飲食行為與非酒精性脂肪性肝病的關系

袁乙富， 曹 勤， 蔣元燁

上海中醫藥大學附屬普陀醫院 消化內科， 上海 200062

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝細胞脂肪過量沉積為病理特征的慢性肝病，其可能發展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌[1]。 NAFLD影響了全球約四分之一的人口[2]，亞洲和我國的患病率分別為29.62%、29.2%，均已超過全球平均水平[3]。隨著現代人群生活行為方式及飲食習慣的改變，NAFLD患病率將可能進一步加劇，對社會和公眾健康帶來巨大負擔。此外，NAFLD與肥胖、胰島素抵抗(IR)、代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)密切相關[4]，越來越多的證據[5]表明，不良飲食行為習慣將增加中心性肥胖、IR和NAFLD的患病率。飲食行為習慣及結構調整是NAFLD防治的核心要素。目前，不同的飲食結構和飲食方案對NAFLD的影響已被廣泛探討，而本文將對飲食行為對NAFLD的影響進行綜述，旨在為NAFLD的防治及指導患者合理飲食行為提供依據。

1 NAFLD定義及發病機制

既往NAFLD的定義及病名的表達不能準確反映其發病機制，故2020年國際專家小組達成共識，認為“代謝相關性脂肪性肝病(MAFLD)”可能是一個更合適和更全面的定義[6]，并提出了基于對代謝健康潛在異常的認識的包容性診斷標準：基于肝臟脂肪變性的證據(通過影像、血液生物標志物或肝組織學檢測證實)同時合并超重/肥胖、糖尿病、代謝功能障礙三項條件之一，即可診斷MAFLD[7]。目前NAFLD的發病機制尚未完全明晰，經典的“二次打擊”學說曾被廣泛解釋其發病機制，然而，這個假說目前被認為可能已經過時，“多次打擊學說”已被廣泛接受。這一假說表明遺傳和表觀遺傳因素、IR、氧化應激、炎性細胞因子、營養因素以及腸道微生物區系以及等多種因素共同作用于遺傳易感者，從而誘發NAFLD[8]。

2 飲食行為與NAFLD

飲食行為是人們日常攝食活動，包括食物選擇、食用頻率、食用時間、食用口味等，深刻影響人們營養素的攝入及營養健康狀況。在經濟快速發展的同時，人們的飲食結構和飲食行為也發生了很大變化。不同就餐地點其營養攝入亦不同；不合時宜的飲食速度、時間和頻率可能伴隨隨著過多的能量攝入；因此，充分的證據表明不同的飲食行為可能會影響NAFLD發病和疾病進程[9]。關于飲食影響NAFLD的發病機制非常復雜，目前仍未完全闡明，研究[10]表明其可能與表觀遺傳改變、腸道菌群失調、氧化應激等機制有關。

2.1 飲食地點與NAFLD 隨著生活方式的不斷變化，在外就餐在許多國家變得越來越流行。研究[11]表明，外出就餐行為可能是MetS等其他慢性疾病的危險因素。就餐地點的改變可引起能量攝入和營養結構的改變。最新研究[12]表明在外就餐的人會攝入更多的能量以及更多的總脂肪、飽和脂肪、鈉；亦有研究[13]指出高頻率在外就餐會導致較低的飲食質量，其特點是能量攝入量高，總脂肪和飽和脂肪、糖和鈉過量，而纖維、水果蔬菜和微量營養素的攝入量低；與之相反，另有研究[14]表明經常在家就餐可能選擇更合理的飲食結構，更有利于飲食和健康。Pereira等[15]通過15年的前瞻性隨訪研究發現，經常在外就餐的人員IR水平與基線值相比增加了兩倍，在外就餐與IR可能有很強的正相關性。不同飲食地點也會導致食物攝入構成比不同，由此對其相關機制的研究與解讀較為復雜，因此飲食地點與NAFLD之間的深入機制有待進一步研究闡釋。值得注意的是，現有的研究多為橫斷面研究，無法確定外出就餐與肥胖、MetS的直接因果關系，且基于目前現有的報道，業界對在外就餐的定義仍有爭議[14]。因此，或許首先需要明確不同飲食地點的界定范圍。此外上述研究也未能表明不同飲食地點與NAFLD之間是否存在直接因果聯系，未來還需更多前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究以進一步證實。

