壽胎丸對腎虛型多囊卵巢綜合征不孕患者子宮內膜容受性及相關因子的影響

孫六娜 盧如玲 張淑婷 李安 藍紅云 何艷霞 江湧

1廣州中醫藥大學第一附屬醫院（廣州510405）；2廣州市番禺區第七人民醫院（廣州511400）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見的內分泌失調病癥，與女性的身體健康密切相關，主要發生在育齡婦女身上，可引起月經紊亂甚至造成不孕［1-2］。其在育齡人群中的發病率為5.61%，占到了排卵障礙性不孕的75%［3-4］，并且呈現逐年增加的明顯趨勢，不僅嚴重影響育齡期夫婦的正常生活和生殖健康，甚至導致患者嚴重的抑郁和焦慮等精神障礙［5-6］。目前西醫針對PCOS不孕主要采用藥物促排治療，但治療后仍存在排卵率高，實際的著床率低，以至于流產率高等問題［6］。近幾年來，根據現有的研究數據和國內外大量文獻資料顯示，造成PCOS患者不孕和高流產的主要因素可能是子宮內膜容受性（ER）水平的降低［7］。我國是中醫藥的發源地和臨床實踐地，治療不孕不育是中醫藥的特色優勢，同時對改善ER 方面也積累了不少有益的經驗。宮林娟等［8］基于多年臨證經驗并經單盲、對照研究及科學評估，認為腎虛癥是PCOS 不孕的主要病因。經典方劑壽胎丸具有補腎安胎功效，目前國內已有關于壽胎丸治療不孕癥的回顧性研究，但關于其對ER 的影響未見分析，壽胎丸對腎虛型POCS 患者的治療效果是否顯著及對ER的作用尚待研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象前瞻性納入2020年2月至2022年2月我院收治的腎虛型PCOS 不孕患者116 例為研究對象，根據信封抽取法將其分為對照組54 例、壽胎丸組62 例。對照組年齡23～41 歲，平均年齡（31.28 ± 11.67）歲，病程1～4年，平均病程（2.19 ±1.05）年，體質量42～71 kg，平均體質量（51.67 ±10.39）kg；壽胎丸組年齡25～40 歲，平均年齡（32.46 ± 10.92）歲，病程1～5年，平均病程（2.46 ±0.87）年，體質量44～70 kg，平均體質量（52.36 ±9.57）kg，兩組基線資料均衡可比（P＞0.05），本研究的倫理審查批件號為K-2022-051。本研究所有患者已知情同意。

1.2 診斷標準依照《多囊卵巢綜合征中國診療指南》［9］中有關標準進行西醫診斷，且符合不孕癥診斷標準［10］；依照《中醫病證診斷療效標準》［11］中關于腎虛證的論述要點進行中醫癥候辨證。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準符合西醫和中醫診斷標準；有生育要求；男方生殖功能正常，婚后性生活正常；年齡20～41 歲；經檢查輸卵管至少一側通暢；獲得知情同意并自愿接受研究。

1.3.2 排除標準輸卵管及子宮內膜異位癥等因素造成的不孕；男方因素引起的不孕；染色體異常、生殖系統發育不良或畸形者；免疫因素引起的不孕；合并器質性疾病，如心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病的患者；具有任何可能影響方案依從性的疾病史（如嚴重精神障礙、認知功能障礙等）的患者；對本研究所用藥物過敏或存在過敏史者。

1.4 治療方法

1.4.1 預處理篩選合格的入組患者均于月經的第2～4 天檢測血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、睪酮（T）水平，對LH/FSH≥2～3 或T 值大于標準的患者，口服炔雌醇環丙孕酮片，1 次1 顆，1 d 3 次，連續21 d。持續1～3 次月經周期或至血清FSH，LH，T 水平恢復到正常水平。

1.4.2 治療方法對照組僅采用西藥來曲唑片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字H19991001，2.5 mg × 10 片/盒）單獨治療，來月經的第5 天開始口服，連服5 d，每天1 片。壽胎丸組在其基礎上聯合壽胎丸方劑（菟絲子30 g、桑寄生30 g、川續斷20 g、真阿膠10 g）口服優化治療，水煎制成400 mL 湯劑，每天1 劑，早晚飯后2 h 服用，每次200 mL，來月經的第5 天開始口服，連服10 d，共服用3 個月經周期。

