酒精性肝病

高沿航

作者單位：130021 長春 吉林大學第一醫院肝膽胰內科

酒精性肝病(alcohol-associated liver disease, ALD)是全球備受關注的公共衛生問題。目前，全球酒精消耗整體呈現上升趨勢，從2005年全球15歲及以上人群純酒精消費量為5.5 L、2016年為6.4 L，預計到2030年將會增至7.6 L[1-2]。全球飲酒人數也高達24億之多，過度飲酒者約2.8～3.7億，酒精性肝硬化代償期患者約2 360萬，失代償期患者約250萬人，酒精相關肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者約30萬人，ALD相關死亡患者占全球總死亡患病人數的1%[3]。在過去30年間，隨著我國經濟快速發展帶動了酒精消耗的增加。從2005年至2016年，我國15歲及以上人群人均純酒精消耗量增長了76%，根據2022年WHO統計報告顯示為6.0 L，高于全球平均水平5.8 L[1,4]，由此導致我國近年來ALD的發病及病死率情況也呈迅速增長趨勢。

長期慢性飲酒所導致的嚴重肝臟疾病負擔以及全身其他系統的多器官損害，尤其是惡性腫瘤發生引人注目。如何加強對過度飲酒人群及ALD人群的早期篩查，如何開展更為深入的機制探索為后續的臨床診斷及治療提供理論支撐，一直以來都是熱點難點領域。在辭舊迎新之際，現對既往一年間ALD領域較具代表性的成果從疾病負擔、機制探索、診斷、治療等四個方面進行回顧，溫故知新，期待在新一年中有更多的進步。

一、 疾病負擔

全球超過 50% 的肝臟疾病負擔與過度飲酒有關，亞太地區擁有全球一半以上的人口，同時覆蓋了全球 62.6%的肝病相關死亡病例，但亞洲地區 ALD的流行特征尚缺乏系統描述。

我國學者對近20年亞洲地區ALD的流行特征開展系統評價和Meta分析[5]。結果顯示，ALD的總體患病率為4.81%(95%CI:3.67%、6.09%)，男性[7.80%(95%CI:5.70%～10.19%)]高于女性[0.88%(95%CI: 0.35%～1.64%)]；隨著時間的推移從2000—2010年的3.82% (95%CI: 2.74%～5.07%)顯著增加至2011—2020年的6.62%(95%CI: 4.97%～8.50%)。在469 640例肝硬化病例中，ALD占比為12.57%(95%CI10.20%, 15.16%)。在82 615例HCC病例中，ALD病因占比為 8.30%(95%CI: 6.10%,11.21%)。不同地域的肝硬化和HCC中酒精病因的占比存在顯著差異。其中肝硬化病例中酒精性病因占比最高的是印度[37.12%(95%CI:31.60%～42.82%)]，其次為韓國 [23.15%(95%CI:12.91%～35.31%)]、日本[19.11%(95%CI:15.04%～23.97%)]。中國、新加坡、馬來西亞和以色列四國或地區肝硬化中ALD病因占比接近，約為9.48%(7.5%，11.92%)。亞洲地區肝硬化病例中酒精性病因占比最低的國家是伊朗和土耳其[2.48%( 95%CI:2.00%～3.00%)]，這可能與這兩個國家的人多信奉禁止飲酒的伊斯蘭教有關。HCC病例中酒精性病因占比最高的也是印度[16.79%(95%CI:7.93%～28.06%)]，其次為新加坡[12.58%(95%CI:11.44%～13.81%)]，日本[8.79%(95%CI:5.66%, 13.67%)]，中國等五國HCC病例中ALD因占比最低，約為[5.80%(95%CI:4.04%～8.26%)]。可能與HBV、HCV感染所致的HCC較多有關。隨著我國HBV、HCV防治取得較好效果，ALD相關肝硬化和HCC占比可能會進一步升高。綜上，亞洲人群 ALD 患病率、肝硬化和HCC中酒精相關病因占比低于西方國家人群。然而，在21世紀過去的22年間，ALD 患病率隨時間推移呈現不斷上升趨勢，成為亞洲慢性肝病的主要原因之一。

