復方中藥阻斷逆轉肝纖維化：超越已知的前沿

柏兆方， 湛小燕， 呂桂基， 楊永平

1 中國人民解放軍總醫院 第五醫學中心肝病醫學部， 北京 100039； 2 中國人民解放軍總醫院 第五醫學中心全軍中醫藥研究所， 北京 100039

肝纖維化是多種慢性肝病進展為肝硬化的必由之路，并與肝癌的發生相關，嚴重威脅患者的生命健康。因此，逆轉肝纖維化，對于防治肝硬化、肝癌具有重要意義。肝纖維化是由于多種致病因子導致細胞外基質蛋白(主要是Ⅰ型和Ⅲ型交聯膠原蛋白)的積累而形成纖維瘢痕，從而取代了受損的正常組織，改變肝臟正常結構，使其功能逐漸喪失[1-2]。肝纖維化的發生機制非常復雜，涉及肝細胞損傷、肝臟炎癥以及肝星狀細胞活化等多個環節，目前臨床上尚無有效的化學或生物藥物。

中醫藥是國之瑰寶，在我國復雜難治性疾病防治中發揮了獨特優勢。肝纖維化在傳統中醫學里并無記載，隨著現代中醫學的不斷發展，根據其臨床表現多將其歸屬集在“肋痛”“積聚”等，認為其基本證候病機為虛損生積、正虛血瘀[3]。隨著中醫對肝纖維化的深入認識，近年來形成了系列抗肝纖維化的復方中成藥并在臨床獲得廣泛認可，成為我國臨床肝纖維化治療的主要用藥，但是由于一直以來缺乏國際公認的高質量循證醫學證據支持，中醫藥抗肝纖維化的有效性和臨床價值受到質疑。

1 復方中藥逆轉肝纖維化的新證據

復方鱉甲軟肝片在我國已有三十余年的臨床經驗，惠及千萬慢性肝病患者，臨床療效顯著并獲得廣泛認可，成為我國臨床抗肝纖維化一線用藥。2013年國家傳染病重大專項啟動中醫中藥阻斷逆轉慢性乙型肝炎肝纖維化臨床療效評價研究，受國家“十二·五”傳染病重大專項資助，筆者團隊牽頭開展了中醫藥辨證論治方案阻斷逆轉乙型肝炎相關肝纖維化的臨床療效評價研究。在多個團隊的共同努力下，筆者團隊的一項復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床療效評價研究[4]在2020年獲得突破性進展，將晚期肝纖維化或肝硬化的乙型肝炎患者隨機分為復方鱉甲軟肝片與恩替卡韋聯用組(BR組)和安慰劑加恩替卡韋組(對照組)，接受72周治療。在對705例患者的遵循研究方案分析中，BR組肝纖維逆轉率 (55.9%) 顯著高于對照組 (45.8%)。同時，在388例肝硬化的患者中，采用復方鱉甲軟肝片聯用恩替卡韋后，肝硬化逆轉率 (53.9%) 也明顯高于對照組(42.4%)，表明對于晚期肝纖維化或肝硬化的乙型肝炎患者，在服用抗病毒藥物核(苷)酸類似物的基礎上聯用復方鱉甲軟肝片，可以顯著提高肝纖維化/肝硬化的逆轉率。研究證實了復方鱉甲軟肝片阻斷、逆轉肝纖維化和肝硬化的有效性，其結果發表在美國傳染病學會(IDSA)官方期刊TheJournalofInfectiousDiseases上，為世界范圍內慢性乙型肝炎患者防治肝纖維化治療提供了巨大希望。