兩組患者均預設治療3 個月經周期，若治療過程中患者妊娠，則結束治療。

1.5 指標檢測

1.5.1 排卵率、妊娠率觀察兩組總周期數、卵泡個數、排卵率及妊娠率并對比。

1.5.2 卵泡發育情況治療后10～16 d，動態觀察卵泡的生長狀況，及時觀察成熟卵泡數目、卵泡直徑、優勢卵泡數目并對比。

1.5.3 ER治療前后陰道超聲監測記錄兩組子宮內膜的厚度（Em）、子宮內膜螺動脈搏動指數（PI）、阻力指數（RI）并對比。

1.5.4 相關因子水平分別在治療前后于無菌環境下采取兩組清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min速度進行15 min 離心分離血清-70 ℃冰箱中低溫保存備用。血清T、LH、FSH 的濃度檢測應用羅氏全自動電化學發光儀，性激素結合球蛋白（SHBG）、內脂素（visfatin）的濃度檢測應用酶聯免疫吸附法手工操作。所有實驗操作均由檢驗科資深工作人員按照說明書嚴格進行。

1.5.5 治療效果顯效、有效、無效為治療效果評價的3 個標準，評價標準參考患者受孕及各項指標的恢復情況（顯效：經治療后，患者在排卵、月經周期、性激素水平等方面有明顯的改善或者妊娠為。有效：與治療前相比，女性性激素水平和排卵水平均有顯著提高，或者月經周期恢復正常。不符合以上條件者，視為無效）。總有效率=（痊愈＋顯效＋有效）/總例數×100%［9］。

1.6 統計學方法采用SPSS 26.0 統計軟件對研究數據進行處理。計量資料呈正態分布，以（）表示，組間比較和組內比較分別使用獨立的樣本t檢驗和配對t檢驗，計數資料以“例（%）”表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 排卵率、妊娠率比較壽胎丸組總周期數多于對照組，排卵率、妊娠率均高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總周期數、排卵率和妊娠率比較Tab.1 Comparison of the total number of cycles，ovulation rate and pregnancy rate between the two groups 例（%）

2.2 卵泡發育情況比較壽胎丸組卵泡直徑、成熟卵泡數目和優勢卵泡數目均高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組卵泡發育情況比較Tab.2 Comparison of follicular development between the two groups ±s

表2 兩組卵泡發育情況比較Tab.2 Comparison of follicular development between the two groups ±s

組別對照組壽胎丸組χ2值P 值例數54 62卵泡直徑（mm）17.09 ± 0.86 20.86 ± 1.45 16.710 0.001成熟卵泡個數（個）1.16 ± 0.18 1.75 ± 0.24 14.800 0.001優勢卵泡數（個）1.03 ± 0.15 1.58 ± 0.17 18.020 0.001

2.3 ER 比較兩組ER 相關指標在治療前對比差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組Em 治療后均大于治療前，PI、RI 治療后均小于治療前（P＜0.05），同時，治療后壽胎丸組Em 顯著高于對照組，PI 和RI 二者均顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組ER 結果比較Tab.3 Comparison of endometrial receptivity between the two groups before and after treatment ±s

表3 兩組ER 結果比較Tab.3 Comparison of endometrial receptivity between the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，aP ＜0.05

組別對照組壽胎丸組t 值P 值例數54 62 Em（mm）治療前6.15 ± 0.64 6.27 ± 0.52 1.114 0.268治療后8.23 ± 0.8a 10.67 ± 1.09a 13.350 0.001 PI（%）治療前2.88 ± 0.31 2.95 ± 0.26 1.323 0.183治療后2.34 ± 0.26a 1.85 ± 0.19a 11.690 0.002 RI（%）治療前0.79 ± 0.08 0.72 ± 1.02 0.503 0.613治療后0.64 ± 0.07a 0.51 ± 0.06a 10.770 0.001

2.4 相關因子水平比較治療前兩組相關因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后的SHBG 水平高于治療前（P＜0.05），T、LH、FSH、visfatin 水平低于治療前（P＜0.05），治療后壽胎丸組SHBG 水平高于對照組，T、LH、FSH、visfatin 水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組相關因子水平比較Tab.4 Comparison of related factors between the two groups before and after treatment±s

表4 治療前后兩組相關因子水平比較Tab.4 Comparison of related factors between the two groups before and after treatment±s