來自瑞士一項以人群為基礎的全國性隊列研究[6]顯示，3 453例經肝活檢證實的ALD患者在肝臟特異性病死率、心腦血管疾病相關病死率以及惡性腫瘤病死率等方面均顯著高于一般人群。長期飲酒所導致的惡性腫瘤疾病負擔引人注目，在3 410例包括各個疾病階段的ALD患者中[7]，HCC的10年累積發生率為3.7%，全身各系統癌癥10年累積發生率為12.0%；進一步，在酒精性肝硬化的群體中，HCC 10年累積發生率增加至5.0%，全身各系統癌癥10年累積發生率為12.8%。

ALD疾病負擔日益沉重的一個重要原因在于這一特殊患者群體對因治療的復雜性和艱巨性。目前，全球范圍內降低酒精消耗的策略包括征稅、減少供給及限制促銷；同時，從社區衛生中心開始即早期篩查過度飲酒人群和ALD患病人群[3]。社會因素的變遷也會顯著影響ALD的患病率和病死率。自2020年3月開始，隨著COVID-19在歐美的大流行，居家、隔離、失業、醫療擠兌以及對疫情的恐懼等諸多因素導致因酒精性肝炎和肝硬化失代償以及酒精相關慢加急性肝衰竭住院患者顯著增加[8-10]。經模型預測COVID-19大流行后的1、3、5年間，酒精消耗量、酒精相關病死以及失代償期肝硬化發生率都呈現上升趨勢[11]。

二、 發病機制

ALD發病機制復雜，目前尚存諸多未知領域，炎癥與免疫、腸道微生態及宿主遺傳易感性等方面近年頗受關注。白細胞介素-11 (IL-11)是一種促纖維化、促炎癥的細胞因子，對實質細胞和上皮細胞具有較高毒性。在一項包括50例酒精性肝炎(alcoholic hepatitis, AH)患者、110例肝硬化患者及19名健康志愿者的隊列中測定IL-11血清濃度和組織表達水平，并在另外一個獨立的患者隊列中重復了前述結果(n=186)；體外研究中，將原代人肝細胞暴露于酒精。對酒精喂養的野生型小鼠，用中和性小鼠IL-11受體抗體(抗IL-11RA)治療，并監測反映ALD嚴重程度的標記物。結果顯示，IL-11血清濃度及肝臟表達水平隨肝病嚴重程度的增加而升高，以AH患者多見。在多變量cox回歸中，血清水平高于6.4 pg/mL是代償性和失代償性肝硬化患者無移植生存的終末期肝病獨立危險因素。在小鼠中，酒精誘導的肝臟炎癥的嚴重程度與肝臟IL-11和IL11RA表達的增強相關。在體內和體外實驗中，抗IL11RA降低了致病信號通路(細胞外信號調節激酶，c-Jun N端激酶，NADPH氧化酶4)，并保護肝細胞和小鼠肝臟免受酒精誘導的炎癥和損傷。肝細胞中致病性IL-11信號通路在ALD發病機制中起重要作用，可作為無移植生存的獨立預后因素，阻斷IL-11信號可能是治療人類ALD，特別是AH的一種治療選擇[12]。

近年，腸道微生態促進ALD發生、發展的影響是研究熱點領域。長期飲酒破壞腸道的機械性、化學性、生物性等屏障，導致“腸漏”，進而促進內毒素血癥、真菌毒素血癥以及腸腦病等諸多并發癥的發生。飲酒頻率是影響微生物群變異的重要因素，使用同位素[1-13C]標記乙醇，宏基因組學和元轉錄組學在酒精喂養和灌胃小鼠模型中探索了酒精代謝對腸道微生物群的影響[13]。通過元轉錄組學發現，腸道菌群對酒精喂養的反應是通過激活乙酸的異化實現的，而不是通過直接代謝乙醇。血液乙酸濃度在飲酒期間升高，通過補充三乙酸甘油增加系統乙酸水平，未發現對肝臟疾病有任何影響，但在小鼠模型中可誘導類似于慢性酒精喂養的腸道微生物群改變，與乙醇相關的腸道微生物群變化是乙酸水平升高的伴隨效應。

