肝硬化上消化道出血的微創治療進展

徐 敏， 倪 宇， 張 瑞， 王小兵， 黃 緣

1 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 消化內科， 哈爾濱 150001; 2 清華大學附屬北京清華長庚醫院 肝膽內科， 北京 102218

肝硬化是各種原因引起的慢性肝病，其病理特征主要為肝細胞廣泛變性壞死，纖維組織彌漫性增生，再生結節形成導致肝小葉結構破壞和假小葉形成。在代償期可無明顯癥狀，失代償期以肝功能減退和門靜脈高壓為臨床特征，晚期可出現消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥。上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding,UGIB)是臨床最常見的并發癥之一，由于UGIB患者病情變化快、發展迅速，故病死率高，預后差，有超過一半的患者因消化道出血而導致死亡[1],隨著近年來診療技術的進步，臨床對肝硬化UGIB救治取得了較大的進展，現綜述如下。

1 肝硬化UGIB的病因及誘因

UGIB是常見的一種肝硬化并發癥，引起出血的原因多種多樣。一部分是由于食管或者胃曲張的血管破裂導致，患者臨床上常表現為嘔血、黑便等。另一部分患者是非靜脈曲張破裂出血，引起肝硬化非靜脈曲張性UGIB的因素是門靜脈高壓性胃病、肝源性潰瘍、賁門撕裂綜合征等，具體出血因素相對復雜。因此，臨床醫師應根據患者具體的出血原因及部位進行明確診斷，再制定出針對性的治療方案。

1.1 急性靜脈曲張出血(acute variceal bleeding,AVB) 消化道出血是肝硬化失代償期常見的嚴重并發癥，出血部位以食管胃底靜脈曲張出血((esophageal and gastric varices bleeding,EGVB)為主，門靜脈高壓導致門靜脈與體循環之間側支循環的建立和開放，食管胃底靜脈曲張是體側支循環中最具有臨床意義的。曲張的靜脈受到門靜脈高壓及胸部負壓的影響，增加了靜脈血液回流量，胃酸及胃內酸性反流物等侵蝕食管，再加上堅硬食物或者飲酒等因素，曲張的靜脈更容易發生破裂出血[2]。

1.2 急性非靜脈曲張出血(non-variceal bleeding,NVB) 門靜脈壓力升高，靜脈血液回流受阻，胃黏膜毛細血管擴張，黏膜防御機制減弱，導致胃黏膜屏障破壞。同時，肝硬化患者肝功能減退，凝血因子及纖維蛋白原合成減少，凝血—抗凝系統失衡，導致反復或持續少量嘔血，門靜脈高壓性腸病常呈反復黑便或便血。

2 內鏡治療

根據《急性上消化道出血急診診治流程專家共識》[3]推薦，內鏡是最有效的檢查和治療UGIB的臨床手段，也是控制急性出血(一級預防)和防止再次出血(二級預防)的主要方式，可縮短患者住院時長，減少相應并發癥，并為后期臨床治療方案提供有效的病情參考。對于肝硬化合并UGIB的患者，胃鏡檢查和鏡下治療是安全有價值的治療措施[4]，因為如果肝硬化患者一旦發生急性UGIB，將會引起種種嚴重的不良后果，例如感染、肝性腦病、肝腎綜合征，甚至會導致死亡，嚴重危及患者生命。故早期制定治療方案并采取措施，可減少患者出現并發癥的概率以及降低病死率。

對于肝硬化合并UGIB的患者，急診胃鏡檢查非常重要，迅速找到出血的部位及出血原因，直視病灶，對病灶進行有效的止血措施，還可以判斷患者目前病情，為下一步診療計劃提供依據。但是，在病情不穩定的患者中，早期胃鏡檢查或許會增加患者再出血風險，由于患者正處于消化道出血的急性時期，此時胃鏡檢查較困難，因為胃鏡對患者咽部的刺激，導致患者緊張躁動，無法配合，出現惡心、呼吸困難等反應，并且可能會加大出血量及誘發其他部位出血，增加患者誤吸、甚至窒息風險。其次上消化道殘存血液會影響胃鏡操作視野，鏡下止血效果難以肯定。

