腦白質高信號不同亞型的病理生理機制及危險因素研究進展

劉思妤，李鳳蓮，賈文輝

腦白質高信號(WMH)是腦小血管病的一種影像學標志，在磁共振成像(MRI)T2加權和Flair像上呈現高信號[1]。肉眼最常分類為皮層下白質高信號(deep subcortical white matter hyperintensities，DWMH)和腦室周圍白質高信號(periventricular white matter hyperintensities，PWMH)，而二者之間有無差異一直以來都是有爭議的話題，既往認為二者是WMH連續病理的不同階段[2]，但是越來越多的證據表明其共同機制的背后仍存在著各自的特點。腦室周圍白質主要通過長穿支和腦室旁靜脈血管接受血液供應[3]，腦室旁靜脈是指腦室膜下動脈的脈絡膜或紋狀體動脈的終末支，與腦膜血管的長穿支吻合，形成供血分水嶺可能引起腦缺血性損傷；皮層下白質主要通過從長穿支垂直起源的短分支動脈接受其血液供應，然而近端皮質U型纖維由供應白質的長穿支營養動脈和供應皮質的短分支供血，其缺血機制很少發生[4]。Decarli等[5]在研究WMH亞型時不僅未發現二者的區域差異性，反而發現二者存在高度相關性，該結論可能與其對亞型的定義偏差有關。Griffanti等[6]指出定義亞型的方法在不同的研究中存在顯著差異，認為最常用的肉眼劃分法缺乏潛在臨床實用性，建議將PWMH和DMWH細分化以期建立區分PWMH和DWMH的最可靠方法。所以本研究從目前存在的腦室周圍及皮層下白質高信號不同的定義方法、發病機制及危險因素進行闡述，希望對二者差異的認識有助于對WMH病理生理機制的更深層次研究。

1 DWMH和PWMH定義方法

WMH通常被區分為腦室周圍及皮層下白質高信號，盡管這種區分在視覺評定表中被廣泛應用，但如何在解剖上更好的定義仍存在很大爭議。事實上，由于不同的研究中使用的PWMH及DWMH的定義方法存在顯著差異，導致其之間的研究結果難以比較，就此提出統一的定義方法是十分必要的。PWMH和DWMH的定義標準中最常用的是“腦室連續性(continuity to ventricle，CV)”規則，即PWMH指與側腦室邊緣相連的WMH，而DWMH是與腦室分離的WMH[6]。

Kim等[7]認為對WMH進行子分類應該基于病理或功能基礎而不該拘于其他標準。就病因而言，WMH應分為缺血性WMH及非缺血性WMH，由此該團隊將腦WMH分為室性白質病變(juxtaventricular white matter lesions，JVWMH)、缺血性PWMH、缺血性DWMH、和近皮質白質病變(juxtacortical white matter，JCWMH)4部分，研究者認為距腦室表面3 mm內的病變與腦室表面相連，可能與腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)外滲機制相關，將該類病變歸為JVWMH；腦室周圍分水嶺范圍即距腦室表面3～13 mm的WMH歸類為缺血性PWMH；距腦室表面13 mm外的WMH歸為DWMH；最后研究者將據皮質髓質交界處4 mm以內的DWMH進一步細分為JCWMH，因為皮質髓質交界區雙重血液供應，JCWMH與DWMH的血管病因可能不同；大部分近皮質白質由U型纖維組成而非長白質束，故二者可能存在不同的功能基礎。

Chen等[2]認為CV法在測量水平上存在局限性，即WMH到腦室表面的距離測量通常在2D切片而非3D水平上。對此該團隊提出新的評估WMH子區域的劃分方法-雙邊距離法(bilateral distance，BD)，該方法是指計算每個WMH到腦室和皮層的3D距離，如果WMH距離腦室比皮層近則分類為PWMH，反之為DWMH。同時該團隊將BD法同傳統的測量方法CV和10 mm距離法(D10)比較與認知和癡呆的臨床相關性，結果發現BD法下的PWMH與認知下降等臨床相關性更強，而且在量化PWMH方面明顯優于傳統的CV和D10。

另外一種常見的定量定義是指PWMH體素位于距側腦室表面d(Dmin

2 DWMH與PWHM不同的病理生理機制

2.1 PWMH存在更顯著的低灌注機制 既往研究認為DWMH/PWHM中均存在慢性缺血/低灌注機制，但從解剖方面來說腦室周圍白質高信號由小血管的末端分支供血，其可能是人腦中最薄弱的灌注區域[9]。Holland等[10]曾使用正電子發射計算機斷層顯像(PETCT)測量47名健康中年志愿者的腦血流灌注(cerebral blood flow，CBF)，發現與剩余的白質相比，PWMH的CBF明顯下降，尤其是側腦室的前角、后角。Dolui等[9]使用動脈自旋標記灌注MR成像(ASL-MRI)經驗化以CBF<15 mL/(100 g·min)為閾值構建了腦室周圍小血管的感興趣區域(PSV ROI)，并對腦室周圍CBF進行測定，結果發現腦室周圍CBF不僅均勻下降，而且全腦灌注最低的區域也位于PWMH內，這些研究均支持了腦室周圍白質高信號存在顯著的低灌注機制。

