中醫藥治療肝纖維化的優勢與特色

劉俊宏， 李欣瑜， 王淼蕾， 符博雅， 李林蔓， 方 慧

1 甘肅中醫藥大學附屬醫院 脾胃病科， 蘭州 730000； 2 甘肅中醫藥大學 中西醫結合學院， 蘭州 730000； 3 河西學院附屬張掖人民醫院 消化內科， 甘肅 張掖 734000

肝纖維化的基礎病因以病毒感染(慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎)、酒精性肝損傷為最常見[1]，形成機制主要是肝臟在各種損傷因素的長期刺激下，導致肝細胞受損和免疫細胞浸潤，激活肝星狀細胞(HSC)轉化為產生膠原的肌成纖維細胞，促纖維化和抗纖維化機制失衡，導致增殖、收縮和遷移的肌成纖維細胞持續激活，從而導致細胞外基質(ECM)的進行性積累，破壞肝臟的生理結構[2-3]。

1 西醫治療肝纖維化的現狀與不足

西醫治療肝纖維化的基本策略是控制或治愈原發疾病或減少組織損傷，在早期，及時有效的治療基礎疾病，可以明顯改善患者肝纖維化程度，甚至逆轉[4-5]。針對病因，西醫常予以抗病毒、保肝降酶、減輕炎癥和抑制宿主免疫反應、抗氧化及抗凋亡等治療，對于基礎病為血吸蟲感染的應清除微生物，膽道梗阻引起的應解除梗阻等。但臨床部分患者通過對因及對癥治療后，雖肝臟炎癥減輕，病毒復制及生化指標明顯改善，但肝纖維化程度依然存在且持續加重，由此可見，對因及對癥治療并不等于直接抗纖維化治療，而抑制肝臟ECM的激活及沉積是治療肝纖維化的關鍵與重點。因此，西醫治療過于局限，易復發，且藥物毒副作用大，對人體重要的解毒器官肝臟造成更大的負擔。

2 中醫藥治療肝纖維化的特色

2.1 中醫對肝纖維化的認識 中醫古籍中沒有對肝纖維化病名的明確記載，但并不缺乏關于肝纖維化的認識。依據臨床表現可歸屬于中醫“脅痛”“黃疸”“積聚”及“肝積”等范疇，對于肝纖維化中醫病名，張輕舟[6]通過對歷史文獻研究指出，“肝積”與肝纖維化的癥狀最為接近。《四圣心源》曰：“積聚者，氣血之凝瘀也。血積為癥，氣積為瘕……癥瘕之病，多見寒熱，以氣血積聚，陽不外達，故內郁發熱……而溯其原本，總原于土，己土不升，則木陷而血積，戊土不降，則金逆而氣聚，中氣健運而金木旋轉，積聚不生，癥瘕弗病也”[7]，這是對肝纖維化形成病因病機及治療原則的高度概括。中醫認為外感疫毒、情志失調、嗜食煙酒、飲食不節(潔)及勞煩過度等引起肝失疏泄，煩躁易怒，肝經失養，兩脅疼痛，肝氣橫逆犯脾(胃)，脾胃失健，久及傷腎，開闔失司，全身氣血津液代謝失調，遷延日久為徵瘕積聚，形成肝纖維化、肝硬化。因此肝纖維化形成的主要病機為濕熱疫毒內侵，正氣不足，而生“痰”“濕”，日久成“瘀”，后“毒”“虛”“瘀”相互影響，虛實夾雜，正如《醫宗必讀》記載：“積之成者，正氣虧虛而后邪氣踞之”。而《諸病源候論·積聚病諸候》云：“諸臟受邪，初未能成積聚，留滯不去，乃成積聚”，是對肝纖維化遷延難愈，病情進展的高度概括。

2.2 中醫藥治療特色

2.2.1 緊扣“病機”，辨證論治

雖肝纖維化主要病機為“濕熱毒邪、虛、瘀互結”，在病情進展階段，應主要遵循“攻邪、扶正、祛瘀”的主要治療原則，《醫宗必讀·積聚》記載：“屢攻屢補，以平為期”，指出治療肝纖維化應攻補兼施，且把握好攻補的主輔輕重。因此，根據病機側重點不同，在不同階段應“病、證、癥”結合，三因制宜，整體調節。

2.2.1.1 肝纖維化早期 正氣虧虛是肝纖維化發生的重要內在因素，濕熱疫毒之邪是肝纖維化早期形成的始發條件，所謂“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，即邪藏于內，邪正交爭，正氣雖虛，但邪在經在氣，故在早期以肝膽濕熱證或濕熱蘊結證為主要證型，治療在清利濕熱的基礎上輔以“扶正”。文彬等[8]在研究中表明，清熱利濕法在肝纖維化早期具有較好療效。