2.2 飲食時間與NAFLD 肥胖和NAFLD患者往往存在不合理的飲食攝入時間。研究[16]表明，夜班工人和倒班工人患肥胖癥、MetS和NAFLD的風險更高。一項前瞻性隊列研究[17]顯示在晚餐時攝入更多能量與患NAFLD的風險增加相關；另一項回顧性研究發現睡前習慣進食的人患NAFLD的風險是無此習慣者的兩倍[18]，這可能與睡前進食打破了能量攝入與消耗的平衡有關；亦有研究[19]表明人體代謝反應的調節也顯示出時間的不同，與白天飲食相比，負責營養感應、脂質和葡萄糖代謝的關鍵調控基因在夜間具有顯著表達差異。夜間高能量攝入可能會降低胰島素敏感性[20]，而這與NAFLD的發生密切相關。同樣早餐攝入與代謝性疾病密切相關。Fuse等[21]的動物實驗表明，晚餐攝入能量較多的小鼠在體質量、內臟脂肪、空腹血糖等方面表現出更高水平，而當調整早餐和晚餐能量供能比后，這些指標都明顯下降。然而，最新的一項韓國研究[22]表明早餐進食時間與NAFLD風險并不相關，但鑒于該研究為橫斷面研究，是否存在直接因果關系仍需進一步開展前瞻性研究加以證實；盡管不同的國家、不同的研究均進行了一定的前瞻性和回顧性研究，但仍然缺乏證據指數較高的多中心、大樣本、前瞻性隊列研究，如何為NAFLD患者制訂合理的飲食時間策略仍需進一步深入探討。

2.3 飲食頻率與NAFLD 飲食頻率被定義為每天的進餐次數。目前關于飲食頻率與NAFLD的直接研究較少，更多集中于肥胖、MetS等與NAFLD相關危險因素方面。有研究[23]表明較高的進食頻率與較低的肥胖、更好的飲食質量和較低的MetS風險相關。盡管目前關于飲食頻率對健康的影響仍存在爭議，但規律的進餐頻率對健康具有潛在的積極影響已達成共識。因此，未來仍需進行更多的多中心隨機對照試驗(RCT)來闡明其與NAFLD之間的關聯機制。近年來，多項研究通過改變進食頻率而衍生出的包括間歇性禁食、隔日禁食、辟谷等飲食方案已被證實對NAFLD防治具有重要意義。Yin等[24]納入六項研究，涉及417例NAFLD患者的薈萃分析表明間歇性禁食有利于體質量管理和肝酶改善。Cai等[25]進行的一項RCT發現隔日禁食可以在相對較短的時間內(4～12周)改善NAFLD 患者的體質量和血脂水平。同時，Zhang等[26]發現隔日禁食可減少肥胖小鼠脂質堆積，IR和NAFLD的發展，可能與隔日禁食激活AMPK/ULK1信號轉導通路，抑制mTOR的磷酸化，同時抑制炎癥反應，下調PPARγ和細胞因子的表達有關。Jiang等[27]通過納入41例具有辟谷經驗的健康志愿者進行5 d辟谷臨床試驗，發現辟谷可顯著改善志愿者衰老、代謝綜合征以及炎癥等標志物，其機制可能與機體在能量限制導致血糖下降后，進一步利用脂、酮體和氨基酸產能，以維持機體重要的生命活動有關；最新一項研究[28]發現隔夜禁食后，小鼠血液和腦脊液中的溶血磷脂酸 (lsophosphatidic acid，LPA) 升高，進而導致皮質興奮性增加引起食欲亢盛，從而影響食物的攝入。并揭示了其機制可能與刺鼠關聯蛋白神經元調控循環 LPA 水平及對皮質興奮性的影響有關。

