基于“調和肝脾”論述肝纖維化與腸道菌群的關系

劉云霄， 竇 婧， 王曉忠

1 新疆醫科大學第四臨床醫學院， 烏魯木齊 830000; 2 新疆醫科大學附屬中醫醫院 肝病科， 烏魯木齊 830000

肝纖維化是不同病因引起的慢性肝損傷，其特征是細胞外基質沉積、瘢痕形成及肝臟結構和功能改變，甚至出現肝硬化、肝細胞癌(HCC)。肝纖維化是全球肝病發病和死亡的主要原因[1]，因此改善肝纖維化以防止慢性肝病進展至關重要。目前在肝纖維化發病機制和臨床方面的相關研究已取得了穩步進展，但尚未獲得有效抗纖維化藥物。肝移植仍然是終末期肝病唯一有效的治療手段。

腸道菌群對于維持正常人體功能發揮了重要作用，其生態失調可引起肝病[2]，且與疾病進展有關。肝纖維化常伴有腸道菌群失調，且腸道菌群失調會加重肝纖維化[3]。肝失疏泄，脾失健運是肝纖維化的重要中醫病機。在中醫“調和肝脾”理論的指導下，以調控腸道菌群為切入點，深入探討調和肝脾對肝纖維化的防治作用，有助于為中西醫結合防治肝纖維化提供新的視角。

1 中醫“肝脾”理論與肝纖維化

肝纖維化屬于中醫“脅痛”“黃疸”“臌脹”等范疇。《臨證指南醫案》言：“肝病治胃，人之所病，為七情、飲食所傷者最多，七情不節傷于肝，飲食失調傷于脾胃，故臨證中肝與脾胃之病獨多”。《金匱要略》載：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。本病多因外感六淫、飲食不節、情志所傷等，導致肝失疏泄、脾失健運，土雍木郁或土虛木乘。

《素問》曰：“脾、胃、大腸、小腸……倉廩之本……通于土氣”。《靈樞》云：“大腸小腸皆屬于胃”。中醫“脾胃”的功能與現代醫學消化系統功能相似，包括大小腸的功能。《太平圣惠方》言：“脾胃者，水谷之精，化為氣血，氣血充盛，營衛流通，潤養身形，榮于肌肉也”，腸道菌群是人體胃腸道功能的重要組成部分，隸屬于腸肝軸。其參與食物消化、吸收、排泄等，與“中焦如漚”的作用相一致。《醫學入門》曰：“肝與大腸相通，脾與小腸相通”；肝主疏泄，協調二便，大腸“傳導之官”，依賴肝之疏泄，故肝失疏泄，影響腸道菌群，中醫“肝與大腸相通”與現代“腸肝軸”學說相符合。

由此可見，肝主疏泄與脾主運化在維持腸道微生態平衡中發揮重要作用。基于腸肝軸理論，通過調和肝脾能有效治療肝纖維化，這與腸道菌群方面密切相關，從而為調和肝脾法治療肝纖維化奠定現代理論基礎。

2 腸道菌群與肝纖維化

2.1 腸道菌群的生理功能 腸道菌群是腸肝軸的一部分，釋放出大量的代謝物。飲食、生活習慣、環境因素、感染等原因都會引起腸道菌群失調[4]。例如，提高支鏈氨基酸和植物蛋白的攝入量[5]，增加膳食纖維攝入量[6]，通過抗生素、益生元或益生菌等[7]，調節腸道菌群，改善腸道菌群失調，誘導其“再生”，進而延緩肝病的進展。反之，大量飲酒[8]、高脂肪飲食[9]、牙周炎[10]等會引起腸道微生物易位增加，菌群失調，加重肝病進展。腸道菌群介導參與機體新陳代謝，如營養和能量代謝、維持腸道黏膜屏障結構的完整性、免疫調節和防止微生物病原體[11]。腸道菌群失調在肝纖維化的進展中起著關鍵作用。肝纖維化患者伴隨腸道菌群失調，腸道菌群失調擾亂腸道生態系統，導致有益細菌喪失或潛在致病菌增加，長期改變又會加重肝臟炎癥和纖維化[12]。