2.2.1.2 肝纖維化中晚期 肝在五行屬木，宜條達，主疏泄，而隨著正邪交爭，正氣虧損嚴重，臟腑失養，肝失疏泄，氣機不暢，肝木不達，日久而乘脾土，中焦脾胃乃氣血生化之源，脾失健運，水谷精微運化失常，氣血生化乏源，進一步加重正氣虧損。氣行則血行，氣虛無力推動血液在脈道運行，且氣機不暢，氣滯而血不行。腎為先天之本，臟腑陰陽之根，隨著病情遷延日久，氣血生化乏源，精血不能互生，腎失濡養，肝腎同源，藏瀉不能互用，氣血津液代謝失調，肝纖維化進一步加重。因此，在中晚期，多以氣陰虛損證、瘀血阻絡證及肝腎陰虛證為多見[9]。治療應以“扶正”“祛瘀”為主，酌情加以“攻邪”。

2.2.2 藥物配伍 縱觀肝纖維化治療全過程，主要包括清利濕熱、疏肝補肝及活血化瘀三大治法，辨證選擇健脾益氣、行氣、養陰等治法，早期可選用芳香化濕的廣藿香、龍膽草苦寒清利肝膽濕熱，茵陳配虎杖利濕退黃、清熱解毒，柴胡與黃芩配伍，疏肝解郁、清熱燥濕，且現代藥理學也證實了茵陳[10]、虎杖[11]及龍膽草[12]可通過抗炎、抗氧化應激、調節細胞凋亡及防治線粒體損傷等藥理作用發揮保肝、抗肝纖維化的作用。丘志春等[13]通過大鼠實驗發現，金銀花總黃酮對免疫性肝纖維化具有很好的療效。中晚期可選用柴胡、白芍以疏肝氣、補肝血以養肝體而為肝用，黃芪、川芎以益氣行氣，而在此期瘀血是形成的主要病理產物，也是促使肝纖維化加重的主要病理因素，故常以丹參、三七、莪術、水蛭及鱉甲等藥以活血祛瘀通絡， Peng等[14]通過體內外研究發現，丹參增強了NK細胞上NKG2D和Nkp46的活性，抑制了HSC的活化來發揮抗纖維化作用。韓仕慶等[15]研究發現，丹參可以調控由瘦素誘導活化的HSC中Smo和α-SMA的表達，從而抑制HSC的活化來抗纖維化。有研究發現三七皂苷[16-17]及莪術醇[18]可顯著改善大鼠肝功能，表現為血清丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶活性降低，且顯著降低I型膠原、Ⅲ型膠原、α-SMA、TGFβ1、p-Jak2/Jak2和p-Stat3/Stat3的表達。相關研究[19-20]證實，鱉甲提取物可減少ECM生成，促進其降解，發揮抗肝纖維化作用。也可酌情加用五味子，味酸，歸肺、心、腎經，具有益氣生津、收斂固澀、補腎寧心等的功效，且有研究[21]通過大鼠實驗發現，五味子可減輕肝損傷，通過抗氧化應激保護肝臟。

2.2.3 中醫外治法 中醫治療通常內外結合，在藥物內服治療的不同階段，中醫針灸療法、穴位貼敷及穴位注射等外治法也起到很重要的作用，通過刺激體表經絡腧穴，發揮清利濕熱、疏肝健脾、活血通絡、益氣養陰及補益肝腎等作用，整體調節，既能攻補兼施，又能標本同治。一項Meta分析[22]表明，針刺的臨床效果主要體現在改善肝功能、緩解臨床癥狀、調節患者免疫功能等方面。某臨床研究[23]通過針刺聯合參芪益肝湯，得出結論可顯著改善HBV所致肝纖維化患者的肝功能，延緩肝纖維化進展，提高細胞免疫功能，減輕炎癥反應。

3 中醫藥治療肝纖維化的優勢

隨著中醫藥在全球的發展，中醫藥的研究已被國內外越來越多的學者關注，現今面對發病機制復雜的肝纖維化的治療，西醫面臨諸多的瓶頸與不足，而中醫藥更是從多方面顯現出了優勢與潛力。