宿主遺傳易感性對于全面認知ALD發生、發展具有重要意義。酒精性肝硬化患者HCC發生年風險高達2.5%，部分宿主遺傳風險因素已被確定，鑒定酒精性肝硬化患者發生HCC新易感位點將在腫瘤的二級預防中發揮作用。來自德國、奧地利、瑞士、意大利和英國招募酒精性肝硬化和HCC患者(n=1 214例)及非HCC對照組(n=1 866例)，納入一項采用病例對照設計的兩階段全基因組關聯研究；另外設立一個包括1 520名過度飲酒但無肝病證據的驗證隊列，以控制酒精濫用產生的關聯效應。PNPLA3中的rs738409變異和TM6SF2中的rs58542926變異之前與酒精性肝硬化患者HCC風險增加相關，在全基因組意義上得到證實。在聯合薈萃分析中，TERT(端粒酶逆轉錄酶)中一個新的位點rs2242652(A)也與HCC風險降低相關，具有全基因組顯著性(P=6.41×10-9,OR=0.61 (95%CI0.52～0.70)。在校正性別、年齡、體質指數和2型糖尿病后，這種保護性關聯仍然顯著(P=7.94×10-5,OR=0.63 (95%CI0.50 ～ 0.79)。TERT中rs2242652(A)的攜帶與白細胞端粒長度增加相關(P=2.12×10-44)。這項工作明確了TERT中的rs2242652作為酒精性肝硬化患者發生HCC的保護性因素[14]。

三、 診斷

不同于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，ALD一直缺乏較為完善的組織學分級和分期系統。SALVE組織病理學組(SHG)開發并驗證了一種可用于ALD臨床和全組織學譜系分析的分級和分期系統，并在445名跨國隊列患者中評估了其預后效用[15]。在這一系統中，將脂肪變性、活動性(肝細胞損傷和小葉中性粒細胞浸潤)以及膽汁淤積的半定量評分來描述SALVE分級。ALD引起的脂肪性肝炎的組織學診斷(histological ASH, hASH)是基于肝細胞氣球樣變和小葉中性粒細胞的存在。纖維化分期采用了臨床研究網絡非酒精性脂肪性肝病分期系統和Laennec分期系統，反映ALD纖維化的類型和程度。從無纖維化到嚴重肝硬化，有7個SALVE纖維化階段(SFS)。在整個研究隊列中，長期預后與活動級別、膽汁淤積以及肝硬化嚴重程度相關。在失代償ALD中，短期不良預后與活動級別、hASH和膽汁淤積相關(P=0.038、0.012和0.001)，而在代償ALD中，hASH和嚴重纖維化/肝硬化與無失代償生存相關(P=0.011和0.001)。在多變量分析中，嚴重肝硬化在整個隊列中成為預測長期生存的獨立組織學因子。嚴重肝硬化和hASH被認為是失代償性ALD短期生存的獨立預測因子，也是代償性ALD無失代償生存的獨立預測因子。SALVE分級和分期系統是一種具有可重復性以及可預測預后的體系，可用于評估ALD疾病活動性和纖維化程度。

雖然上述分析能夠有力推動ALD的系統性評估，但目前尚缺乏有關ALD從從未失代償的ALD (ndALD)到危及生命的失代償表型AH的多維度的差異性研究。通過建設國際性多中心觀察性隊列[ndALD患者的回顧性隊列(n=110)和AH患者的前瞻性隊列(n=225)]，從臨床、組織學和分子特征等幾個方面揭示兩種疾病表型背后的故事[16]。在平衡兩組年齡和平均酒精攝入量等基線指標后，AH患者的天冬氨酸氨基轉移酶/丙氨酸氨基轉移酶比值高于ndALD患者，γ-谷氨酰轉肽酶水平低于ndALD患者；AH患者表現出嚴重的肝衰竭和病死率增加，ndALD的1年病死率為10%，AH為50%。組織學上，兩組患者脂肪變性程度、氣球樣變程度和細胞周圍纖維化程度相似，而進展期纖維化、Mallory-Denk小體、膽汁淤積、嚴重中性粒細胞浸潤和膽管反應在AH患者中更為常見。轉錄組分析顯示，與ndALD組相比，兩種表型均存在嚴重的基因失調，ndALD的特征是參與微粒體和免疫反應的基因表達失調，而AH的疾病發展導致參與肝細胞重編程和膽酸代謝的基因明顯失調。綜上，在酒精攝入量相當的情況下，AH患者與ndALD患者相比，肝功能水平不佳。膽汁淤積、嚴重纖維化和膽管反應是AH的顯著特征，同時出現更為顯著的基因表達失調。