2.2 血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)的破壞/間質液的增加與DWMH相關性 血管-膠質-神經元單元(neurovascular unit，NVU)的提出具有劃時代的意義[11]，該單元指出在細胞水平上血管內皮與特化的基底膜以及星形膠質細胞末端共同構成血腦屏障。首先，血管內皮細胞會通過影響血流量、主動和被動轉運蛋白以及體液清除來影響腦氧合、代謝物轉運和間質液平衡，不僅如此，內皮功能、微血管功能障礙而直接損害髓鞘外的同時還會阻止髓鞘的形成和修復；星形膠質細胞末端具有水通道蛋白4，該水通道蛋白在調節間質空間的液體流動方面十分重要，星形膠質細胞或通道蛋白的破壞將影響間質液的平衡；BBB功能障礙可能會產生一些不利影響；液體、蛋白和其他血漿成分滲漏到血管周圍組織可能會引起間質液的增加[12-13]。Iordanishvili等[14]將正常出現的灰質、白質以及DWMH和PWMH分割，試圖通過使用水含量(H2O)、縱向(T1)和橫向弛豫時間(T2)的定量MRI(qMRI)對每個組織類別進行測量，結果發現PWMH和DWMH的含水量明顯增加，證實了腦白質高信號BBB的破壞/間質液增加的機制。并進一步研究發現，隨著Fazakes級別的增加，水腫和脫髓鞘的病理機制在DWMH進展中表現得更為顯著。

2.3 炎癥反應與DWMH、PWMH均存在相關性 BBB破壞可能使得有害的血液成分通過屏障激活小膠質細胞并募集外周巨噬細胞促進炎癥的形成[12-13]。一項針對社區研究[15]檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)與核磁標志物之間的關系中發現hs-CRP升高與DWMH相關。而Walker等[16]的前瞻性隊列研究發現hs-CRP水平與PWMH有強烈的相關性，而且APEO E4等位基因的存在加強中年人群全身炎癥和后期WMH體積之間的關聯，這可能反映了APOE基因增加外周炎癥信號敏感性，其中的機制涉及NF-κB信號通路的失調和炎癥應答的神經炎癥水平增加[17]。

2.4 PWMH對血流動力學的變化更為敏感 血管反應性(cerebrovascular reactivity，CVR)[18]系測量脈管系統增加CBF來提高代謝需求的能力，可以通過測量血管活性物質(如呼吸二氧化碳)刺激血管引起的血流變化來評估。Blair等[19]經研究證實較低的CVR與較高的WMH負荷相關，而且與PWMH相關性較DWMH更強，該團隊指出這可能反映了腦室周圍更容易受到遠端動脈血流動力學變化的機制。Sam等[20]的研究結果與該研究相一致，同時指出CVR受損可能是WMH進展的早期指標。然而Lee等[21]在以偏頭痛病人為研究對象的研究中卻得出CVR降低與DWMH存在特異性關聯，對此解釋為皮質興奮性增高和CVR下降協同引起相對缺血可能是一種潛在機制。

2.5 腦鐵濃度與DWMH損害顯著相關 鐵參與大腦中的許多基本生物過程，包括氧氣運輸、DNA合成、線粒體呼吸、髓鞘合成以及神經遞質合成和代謝[22]，鐵穩態失調將通過各種途徑導致神經毒性，游離鐵的增加會導致少突膠質細胞和髓鞘損傷從而引起脫髓鞘；異常的鐵平衡可通過產生羥自由基等氧化應激因子引起細胞損傷[23]；而氧化應激被認為是衰老和各種神經系統疾病的調節因素，過量的氧化劑會導致抗氧化劑的減少，進而導致生物體內的氧化還原失衡[24]。Bauer等[25]的研究也發現，鐵濃度是WMH的一個重要預測因子，且選擇性的與DWMH而非PWMH相關，對此解釋是外囊結構(如胼胝體)與皮層下結構(基底神經節和丘腦)之間廣泛連接，基底神經節結構中的腦鐵累積可能導致深部傳導束的沃勒變性。