3.1 多靶點、多途徑 肝纖維化機制復雜，西醫治療至今還未發現靶點明確的抗纖維化藥物，而中醫藥治療肝纖維化的分子機制與多條信號通路有關。黃進等[24]研究發現，黃芪多糖對CCl4誘導的大鼠肝纖維化有顯著的干預作用，其作用機制可能與調節TGFβ1/Smads信號通路來護肝，抑制肝纖維化的進展。Chen等[25]通過實驗研究發現，柴胡皂苷可通過抑制TGFβ1/MAPK信號通路，抑制HSC-T6的增殖和誘導凋亡，并下調HSC-T6的遷移活性，減少ECM的沉積，抑制肝纖維化進展。莪術醇[26]可通過抑制p38/MAPK信號通路，減少肝細胞纖維化增殖和膠原蛋白的合成，發揮抗肝纖維化作用。高巖等[27]發現人參皂苷抗纖維化作用可能與調節NF-κB信號通路有關。扶正化瘀膠囊(片)是《肝纖維化中西醫結合診療指南(2019年版)》[28]推薦的有效的中藥復方之一，可通過調控TGFβ1/Smads[29]、NF-κB信號通路[30]，抑制HSC活化、ECM沉積和抑制肝血管新生、減輕氧化應激及抗炎等多條途徑達到抗肝纖維化目的。茵陳蒿湯具有清熱利濕、逐瘀退黃的功效，主治肝纖維化早期肝膽濕熱證，朱曉東等[31]通過網絡藥理學分析發現，茵陳蒿湯可通過調控PI3K-Akt信號通路、Ras信號通路、VEGF信號通路等多條信號通路達到抑制肝纖維化的目的。鱉甲煎丸以鱉甲膠為主，是重要的活血通絡類復方，該復方抗纖維化作用與TGFβ1/Smads信號通路、PI3K/Akt信號通路等多條通路密切相關[32]。姜岑等[33]研究發現，芪甲柔肝方(黃芪、鱉甲、丹參、當歸)可能通過抑制IKKβ/NF-κB信號通路改善肝損傷、抗炎及抗纖維化。

3.2 療效優勢 國醫大師周信有從事中醫臨床工作70余載，依據扎實的《內經》理論知識，結合中醫藥研究的新進展，創立治療肝病的基礎方(舒肝化癥湯、舒肝消積丸、消癥利水湯等)，在臨床中取得良效，且對后世醫家及學者在中醫藥治療肝纖維化的研究中給予頗多啟發。諸多醫家已在臨床應用中醫藥治療肝纖維化取得一定成就。徐學剛等[34]通過臨床觀察研究，對照組給予基礎治療，治療組在對照組基礎上給予自擬方益氣活血解毒化痰方(柴胡、丹參、川芎、白芍、澤蘭、赤芍、小薊、黃芪)治療，對照治療前后血清肝纖維化指標、肝功能指標、超聲影像學指標發現均優于對照組，該方可有效改善肝炎后肝纖維化患者纖維化進展及臨床癥狀。劉云杰[35]通過隨機平行對照試驗發現，柔肝湯(制大黃、茵陳、金錢草、茯苓、敗醬草、連翹、白芍、莪術、三菱、鱉甲、丹參、當歸、白術、黃芪)治療肝纖維化和肝硬化療效滿意，無嚴重不良反應。一項網絡Meta分析[36]發現，中藥聯合恩替卡韋可顯著改善患者透明質酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、IV型膠原、AST、ALT及HBV DNA陰轉率。綜合評價結果顯示，扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋較其他治療策略更具優勢。有研究[37]發現六味五靈片聯合恩替卡韋治療慢性肝炎相關肝纖維化安全有效，有助于改善患者的生活質量。陳婧等[38]通過觀察分階段辨證聯合針灸療法、心理干預的綜合治療方法治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效發現，綜合治療組總有效率明顯高于對照組(86.7% vs 65%，P<0.05)。

3.3 安全性優勢 相比于西醫的抗病毒、抗炎、免疫抑制等基礎治療，中藥安全性更高，且與西藥聯用，既可以增強機體免疫力，還可以減輕西藥對正常器官組織的毒副作用、對某些西藥制劑更是有增敏、增效等作用，對患者生存質量的提高至關重要。

4 小結與展望

綜上所述，在中醫從病因、病機到辯證、理法再到方藥配伍這獨具特色的理論指導下，中醫藥治療肝纖維化研究中已取得諸多顯著進展，也凸顯出了多靶點、多途徑、多層次的優勢，但目前對肝纖維化的辯證分型仍未有統一的標準，須進一步研究完善，且將動物研究中關于中藥的靶向通路取得的成果更多應用于臨床研究中，開發出更多有效的復方制劑。諸多學者對中西醫結合防治肝纖維化也在不斷地研究中，但中西醫結合并不是簡單地相加，而是爭取達到1+1>2的目標，因此，仍需要未來進一步的探究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉俊宏、王淼蕾負責研究選題，終審論文；李欣瑜、符博雅負責設計論文框架，起草論文；李林蔓、方慧負責修訂論文。