2.2 腸肝軸與肝纖維化 腸肝軸是指肝臟和腸道之間的解剖和功能關系，通過膽道、門靜脈和體循環，使腸道生產物直接運輸到肝臟，肝臟又反饋到腸道，二者相互影響。腸道內有超過100萬億微生物，通過腸肝軸易位到血液中，誘導肝臟炎癥、纖維化，增加肝硬化的風險，甚至發生HCC[13]。肝病會受到腸道細菌及其代謝物等各種腸道因素的強烈影響。而腸道生態失調和腸道屏障功能障礙都通過腸肝軸的異常調節導致慢性肝病[14]。腸肝軸在肝臟穩態中發揮關鍵作用，而腸肝軸斷裂主要包括腸道微生物群改變和腸道屏障損傷[15]。腸道微生物的失衡會引起細菌易位及其產物增加，出現炎癥級聯反應，導致肝損傷甚至肝纖維化。肝纖維化期間的病理生理學變化，如免疫反應、炎癥反應，影響腸道穩態[5]。腸肝軸學說促進了肝纖維化診斷、預后和治療方式的發展。

2.3 通過腸道菌群調控肝纖維化 肝纖維化是一個動態、可逆的過程，為抗肝纖維化機制研究和臨床治療提供了新路徑。在各種慢性肝病中，腸道細菌過度生長和生態失調是中心事件[16]。腸道微生物群譜隨著纖維化的進展而變化。腸道微生物群是預測肝纖維化的一種潛在生物標志物，具有很高的診斷價值[17]。通過調節腸道微生物群來糾正生態失調可能會改變疾病的進程，故腸道菌群在預防和治療肝纖維化方面起著重要作用。越來越多的研究表明，腸道微生物群移植能夠緩解生態失調所誘發的肝纖維化[18]。益生菌[19]恢復腸道微生物群，延緩肝損傷和纖維化。實驗證明，中藥單體靶向調節腸道菌群，如姜黃提取物姜黃酚[20]，丹參、靈芝等提取物熊果酸[21]，連翹提取物連翹苷A[22]、連翹脂素[23]，均能調節腸道菌群和代謝物，維持腸道微生態穩態，抑制肝臟炎癥，保護肝細胞，改善肝纖維化。

3 中醫“肝脾”與腸道菌群

3.1 肝主疏泄，調暢情志與腸道菌群 肝與大腸相通，肝主疏泄，助大腸傳導，肝主藏血，供大腸營養，金木交合，相互影響。腸道菌群是居住在腸道中的各種微生物，故肝主疏泄與腸道菌群關系密切。《素問》：“肝者，將軍之官，謀慮出焉”“百病生于氣也”，說明肝失疏泄，氣機受阻，情志異常，臨床表現為郁證、臟躁、厥證、癲狂等精神神經系統疾病。神經精神疾病主要通過下丘腦-垂體-腎上腺軸或神經元產生信號，釋放經典神經遞質來調節腸道微生物群組成[24]。一項系統評價[25]分析了患有重度抑郁癥、雙相情感障礙、精神病等成年人群中的腸道微生物，發現抗炎細菌的消耗和促炎細菌的富集。

通過腸道微生物相關的干預措施，用于治療多種神經系統疾病[26]。研究[27]表明，益生菌可改善焦慮、認知、神經活動、壓力和信號傳導。膳食菊粉[28]調節腸道微生物群，改善行為異常，減少神經炎癥和神經元損傷。臨床上聯合疏肝解郁方藥[29]治療精神分裂，提高患者認知功能和依從性，減少不良反應。《醫貫》云：“予以一方治其木郁，而諸郁皆因而愈。一方日何？逍遙散是也”。逍遙散是疏肝解郁的代表方，通過調控腦腸肽在中樞與外周分布及腸道菌群異常，改善慢性應激狀態下的大腦與胃腸功能[30]。

3.2 脾主運化，化生精微與腸道菌群 《素問》載：“脾者土也，治中央，……土者，生萬物而法天地”。土生萬物，“中央土以灌四傍”，脾主運化水谷精微，“脾為后天之本，氣血化生之源”，避免“人絕水谷則死”。《靈樞》亦言：“小腸手太陽之脈，起于小指之端，……，脾足太陰之脈，起于大指之端，……，其支者：復從胃，別上膈，注心中”。小腸經與脾經交會互通，共同參與腸道正常運行。腸道是人體消化的主要器官，含有各種消化酶，可將營養物質分解成可被吸收和利用的形式，維持機體新陳代謝的穩態。腸道菌群寄居在小腸、大腸內，是宿主的代謝器官，觀察其變化反映中醫脾的功能狀態，即腸道菌群是中醫脾“象”的一個表現。但“脾胃受傷，則水反為濕，谷反為滯，精華之氣不能輸化，乃致合污下降而瀉痢作矣”(《景岳全書》)，脾失健運，則腹痛腸鳴、腹瀉等，這與腸道菌群失調后出現的癥狀相類似。故腸道菌群是中醫脾胃實現功能的生物學基礎。《靈樞》又云：“脾臟虛則四肢不用，五臟不安”，《脾胃論》載：“百病皆由脾胃衰而生也”。脾虛證患者因腸道菌群的結構改變、腸道功能紊亂，腸道中的常居菌大量排出，加重腸道菌群失調[31]。因此“脾虛”與腸道菌群失調相關。通過糾正“脾虛”，可以調節腸道菌群失調。研究發現，調胃和中的中藥成分，如米糠酚[32]、小麥胚球蛋白[33]；健脾益氣的中藥提取物，如人參提取物[34]；健脾利濕的代表方，如二陳湯[35]，上述均能增加腸道菌群多樣性，調節腸道菌群結構，對腸道菌群失衡具有扶植效應。