多種組學檢測技術的發展積極助力ALD機制及診斷研究。利用肝臟-血漿配對蛋白質組學方法來推斷分子ALD病理生理學特征，探索血漿蛋白質組學在596名受試者(137名對照和459例ALD患者)中的診斷和預后能力，其中有360人進行了肝活檢的組織學評估[17]。基于質譜(MS)的蛋白質組學工作流程，在較短的3周測量時間內分析了所有血漿樣本和79份肝臟活檢。在血漿和肝活檢組織中，ALD組代謝功能下調、纖維化相關信號和免疫反應上調。機器學習模型識別出的蛋白質組學生物標志物面板比現有的臨床檢測更準確地檢測出顯著的纖維化(ROC-AUC：0.92，準確度：0.82)和輕度炎癥(ROC-AUC：0.87，準確度：0.79)((DeLong’s test,P<0.05)，在預測未來肝臟相關事件和全因死亡率方面具有良好的準確性，Harrell's c指數分別為0.90和0.79。基于該診斷模型在研究和炎癥隊列中所顯示出的良好性能，為未來將MS作為肝病常規檢測奠定了基礎。

ALD作為代謝性肝病，代謝風險因素對疾病進展(尤指纖維化)的影響不容忽視。如在代謝風險因素基礎上疊加遺傳易感性，是否可進一步增加酒精性肝硬化的發生風險？目前，尚不能識別這類高風險人群，利用新近開發的遺傳風險評分可嘗試回答上述問題。該評分體系包括兩個危險因素——糖尿病和高遺傳風險評分，同時具備已知高遺傳風險評分及糖尿病的過度飲酒者，酒精性肝硬化的發生風險增加超過10倍，使用這個評估系統可在高危患者中對酒精性肝硬化進行早期和個性化管理[18]。胰島素抵抗是ALD患者肝纖維化階段和肝臟炎癥的最強預測因子，遺傳易感性進一步加劇了這種風險[19]。

四、 治療

AH新藥臨床試驗長期以來進展遲緩，白介素-22(IL-22)在治療重癥酒精性肝炎方面進入臨床試驗階段令人興奮。與此相關的進展中，口服聚乙二醇化Toll樣受體7(TLR7)配體可通過誘導腸道IL-22，改善ALD[20]。TLR7是單鏈RNA的模式識別受體，其激活可防止肝纖維化。在AH小鼠模型中，小鼠慢性酒精攝入誘導肝臟脂肪變性、損傷和炎癥，TLR7缺乏加重了這些影響，TLR7激動劑1Z1對AH小鼠模型的治療作用。口服1Z1具有良好的耐受性，防止腸道屏障破壞和細菌易位，從而抑制乙醇誘導的肝損傷、脂肪變性和炎癥。此外，1Z1處理上調了腸道上皮抗菌肽Reg3b和Reg3g的表達，通過分別減少和增加擬桿菌和乳酸菌的數量來調節微生物群。同時，1Z1可上調腸道白細胞介素(IL)-22的表達。IL-22缺失可消除1Z1對酒精誘導的肝臟和腸道損傷的保護作用，腸道IL-22是1Z1介導的保護作用的重要媒介。TLR7信號在AH小鼠模型中發揮保護作用，TLR7配體1Z1具有治療AH的潛力。