從“十二·五”完成雙盲72周治療后，進入到“十三·五”開放性隊列研究，結果發現經過雙盲治療72周的患者繼續治療5年后，復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋治療的患者肝纖維化逆轉率高達76.7%[5]。后續隨訪研究[5]結果顯示，接受恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療的患者，7年累積肝癌發生率和肝臟相關病死率分別為4.7%和0.2%，明顯低于僅接受恩替卡韋治療組的9.3%和2.2%，分別降低了51.1%和89.9%，相關研究發表在國際肝膽病領域頂級期刊JournalofHepatology雜志上，獲得世界范圍內廣泛認可。這兩項研究為復方鱉甲軟肝片阻斷、逆轉肝纖維化或肝硬化的作用提供了高級別循證醫學證據支持，同時也證實其可有效防治慢性乙型肝炎相關肝癌的發生，對于慢性乙型肝炎患者防治肝纖維化、肝硬化乃至肝癌發生具有重大意義。除此之外，筆者團隊還對復方鱉甲軟肝片的安全性進行了系統評價，證實抗病毒藥物聯用復方鱉甲軟肝片并未增加藥物相關不良反應發生率和程度，且未見肝、腎毒性病，安全性良好。這為今后國內外指南制修訂提供了科學、嚴謹、強有力的臨床循證醫學證據支持，是我國中醫藥臨床研究具有借鑒價值和推廣的典范代表。

筆者團隊的這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床療效評價研究采用了國際公認的阻斷逆轉肝纖維化試驗標準，即單一病因必須涵蓋肝纖維化不同階段，包括顯著纖維化、晚期纖維化和肝硬化，尤其是肝硬化患者比例達到51.9%[4]。因此在評價時筆者團隊不僅評價了肝纖維化逆轉情況，同時對肝硬化逆轉也進行了系統評價。同時在評價標準方面，筆者團隊采用了前后兩次肝組織活檢這一國際公認的“金標準”評價肝纖維化程度，其中雙盲治療72周后1000例入組患者接受二次肝穿病例數達到705例，同時病理診斷采用中心實驗室，而且由多個專家盲法閱片，降低了系統誤差，有效保障了療效評價結果的科學性和可靠性，這也是國內外極為罕見的如此大規模的具有二次肝纖維化臨床樣本的肝纖維化臨床隊列。此外，該項研究也是循證醫學與中醫藥學研究的經典案例，通過符合國際認可的評價體系和標準對中醫藥開展臨床評價研究，獲得可供世界范圍內推廣的中西醫結合臨床治療方案，這不僅為患者帶來了福音，同時也為中醫藥國際化推廣指明了方向，為中醫藥臨床療效拿出了強有力的證據，為今后中醫藥臨床研究發揮示范帶動作用。

復方鱉甲軟肝片由鱉甲、黃芪、冬蟲夏草、三七、紫河車、黨參、當歸、板藍根、莪術、連翹、赤芍組成[6-7]，鱉甲有滋陰潛陽、軟堅散結之功；冬蟲夏草有補益肺腎，益精填髓之效；當歸、黨參、黃芪能補益氣血、健脾補中；赤芍、三七可活血散瘀、通絡止痛；板藍根、連翹能清熱毒、散瘀痛；紫河車養血益氣；莪術止痛消積[8]。復方鱉甲軟肝片具有軟堅散結，化瘀解毒，益氣養血之功效[9]，臨床用于慢性乙型肝炎肝纖維化，以及早期肝硬化屬瘀血阻絡、氣血虧虛兼熱毒未盡證。基礎學研究[10-12]表明，復方鱉甲軟肝片能降低成纖維細胞產生的金屬蛋白酶組織抑制劑和Ⅰ型和Ⅲ型前膠原的表達,對TGFβ/Smad誘導的纖維形成有很強的抑制作用，并可抑制肝星狀細胞的增殖。復方鱉甲軟肝片總提物及鱉甲中部分活性成分具有降低α-SMA陽性HSC數量、減少肝組織TGFβ1及其mRNA表達等活性，同時復方鱉甲軟肝片中莪術、當歸、三七中部分成分具有降低TIMP-1、TIMP-2表達量、提升MMPs 水平的活性[13-15]。上述研究表明，復方鱉甲軟肝片可能通過多個作用靶點發揮抗肝纖維化的作用。復方鱉甲軟肝片聯合抗病毒藥物治療可為慢性乙型肝炎患者肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的防治帶來新的希望。