2.4 飲食速度與NAFLD 目前對于進食速度和NAFLD之間的關聯仍然知之甚少。日本一項回顧性隊列研究[29]發現習慣快速進食的受試者患NAFLD的風險并不高；而與此相反的是，韓國一項在成年人中進行的橫斷面研究[30]則表明快速進食與NAFLD的存在和分級風險增加有關；Cao等[31]通過基于大規模中國人的橫斷面研究發現進食速度與NAFLD的患病率有關，在進一步調整了混雜因素后發現肥胖在進食速度和NAFLD患病率之間的關系中起中介作用。其機制可能與進食速度過快會導致厭食腸道激素反應減弱、大腦組胺神經元激活減少，從而導致與下丘腦和下丘腦室旁核的H1受體結合后發揮抑制食欲的作用減弱有關。有證據[32]表明減慢飲食速度可以支持減肥。這可能與同時減少了飲食攝入量有關，但目前仍缺乏前瞻性臨床研究及深入的機制探討。因此，控制進食速度可能是調節體質量和預防肥胖的一種有效方式，而這也有益于NAFLD的防治。鑒于目前關于進食速度與NAFLD的研究群體僅局限于亞裔，在不同種族、不同飲食文化和習慣的人群之間是否存在同樣的相關性，未來仍需進一步深入研究。

2.5 飲食口味與NAFLD

味覺在人類進化中具有重要作用，往往與食物所含的營養含量、化學物質存在一定的聯系。口味的偏好是食物消費最重要驅動因素之一，不同的飲食口味偏嗜可能通過擾亂人體化學感受和影響大腦獎勵回路來加強人們對某一偏嗜口味食物的選擇[33]。因此，口味可能通過改變飲食習慣與飲食攝入量改變體質量，從而與諸多代謝性疾病如肥胖、2型糖尿病、NAFLD的發生發展密切相關[34-35]。

2.5.1 甜 食物中的“甜”味由其所含糖所產生。研究[36]表明在西方飲食中甜味與食物中單糖和雙糖含量呈正相關。而甜味食物的過量攝入使能量攝入顯著增加，而這與肥胖、代謝相關性疾病密切相關。果糖作為一種單糖，廣泛存在于天然食物(水果、蔬菜、蜂蜜)之中，亦作為天然甜味劑的主要成分被添加于工業食物之中(甜味含糖飲料、加工食物等)[37]。一項薈萃分析[38]表明較高的含糖飲料攝入量與NAFLD呈顯著正相關，在調整相關混雜因素后，攝入較高含糖飲料的人群患NAFLD 的概率增加了40%。隨著含糖飲料和果糖攝入量的增加，肝臟脂肪蓄積亦顯著增加，這可能與參與果糖代謝的果糖激酶C增加ATP 的消耗，核苷酸更新和尿酸生成，從而介導脂肪積累有關。同時果糖亦改變了腸道通透性、微生物組和相關內毒素血癥的改變，從而增加患NAFLD和NASH的風險[39]。人工甜味劑(甜蜜素、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉等)由于其忽略不計的能量以及作為限制熱量的飲食策略被廣泛應用于各種食物。Wu等[40]發現三氯蔗糖激活味覺受體T1R3產生活性氧，促進內質網應激和脂肪生成，進而加重了高脂飲食誘導的小鼠肝臟脂肪變性程度。目前關于人工甜味劑對健康的影響仍有爭議，但總體而言，在“甜”味飲食的背后，或許應更深層次的關注不合理的糖攝入(包括總量與類型)以及飲食結構方面，在未來也仍需要更多前瞻性RCT研究深入驗證人工甜味劑對NAFLD的影響。