目前，大多數指南建議在UGIB患者到達醫院后12 h內進行急診內鏡檢查，然而，目前這些建議都是基于專家意見，所以內鏡治療AVB的最佳時機確仍不清楚。有研究[5]對比了接受急診內鏡檢查和沒有接受急診內鏡檢查患者的短期預后，包括住院時間及6周病死率等，發現內鏡檢查的時機似乎與短期預后無關，也不會影響AVB患者的病死率或再出血率。同樣，另一項研究[6]按肝功能障礙嚴重程度分層來評估AVB患者的內鏡檢查時機與臨床結果之間的關系，結果表明，在6周再出血和病死率方面，低風險患者(MELD評分≤17)可能無法從緊急內鏡檢查中獲益。目前關于在12 h內進行內鏡檢查的建議可能并非對所有AVB患者，但對低風險患者卻是最佳選擇，早期的胃鏡對于這類患者是必要的。

2.1 內鏡下靜脈曲張套扎術(endoscopic variceal ligation,EVL) 對于食管靜脈曲張破裂出血的治療，EVL被認為是內鏡下的首選治療方法，研究也表示EVL在預防再次出血、減少治療次數、及預防并發癥方面，均優于內鏡下注射硬化劑治療(endoscopic Injection Sclerotherapy, EIS)[7]。歐洲肝病學會[8]發布的相關指南同樣推薦EVL可作為食管胃靜脈曲張的二級預防及緊急止血的治療方式，可單獨應用，亦可聯合非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blockers, NSBB)[9]。

2.2 EIS EIS是將硬化劑注射到曲張靜脈中，導致組織刺激，導致血管血栓形成和止血。EIS主要優勢為操作簡單，止血效果明確，在改善肝功能方面也優于EVL，但由于并發癥多等缺點，一般不將其作為首選治療方式，當EVL存在困難而無法進行時，推薦使用EIS治療[10]。目前臨床最常用的注射方式為曲張靜脈內注射，但是對于一些很小的靜脈曲張，很難進行準確的靜脈內注射，或者在EVL無法治療一些殘余的小靜脈時，透明帽輔助下的EIS似乎可以解決上述問題。透明帽又名透明黏膜吸附套，最初由Olympus公司生產，是內鏡治療過程中常見的輔助配件之一[11]。透明帽通常用于EVL、消化道異物取出術、以及黏膜剝離術等治療過程中，但少用于EIS。一項最新的隨機試驗[12]，比較了在透明帽輔助下的EIS與EVL在中等靜脈曲張和EVB的患者的長期管理中的療效和安全性，以復發率為主要終點，透明帽輔助下的EIS組復發率顯著低于EVL組，再出血率等方面均與EVL相似。另一項回顧性單中心研究對比了在透明帽輔助下硬化治療與單純的EIS治療，以曲張靜脈的消除率、再出血率以及術后的并發癥為觀察終點，發現透明帽輔助EIS的食管靜脈曲張復發、再出血和并發癥發生率低于直接EIS[13]。由此，透明帽輔助下的EIS治療方法非常值得臨床借鑒。

2.3 內鏡下氰基丙烯酸酯注射液 1986年，德國教授首次將組織膠應用于治療胃底靜脈曲張破裂出血[14]。組織膠也是目前控制胃底靜脈曲張出血的首選方法，其主要原理是組織膠與血液接觸立刻發生聚合反應，由液態變為固態，隨即封堵血管，從而達到即刻止血的目的[15]。

但是，不管是硬化劑治療或者組織膠治療，這些方法是盲目執行的，因為無法直接觀察到食管和胃壁下方或外部的靜脈曲張的具體位置。最近，超聲內鏡(EUS)在EGV的診斷和管理方面具有優勢[16]。EUS的優點在于它允許內鏡醫生直接觀察到食管和胃的靜脈曲張管腔，從而提供更安全的方法。它通過將組織膠注入靜脈曲張腔里，從而降低栓塞并發癥的風險。并且在內鏡治療術后復查EUS，可預測治療效果。EUS引導的組織黏合劑在胃底靜脈曲張出血中使用彈簧圈放置可實現100%的止血，并且沒有與手術相關的并發癥[17]。此外，EUS引導下的肝內門體分流可能成為傳統經頸靜脈肝內門體支架分流術的有用替代方案[18]?？傊?，隨著技術的發展，EUS將會在食管胃靜脈曲張出血的診斷、治療以及預后發揮更大的作用。