2 復方中藥對肝纖維化的治療效果

近年來，不僅復方鱉甲軟肝片抗肝纖維化研究取得突破，同時扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸等中成藥抗肝纖維化研究也在穩步推進。Zhao等[16]進行了一項隨機、雙盲、多中心、對照研究，患者分別接受恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療和恩替卡韋加安慰劑治療48周，在132例乙型肝炎肝硬化患者中，恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療的患者肝硬化治療組肝硬化組織學逆轉率達到56.06%，比對照組提高15%。美國一項Ⅱ期臨床研究[17]納入了治療無效或對干擾素抗病毒治療不耐受的丙型肝炎患者，分別接受扶正化瘀片或安慰劑治療48周，隨訪12周，研究表明扶正化瘀片可以促進基線F3/F4丙型肝炎患者肝纖維化逆轉。王憲波及其團隊[18]針對扶正化瘀膠囊對肝硬化患者肝癌發生率的影響進行了回顧性隊列研究，將乙型肝炎肝硬化患者分為扶正化瘀組(n=259)和對照組(n=259)，研究結果發現扶正化瘀膠囊聯合抗病毒藥物治療組5年內肝癌發生率為10%，比對照組降低了13.2%。

王貴強等[19]對安絡化纖丸逆轉肝纖維化的作用也開展了相關臨床研究，發現安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療可顯著提高乙型肝炎患者肝纖維化的改善率，在143例基線F≥3的患者中，安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療78周后改善率為54.74%，遠高于恩替卡韋單藥組的33.33%；最新的一項臨床研究[20]，共納入研究585例慢性乙型肝炎患者，經治療78周后，安絡化纖丸聯合恩替卡韋組的組織學逆轉率為58.42%，比單用恩替卡韋組提高了13.74%，在217例基線F3～4患者中，聯用組的組織學逆轉率也比恩替卡韋單用組提高17.19%；同時，聯用組的炎癥改善率(66.83%)也較對照組(52.13%)顯著提高，表明安絡化纖丸還有助于改善肝臟炎癥。

由此可見，中西醫結合治療肝纖維化具有明顯的臨床療效優勢。后核苷類時代，阻斷逆轉肝纖維化發生、降低肝硬化和肝癌的發生率、減少肝臟相關病死率，將是中西醫結合治療慢性肝病的未來之路。在當前，我國已被證明了中醫藥在防治慢性乙型肝炎肝纖維化中發揮不可或缺的作用，未來也將需要更多嚴謹、科學的臨床研究帶領肝纖維化治療走向新的更加可期的未來。

3 前沿與展望

中醫藥抗肝纖維化取得突破的同時，西醫也在肝纖維化治療中不斷探索進取，開發形成了多種藥物，但是目前還未有真正走向臨床的成果，化學藥和生物藥物開發多是基于單分子、單靶標的邏輯思維，這種思維模式對解決部分成因機制較為單純的疾病是有效的，但是在解決肝纖維化等成因復雜性疾病時面臨極大局限性，往往呈現出“摁下葫蘆，起了瓢”的局面。中藥主要通過其復雜成分之間的多靶點協同效應發揮作用，因此中醫藥在治療肝纖維化等復雜成因相關疾病時獨具特色和優勢，我國老一輩中醫和中西醫結合大家在肝纖維化的治療方面積累了深厚的臨床經驗和研究基礎，并開發形成了復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊等中藥制劑，大量基礎研究也證實這些方劑及其中藥物在肝纖維化形成的多個靶點、環節發揮了調控作用，但是受制于臨床研究的規范性等因素影響，一直缺乏強有力的符合國際標準的臨床循證醫學證據支持。筆者團隊的研究為中醫藥阻斷逆轉肝纖維化臨床研究開辟了一扇窗，形成了一條路，中醫藥現代化和國際化離不開傳統中醫理論，但是也更加需要符合中醫藥特點且國際認可的臨床療效評價體系和標準，只有這樣才能實現中醫藥為更多世界范圍內患者服務，才能推動中醫藥不斷守正創新，不斷在新的征程上砥礪前行，取得更加輝煌燦爛的成績，造福于廣大患者。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊永平負責設計論文框架，起草、修訂和終審論文；柏兆方、湛小燕負責起草論文，修訂論文；呂桂基負責文獻數據整理，起草論文。