與重癥酒精性肝炎(SAH)疾病進展相比，等待新藥成功上市的喜悅略顯漫長。基于現有的藥物治療手段，面對大量SAH患者無法實現戒酒6個月即走向死亡的現實，早期肝移植進入了醫生的視野。盡管已有前瞻隊列證實，與戒酒滿6個月的擇期失代償性酒精性肝硬化患者相比，早期肝移植的SAH患者并未增加復飲的幾率、也未減低移植物存活的幾率，爭議一直此起彼伏。部分原因是SAH患者可以發生自發性恢復(SR)。通過回顧性研究對144例SAH患者(中位年齡45.5歲，68.1%為男性)進行分析[21]。其中，49例(34%)接受了肝移植，95例(66%)未接受肝移植，后者有34例(23.6%)經歷了SR。發生SR的因素是年齡、國際標準化比值以及較低峰值MELD。只有7例(20.6%)患者達到了MELD <15、無腹水或HE的代償狀態。接受早期肝移植的患者與SR患者相比，生存期有所改善。與戒酒和接受肝移植的患者相比，復飲的SR患者生存期減少。在所有6個月的AH幸存者中，只有肝移植與死亡率風險降低相關。大多數SR患者繼續經歷終末期并發癥，肝移植是降低死亡率的唯一因素。

除SR以外，早期肝移植另外一個引發爭議的問題即為復飲。盡管有早期隊列研究結論，仍然有工作小組進一步評估了SAH患者早期肝移植術后2年酒精復飲的風險。來自法國和比利時的19所醫院開展了一項多中心、非隨機、非劣效性對照研究。前瞻性招募了三組患者：全部患者為藥物治療無效的SAH患者，早期移植組符合早期肝移植的條件；標準移植組為戒酒至少6個月后列入肝移植的酒精性肝硬化患者；不適合早期肝移植組為治療無效且根據選擇評分不適合早期肝移植的SAH患者。主要終點為采用時間軸跟蹤(TLFB)方法，考察早期移植組與標準移植組移植后2年酒精復發率的非劣效性；次要結局為復飲模式、早期移植組與標準移植組的移植后2年生存率、早期移植組與不符合早期移植組和歷史對照組患者相比的2年總生存率。結果提示，早期移植組與標準移植組的非劣效性未能得到證實。早期移植組與標準移植組移植后2年生存率相似[HR：0.87 (95%CI0.33 -2.26)]；早期移植組的2年總生存率高于不符合早期移植條件的組和歷史對照組[HR：0.27 (95%CI0.16 - 0.47)和0.21(0.13 - 0.32)]。該研究未能就早期肝移植和標準肝移植在移植后酒精復發率方面得出非劣性結論，早期肝移植術后復飲者較多[22]。

這項前瞻性對照研究證實了SAH早期肝移植的重要生存獲益，但早期移植后的復飲問題也面臨挑戰，因此，如何能減少移植后的復飲成為接受肝移植術后患者的重要慢病管理問題。隨著對肝移植術后復飲的預測因素和供肝影響的認知不斷提高，利用綜合、多學科和多模態的方法來治療肝硬化移植術后患者的過度飲酒可能改善患者的預后。充分考慮腎功能不全等共病因素后，對于肝硬化患者使用如阿坎酸、巴氯芬等藥物控制復飲是可行的，該藥與肝移植后常用的免疫抑制劑沒有明顯的相互作用。與此同時，將藥物治療與行為治療及移植中心的醫療護理相結合，有可能最大限度地提高預防復飲的潛力[23]。

五、結語

ALD在世界范圍內逐漸成為肝臟相關發病率、病死率和肝移植適應證的主要原因。雖然，ALD基礎和臨床研究領域已經取得眾多令人矚目的進步，但尚存諸多未被解決的問題[24]: (1)利用大型管理數據庫研究ALD的疾病負擔；(2)開發AH非侵入性診斷的生物標志物及評估疾病預后標志物；(3)確定ALD和AH的治療靶點；(4) 建立預測預后或移植后酒精復飲的準確模型，作為制定治療方案及肝移植候選標準的統一方案的基礎；(5)實施多學科綜合管理模式，治療肝病的同時管理過度飲酒等。未來，需要開展更多前瞻性、多中心的研究來解決諸多臨床未被滿足的需求；采用醫療多學科合作聯合護理管理模式積極改善ALD患者的長期預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。