2.4 自膨式食管支架置入(self-expandable esophageal metal stent，SEMS) SEMS是一種非常規的靜脈曲張出血治療方法，被視為是對難治性食管靜脈曲張出血或其他治療方法存在禁忌證時的一種姑息性治療手段。原理是通過置入在食道可膨脹的支架，利用其潛在的徑向壓力，壓迫曲張靜脈，從而起到快速止血的作用。根據第五屆Baveno國際共識研討會，在難治性EVB的情況下，SEMS可能是一種選擇[19]。一項薈萃分析[20]分析了兩者的臨床療效以及并發癥，現有證據一致支持支架可作為難治性急性靜脈曲張出血更好、更安全的橋接療法，且食管支架最多可保留14天，從而為最終治療提供更長的橋梁。與球囊填塞相比，食管支架的不良事件發生頻率較低且嚴重程度較低。不過，雖然SEMS控制了大多數患者的難治性靜脈曲張出血，但其出血相關的病死率仍然很高，支架移位可能發生在多達四分之一的病例中[21]，并沒有提高生存率[22]。所以在食管支架置入術后應該采用更加有效的措施來提高患者的生存率。

2.5 氬等離子體凝固術(argon plasma coagulation,APC) APC是一種非接觸式的熱凝固技術，起初于1991年國外首先將其應用于內鏡下止血。帶有APC探頭的電極電離氬氣，形成氬等離子體，在探頭和組織之間形成非接觸式高頻電流，通過熱效應使組織干燥攣縮、凝固和失活，從而達到止血功能?；?007年令狐恩強提出靜脈曲張的LDRf分型[23]，并首次建議采用APC治療直徑約0.3 cm的靜脈曲張患者。多項隨機對照試驗[24-25]表明，EVL或EIS聯合APC能夠加速消除食管靜脈曲張，再出血率低、療效可觀，可作為常規內鏡止血方法的補充方案，并且對預防復發也有一定優勢。從目前相關研究成果來看，APC在治療食管靜脈曲張方面具有較好的安全性和有效性。其主要具備以下優點，首先，APC可用于滿足Le D0.3 Rf0分級的靜脈曲張消融，治療效果好，能很快消除食管靜脈曲張，有助于延長食管靜脈曲張的時間；其次，直徑>0.3 cm的靜脈曲張患者可選擇EVL或EIS治療，術后可以聯合APC治療降低再出血率；然后，APC的凝固深度限制在3 mm，不易穿孔，也無明顯并發癥；最后，APC是非接觸式凝血，不會引起由黏連導致的繼發出血[26]。

2.6 內鏡下藥物噴灑 止血粉末主要用于胃腸道出血的治療包括食管靜脈曲張出血的治療。TC-325是國外常用的一種止血粉末，當與胃腸道中的水分(例如血液或組織)接觸時，會變得有凝聚力和黏性，形成機械屏障黏附并覆蓋出血部位，實現非?？焖俚闹寡Ｋ驯蛔C明可有效治療消化性潰瘍出血、正在接受抗凝治療的高?；颊?、腫瘤相關出血以及下消化道出血的患者[27]。

國外研究[28]介紹了部分患者使用局部噴灑止血劑治療急性UGIB，并且取得了滿意的療效。在EVL或EIS治療后仍不能控制的難治性出血時，可局部噴灑止血劑作為一種挽救性措施。它雖然在降低門靜脈壓力或阻止疾病自然進展方面沒有顯著影響，但可用于在緊急情況下的活動性出血，以及進一步明確治療的橋接療法。