2.5.2 咸 “咸”味通常與食物鹽含量有關。目前關于高鹽飲食與NAFLD的發病機制仍未完全闡明，研究[41]表明可能與熱量超載、鹽誘導的高滲性、IR、內源性果糖的合成和腎素血管緊張素醛固酮系統的功能障礙有關。高鹽攝入會激活肝臟和下丘腦中的醛糖還原酶-果糖激酶途徑，導致內源性果糖產生，并導致瘦素抵抗和攝食過多，從而導致肥胖、IR和NAFLD的發生[42]。最新的一項基于美國11 022例的大型橫斷面研究發現，在調整了總卡路里攝入量及其他混雜變量后，膳食鈉攝入量與美國成年人的NAFLD 呈正相關[43]；Shen等[44]針對中國人的前瞻性隊列研究表明高鹽攝入量的個體具有較高的NAFLD風險；van den Berg等[45]進一步發現高鹽攝入導致的NAFLD發病機制與IR有關。目前我國人群飲食中食鹽攝入量已然超標[46]，高鹽飲食與冠心病的關系已被充分認識，而諸多證據已明確表明冠心病是NAFLD疾病進展的高危因素，因此，偏嗜咸味所代表的高鹽飲食不良習慣應當被消化科醫生及NAFLD患者所重視。

2.5.3 鮮 “鮮”味往往與食物中谷氨酸單鈉(monosodium glutamate，MSG)及其衍生物有關。MSG自1908年首次被報道后，已作為鮮味劑被廣泛使用于日常飲食，而由此引發的健康擔憂問題多年來層出不窮。既往有研究[47]發現MSG會誘發小鼠肥胖、2型糖尿病及NAFLD患病風險；Andres-hernando等[48]亦研究發現MSG會導致小鼠肥胖和IR，這可能與MSG激活核苷酸降解途徑，加重氧化應激和炎癥反應，加劇肝臟脂肪堆積并促進IR的發生，同時MSG降低了下丘腦對瘦素的敏感性，從而進一步促進對食物和能量的攝取。因此，鮮味食物可能增加患NAFLD的風險。眾所周知，許多高蛋白食物具有鮮味。一項隨機對照研究[49]表明等熱量高蛋白飲食可以有效地減少NAFLD患者肝內脂質堆積、增加其胰島素敏感性；吳小溪等[50]通過等熱量低碳水化合物高蛋白飲食方案干預NAFLD患者后發現該方案可以顯著減輕NAFLD患者體質量、降低BMI及腰圍，改善患者肝功能、血脂及血糖，進一步通過代謝組學發現可能與該飲食方案影響了患者氨基酸與磷脂代謝。但是，目前關于鮮味與食物蛋白質含量的相關性仍有爭議[51]。鑒于目前對于蛋白質影響NAFLD的進展仍知之甚少，且現有的關于蛋白質和NAFLD之間關系的相關前瞻性干預研究的證據顯示出相互矛盾的結果[52]，未來仍需要對鮮味飲食、蛋白質攝入量、NAFLD這三者之間的關系進行進一步深入探索。

3 小結與展望

飲食及生活方式管理目前仍然是NAFLD防治的基石。既往研究側重于不同飲食成分、結構、方案與NAFLD的關系，而較少探討整體飲食行為對NAFLD發生發展的影響。現有的相關證據表明外出就餐頻率的增高、進食頻率與時間的不規律、進食速度的過快、口味的偏嗜可能是導致NAFLD的潛在危險因素，但鑒于目前飲食行為研究多為單中心橫斷面研究，且關于飲食行為的一些定義、調查問卷及測算方法仍未統一，也未進行深入的機制研究，故其結論仍存在一定爭議。未來應開展多種族、多飲食文化、多中心、大樣本、前瞻性隊列干預研究以進一步明確飲食行為與NAFLD的確切關系，以便針對NAFLD患者開展精準的飲食指導和干預措施提供依據。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：袁乙富負責撰寫論文；蔣元燁指導撰寫，修改文章；曹勤、蔣元燁負責擬定寫作思路并最后定稿。