脾經，《本草新編》載黃芪“味甘，氣微溫，氣薄而味濃……專補氣”，又載大黃“味苦，氣大寒……善蕩滌積滯，調中化食，通利水谷，推陳致新”。兩者一升一降，一補一瀉，既可補CKD患者脾虛之證，又可泄濕邪濁毒，相輔相成，祛邪不傷正，補正不留邪。結合相關研究，對于腸道微生態來說，大黃-黃芪既可改善腸道菌群，又可保護腸道黏膜、減輕免疫損傷、降低尿毒素，從而延緩CKD進展。與西藥單體化合物在胃腸道直接吸收不同，中藥成分復雜，有機物、許多成分往往不能被宿主直接吸收，而是要進入腸道被腸道細菌轉化。黃芪的主要成分黃酮、多糖和皂苷具有調節免疫力、降低血糖、改善心功能等作用，在其有效性的相關機制中，腸道菌群在提高其生物利用度方面起著至關重要的作用，并對其功效產生影響[14]。又如黃芪甲苷、大黃有效的瀉下成分蒽醌苷，這幾類物質親水性大、分子量大，不易被腸道吸收，需要經腸道菌群作用代謝水解成苷元后才能被有效吸收。中藥對于CKD人群的療效，一些人效果好，一些人效果則差，除了體質外，很大程度是因為個人的腸道微生態不同所致，總的來說仍是跟“脾”相關。試想若黃芪不能水解分解成黃芪甲苷元，大黃無法水解成蒽醌苷苷元（大黃酸），則不能達到預期的療效。一些研究表明，應用大黃后的耐受現象（即剛開始小劑量就有效，而后面必須增加更多劑量，不能就無效）可能與大黃抑制了一些腸道菌群的生長有關，無法將蒽醌苷水解成大黃酸，使得泄下作用減弱[15]。故筆者認為，黃芪及大黃有效降低尿毒素及延緩CKD進展的靶點可能在于腸道。結合“腸-腎軸”，黃芪、大黃圍繞腸道微生態進行研究將有一個廣闊空間，如何闡明兩者的最佳配伍劑量、降低毒性及對相關腸道微生態作用機制的研究將是接下來一個漫長而有意義的工作。