2.7 內鏡聯合藥物治療 目前使用單純的內鏡治療方式無法一次性徹底清除曲張的靜脈，且術后仍存在較高復發率及再出血率，故內鏡聯合藥物仍是急性消化道出血的一線療法。通過藥物輔助治療是臨床一級預防新的關注點，但應該注意的是，我國肝硬化防治指南及診治指南中均提到，在消化道出血的食管靜脈曲張患者的二級預防中，藥物聯合EVL與單用藥物或EVL相比較，療效并不優越。一項近期的Meta分析[29]評估了聯合療法對既往無靜脈曲張出血的高危靜脈曲張患者的效果，結果顯示與單獨的藥物或內鏡治療相比，聯合治療組在降低首次食管靜脈曲張出血率上并無明顯的改善，同時不良事件發生率顯著增加。

3 介入治療

3.1 經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS) 盡管使用了藥物和內鏡治療，但仍有部分AVB患者出現持續性出血或早期再出血，TIPS可作為挽救性治療。TIPS是經頸靜脈穿刺，在肝靜脈和肝內門靜脈分支之間創建一個減壓通道，以降低門靜脈高壓[30]。TIPS在治療急性食管胃底靜脈曲張破裂出血中療效顯著，能快速降低門靜脈壓力，控制出血。其最初僅用于治療難治性靜脈曲張出血，隨后用于控制急性靜脈曲張出血的高危患者再出血或作為二級預防[31]。最近，在治療失敗和病死率高的特定患者中，早期的TIPS引起了人們的興趣。但早期TIPS的效用仍存在相當大的爭議。

早期TIPS是指在常規內鏡或聯合藥物止血失敗后及再出血發生之前，在治療失敗的高風險人群中預先放置TIPS[32]。在這種情況下，通常在成功治療性內鏡檢查后24～72 h內放置TIPS，其基本原理是盡早降低門靜脈壓力，將防止再出血、相關的肝衰竭和多器官功能衰竭的發展，從而導致更糟糕的結果。

2021年Baveno Ⅶ門靜脈高壓共識[33]明確提出Child-Pugh C級<14分，或Child-Pugh B級>7分初次內鏡下有活動性出血，或HVPG>20 mmHg的EV、GOV1和GOV2急性出血的高?；颊邞?2 h(理想情況下<24 h)內行TIPS治療，把早期TIPS的地位提到一線治療的高度。2020年英國胃腸病學會[34]也提到，對于患有Child-Pugh C 級(C10～13) 或MELD≥19食管靜脈曲張或GOV1和GOV2胃靜脈曲張出血且血流動力學穩定的患者，可在靜脈曲張出血后72 h內考慮早期TIPS。我國最近的一項隨機對照試驗[35]研究了一千多例肝硬化消化道出血的患者，分別給予標準治療(即藥物聯合內鏡治療)和早期TIPS治療，發現與標準治療相比，晚期肝硬化和急性靜脈曲張出血患者早期使用TIPS可降低肝移植或死亡的風險。在治療后1年時，早期TIPS可降低13%的再出血的絕對風險。但是盡管早期TIPS提高了急性出血期的止血率以及降低了患者再出血的風險，但是也有研究[36]表明，在接受傳統藥物治療和早期TIPS患者中，TIPS并未增加患者生存時間或提高生活質量。

早期和晚期挽救性TIPS研究之間的結果差異表明TIPS的干預時機起到關鍵性的作用，在Child-Pugh B級患者中是否可以同樣推薦早期TIPS仍然是一個具有爭議的問題。2020年英國胃腸病學會[35]指出，目前仍然需要大型多中心隨機對照試驗來確定Child-Pugh B級和活動性出血或MELD 12～18的患者是否可以從早期TIPS治療中受益。一項來自我國的最新隨機對照研究[37]，納入了132例肝硬化患者，包括Child-Pugh B和C級的患者，無論內鏡檢查中是否有活動性出血，經過目前對患者的選擇標準判斷，只有43%的患者屬于高風險，并被認為可以從早期TIPS治療中受益。并且在進行了早期TIPS治療的Child-Pugh B級患者中，觀察到活動性出血患者的生存獲益，但沒有活動性出血的患者則沒有生存獲益。

TIPS最初使用未覆蓋的自膨脹金屬支架因早期血栓形成而不被大眾接受，隨著器械進一步發展，具有可控直徑的VIATORR支架的出現為TIPS提供了更有效的技術保障。在放置支架后，通過控制支架的直徑調節門體靜脈壓力梯度，從而達到個體化精準治療。此外，采用該支架可以降低再出血率及術后肝性腦病、支架功能障礙、膿毒癥再入院和腹水的發生率[38]。