2.6 DWMH和PWMH具有高度的遺傳相關性 隨著基因技術的發展，WMH的研究方向部分轉為遺傳研究，WMH遺傳易感性的研究主要分為兩類[4]，候選基因關聯研究(candidate gene association studies，CCGA)和全基因組關聯研究(genome-wide association studies，GWAS)。目前，Bordes等[26]在GWAS上發現52個基因位點與腦小血管疾病具有相關性。Armstrong等[27]針對26 654例參與者的GWAS分析進一步證實PWMH和DWMH具有獨特和共享的遺傳結構，遺傳分析表明PWMH與缺血性腦卒中和血管功能(PLEKHG1，SH3PXD2，COL4A2，CALCRL，VCAN，NOS3)更相關，如NOS3基因與冠狀動脈疾病、偏頭痛、血管功能障礙、SVD和缺血性卒中相關，PLEKHG1與癡呆和缺血性卒中相關；而DWMH位點與血管、星形膠質細胞和神經元功能(TRIM47/TRIM 65，ACOX1，MRPL38，H3F3B，GALK，UNC13D，GALK1)有關，此外還鑒定了可能影響血管外結締組織的PWMH新基因(TSPAN14、ADAM10、KLHL24、VCAN)?；蛭稽c識別的不同支持二者具有不同的遺傳基礎和病理生理機制，為今后研究亞型提供一種新的研究方向[28]。

3 DWMH和PWMH的危險因素

3.1 傳統危險因素對白質高信號亞型影響的差異 既往橫斷面和縱向研究表明年齡是WMH獨立的危險因素，且隨著年齡的增長WMH的發病率明顯增加[29]。不僅如此，Nyquist等[30]指出年齡與DWMH的相關性更強，而且隨著年齡的增長，DWMH的發展更為迅速，當然這不除外DWMH病灶由于與腦室病灶相融合而被錯誤分類的可能。Alqarni等[31]在對WMH進行危險因素分析時，將研究對象分為PWMH和DWMH兩組，并了解每個危險因素與二者的相關性，結果發現女性的DWMH負擔更高，且進展更快。與女性相比，男性的體質指數(BMI)與DWMH相關，HDL與PVWMH獨立相關[32]。Lampe等[33]研究也發現，腹型肥胖與DWMH顯著相關，內臟脂肪通過如白細胞介素6(IL-6)和C反應蛋白等促炎細胞因子等途徑導致DWMH，進一步支持低度炎癥可能是肥胖相關白質損傷的機制。此外，Lampe等[33]研究發現，較高的收縮壓與PWMH相關，與DWMH無關，Alqarni等[31]卻得出DWMH與高血壓相關病理生理發生的關聯更強的結論，其中可能大動脈粥樣硬化機制起主導作用[34]。

3.2 高同型半胱氨酸(Hcy)與PWMH顯著相關 Lee等[35]通過研究發現，高Hcy與PVWMH顯著相關，與DWMH無相關性。Wu等[36]指出高Hcy引起的內皮功能障礙在WMH病理學中起關鍵作用，其中機制包括血管舒張受損、黏附因子及促炎因子上調、促進低密度脂蛋白(LDL)氧化以及血管壁穩定性的損害等，內皮功能的損害會導致微環境紊亂和間質液阻塞，從而導致繼發性髓鞘損傷及神經退行性變[37]。同時在內皮細胞中，Hcy通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和內皮一氧化氮(NO)合酶解偶聯誘導ROS產生，進一步導致炎癥合細胞死亡[38]。先前的病理學研究表明，PWMH可能存在更多的炎癥及代謝成分改變機制[39]，Lee等[35]認為基底小動脈(靠近腦室周圍)的組織比淺表穿支周圍的組織更能免受血管炎癥等的影響，這可能為高Hcy與PWMH比DWMH更相關提供了相對合理的解釋。然而也有研究卻得出高Hcy、低血清維生素B12與DWMH有相關性[40]，可能需要更多的研究去證實。

3.3 其他危險因素 Yamada等[41]使用Pearson相關分析腦微出血與多種變量之間的關聯，結果發現PWMH與微出血數量關系更為密切，然而二者關系的確認及機制有待進一步研究。一項偏頭痛流行病學風險分析發現，偏頭痛病人的DWMH發病率更高，并且隨著女性發病頻次的增加而增加[42]。Lee等[21]試圖尋找偏頭痛與DWMH的關聯，結果發現CVR降低在其中起重要作用，間接表明腦內皮功能障礙可能是偏頭痛引發DWMH機制之一。此外，相關研究顯示DWMH與心房顫動病史、左心室肥厚相關，而PVWMH與腦卒中相關[34]，其中的機制尚不清楚。

4 小結與展望

綜上所述，DWMH和PWMH共同機制存在不同的結構、發病機制及危險因素，多項研究提示PWMH可能更多的與缺血/低灌注機制相關，而DWMH更多的與炎癥及代謝相關，進一步揭示了二者確實存在不同的病理生理機制。然而，部分研究仍得出不同的結果，這提示WMH亞型的機制尚不完全明確，需要更多、更大型的研究證實二者背后的不同機制，從而促進腦白質高信號的研究發展。