4 調和肝脾干預腸道菌群實現抗肝纖維化

《血證論》曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之而水谷乃化，設肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲泄中滿之癥在所難免”。肝得脾運化之功，疏泄方能正常；脾得肝疏泄之力，運化方能得健。《程杏軒醫案輯錄》載：“木雖生于水，然江河湖海無土之處，則無木生，是故樹木之枝葉萎悴，必由土氣之衰，一培其土，……木欣欣向榮矣”。無土則木不生，脾虛失運，肝體乏源，影響肝之生理功能，且脾虛又易受肝之所乘，進一步加重肝脾不調，病理上則易出現肝病及脾、脾病傷肝、肝脾同病。

肝主疏泄與脾主運化，在維持腸道微生態平衡中發揮重要作用。腸道微生態失衡可能是肝失疏泄、脾失健運的微觀表現，是肝脾同病的病理基礎。臨床上多表現為肝郁脾虛證：脅肋脹滿疼痛，胸悶善太息，納呆食少，神疲乏力，大便不實或溏瀉。肝纖維化常伴有腸道菌群失調，且腸道菌群失調會加重肝纖維化，恢復腸道屏障功能可減少肝臟炎癥和纖維化。中醫藥從“肝脾”角度論治，在一定程度上調節腸道菌群，改善肝纖維化相關癥狀與指標，以達到治療肝纖維化的目的。從調治腸道菌群出發治療肝纖維化是中醫“調和肝脾”理論的深刻體現。研究表明，肝爽顆粒疏肝健脾；茵梔黃口服液[36]清熱利濕，疏肝利膽；加味茵陳五苓散[37]清肝膽濕熱，健脾利濕；燈盞生脈膠囊[38]健脾益氣，柔肝養陰。上述方藥圍繞“調和肝脾”，具有疏肝健脾之功。研究發現，它們能恢復腸道菌群正常結構，改善腸道菌群失調，調整腸肝軸的生態失調，減少氧化應激和炎癥，發揮抗纖維化作用。基于恢復腸道菌群，是“調和肝脾”抗肝纖維化的重要作用機制之一。立足“調和肝脾”，調整腸道菌群紊亂，是治療肝纖維化的關鍵。

5 結語

調和肝脾是中醫“和法”應用于臨床具體化的表現，源于《黃帝內經》《傷寒論》。“治中焦如衡，非平不安”，肝脾同居中焦，調和肝脾，疏肝健脾，氣機調達，氣血調和，其病乃愈。肝脾失和是以肝失疏泄、脾失健運為核心病機，影響中焦氣機，氣機不暢而五臟均受影響，人失安和。需通過“調和肝脾”，方能恢復“安和”狀態。

中醫學與現代醫學雖然是不同的醫學體系，但是兩者都從不同的角度詮釋胃腸道對于肝病的重要性，胃腸道的腸道菌群與肝纖維化密切相關。腸肝軸主要通過調節腸道菌群，將胃腸道功能與肝纖維化緊密相連。腸道菌群是肝脾失調導致肝纖維化發生的一個重要媒介。同時，腸道菌群生態平衡是中醫學“調和肝脾”的一個重要途徑。換言之，在腸道菌群與肝纖維化找到了中西醫結合的契合點——通過用“調和肝脾”法治療，從而為中醫藥治療肝纖維化提供參考和依據。研究“調和肝脾”調節腸道菌群平衡防治肝纖維化的潛在可能，將成為肝纖維化的新靶點，為臨床從“肝脾同調”防治肝纖維化提供科學依據。綜上所述，“調和肝脾”從根本上調整腸道菌群，抑制肝纖維化，無論從西醫還是中醫的角度，都具有高度的科學性，是探索中西醫結合抗纖維化的重大突破。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉云霄負責課題設計，撰寫論文；竇婧參與論文修改；王曉忠負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。