3.2 經球囊導管阻塞下逆行閉塞靜脈曲張術(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration, BRTO) 門靜脈高壓的患者常發生胃靜脈曲張，目前這類患者內鏡下治療較為困難，因此BRTO也是一種治療方法，在BRTO中，門體側支循環(通常是胃腎分流)被球囊堵塞，并注射硬化劑以消除靜脈曲張。與TIPS相比，BRTO會增加門靜脈壓力，從而加重與門靜脈高壓相關的并發癥。然而，由于避免了門靜脈血分流，有效的控制GVB并能顯著降低再出血率，同時還能治療肝性腦病，改善肝功能，BRTO的腦病風險較低[39]。2019年加州大學發布的《胃靜脈曲張出血的管理》[40]及我國《肝硬化診治指南》[4]也推薦GVB患者首選球囊阻斷逆行靜脈血管硬化術。在國外一項回顧性分析[41]中發現，在對多變量回歸中的混雜因素進行調整后，BRTO提供了更好的出血控制、無再出血生存期和總生存期。但是，使用留置球囊封堵的傳統BRTO需要長時間和更高級別的術后監測，并可能導致與球囊破裂相關的并發癥或與硬化相關的不良反應[42]，在2010年代初期，改良的BRTO(modifed balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，mBRTO)技術包括血管塞輔助逆行經靜脈閉塞(plug-assisted retrograde transvenous obliteration，PARTO)和線圈輔助逆行經靜脈閉塞(coil-assisted retrograde transvenous obliteration，CARTO)成為胃靜脈張破裂出血的替代治療[42]。這些改良方法也可能帶來一些優勢。例如，它們更小、更靈活、更持久，并有可能減少手術時間。

3.3 TIPS聯合胃冠狀靜脈栓塞術(gastric coronary vein embolization，GCVE) TIPS是目前治療肝硬化門靜脈高壓伴UGIB最常用介入手術方式，并且在TIPS基礎上聯合GCVE更能有效減輕食管胃底靜脈的曲張程度。國內一項最近的研究[43]對比了單純TIPS和聯合GCVE進行治療的出血患者的療效，研究結果顯示，二者在治療后門靜脈系統壓力等方面均顯著降低，由于壓力降低，故而血流速度提高，即代表門靜脈淤血程度的減輕。而聯合GCVE組的效果更加優于單純TIPS組，所以TIPS聯合GCVE在降低門靜脈的血流阻力方面更為突出，且術后的再出血率，HE發生率優于單純TIPS組。

目前在超聲引導下門靜脈穿刺導引TIPS聯合曲張靜脈栓塞已被廣泛應用于食管胃底靜脈曲張破裂出血的臨床治療，超聲操作相對簡單、直觀，可在術前通過評估穿刺方向、角度等確定穿刺路徑[44]。超聲引導下門靜脈穿刺導引TIPS聯合曲張靜脈栓塞治療食管胃底靜脈曲張破裂出血可準確定位以減少穿刺次數，縮短操作時間，提高穿刺成功率，使患者的肝臟血管及肝功能得到有效改善[45]。

曲張靜脈破裂出血是肝硬化UGIB的主要原因，一旦出血，其出血量大、速度快，是導致患者死亡的直接原因，所以迅速而有效的進行符合患者當前病情的止血措施顯得尤為重要。本文討論了目前在肝硬化急性UGIB時的緊急干預以及二級預防的最新治療進展，對于急性靜脈曲張破裂出血的患者，合適的止血方式是挽救生命的關鍵。并且，肝硬化UGIB的治療也不僅僅止步于此，醫師也要考慮什么時機進行干預，是否能改善患者的預后，延長生存期等問題?？偠灾ㄟ^對目前各種最新治療方式的研究總結，在面對肝硬化UGIB的患者時，應該綜合評估獲益與風險，為患者制定出最優的個體化治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：徐敏負責搜索相關文獻，撰寫論文；王小兵負責對初稿進行修改：倪宇、張瑞負責進一步完善稿件; 黃緣指導撰寫。