注：與治療前比較，aP ＜0.05

組別對照組壽胎丸組t值P值例數54 62 T（pg/mL）治療前1.71±0.23 1.65±0.27 1.357 0.177治療后0..68±0.13a 1.14±0.17a 16.925 0.000 LH（IU/L）治療前12.89±1.36 13.17±1.24 1.160 0.249治療后9.56±0.87a 10.38±1.57a 3.408 0.001 FSH（U/L）治療前5.46±0.78 5.71±0.63 1.909 0.060治療后4.27±0.46a 4.89±0.51a 6.834 0.002 SHBG（nmol/L）治療前43.56±11.38 43.71±11..83 0.025 0.987治療后52.07±5.24a 65.18±6.54a 11.800 0.001 visfatin（ng/mL）治療前21.68±2.19a 22.03±1.97a 0.906 0.331治療后19.25±1.94a 14.68±1.49a 14.230 0.001

2.5 治療效果比較治療后壽胎丸組的有效率明顯優于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療效果比較Tab.5 Comparison of clinical the rapeutic effect between the two groups例（%）

3 討論

PCOS 可致患者不孕，主要表現為內分泌失調、排卵功能障礙，還可導致患者性激素水平紊亂、甚至引發心腦血管疾病、抑郁、子宮內膜癌［12-13］。PCOS 導致的不孕癥如果未得到及時系統的治療，會對育齡夫婦的生活造成較大的不良影響，甚至會加速女性患者的卵巢老化，從而導致終生不孕［14］。來曲唑是目前臨床上常用的促排卵藥物，其為第3 代非甾體芳香化酶抑制劑，具有高效、可逆、半衰期短、單排卵率高等優勢。鄭會芹等［15］研究也表明來曲唑可有效改善PCOS 患者的性激素水平，提高單胎率。

在祖國醫學中，PCOS 屬“不孕”“閉經”范疇。《素問·奇病論》中認為：“胞絡者，在腎”，可見月經和生育之母，皆與腎有關，多因腎虛，腎虛日久；可使經絡、臟腑、氣血功能失常，導致腎-胞宮的關系出現紊亂，導致經絡、臟腑、氣血功能紊亂，從而導致經絡、臟腑、氣血功能紊亂，導致不育。陳雨婷等［16］的研究也顯示，POCS 是由于腎陽虛所致，若腎陽不足，則會對機體有較大的不利影響，則會造成沖任虛寒的氣血不足，從而使子宮內膜發育遲緩，影響受孕；黃體中期的腺體與基質的發育不協調，從而使子宮的耐受力下降，不易懷孕。西醫在POCS 不孕治療中療效是肯定的，但如果長期應用可引起雌激素的減少、產生雄激素累積，降低卵泡質量，還會導致“高排低孕”、自然流產等弊病［17］。研究表明PCOS 不孕患者除本身ER 降低外，患者在使用促排藥物治療中，也會導致ER 降低，進而影響受精卵的著床、降低妊娠率［18］。

俗話說“再好的種子，也要給予它肥沃或適合的土壤”，ER 就相當于適合植入胚胎健康存活生長的肥沃土壤。是一種能夠使胚胎定位，粘附，植入，穿透，然后還會使得胚胎著床和發育的能力［19-20］。每個月經周期中僅有一個個短暫的時期稱“植入窗”，此時子宮內膜具有最大的容受性。這個時期為月經周期的20～24 d，子宮內膜在下丘腦-垂體-卵巢軸的精確調控下發生了特殊的形態、生理和分子生物學的變化來影響滋養層細胞發育，來易化胚胎植入，在此之后，子宮內膜不再接受胚胎植入。利用現代醫學的科學性對ER 的認知和評估方法，眾多的中醫藥專家證實，中藥復合制劑能改變子宮內膜的形態，調控ER 的表達，以及與ER 有關的基因的表達，進而提高ER 和改善妊娠結局。

壽胎丸出自《醫學衷中參西錄》，該方藥少力專，有“安胎圣方”之稱。壽胎丸中菟絲子補腎益精；腎旺自能蔭胎；桑寄生、續斷補肝腎，固沖任，使胎氣強壯；阿膠滋養陰血，使沖任血旺，則胎氣自固，四藥相配，共奏補腎安胎之功。楊柳青等利用網絡藥理學方法發現壽胎丸可能通過調節絨毛組織微血管密度、促進子宮內膜血管生成、刺激滋養層細胞的增殖、分化及侵入等生物過程來維持早孕。近代藥理學研究顯示，桑寄生、菟絲子、續斷等具有與雌激素相似的功效，可雙向調控女性性腺軸的功能，因此可促進卵泡發育，改善ER［21］。同時劉子平等［22］課題組也討論了壽胎丸在肥胖型PCOS 患者排卵障礙導致不孕癥中的應用，起到補除濕、益氣活血的作用，可從根本上防止痰濕再生，再適時予促卵泡發育、促排卵的方案，可幫助患者盡快受孕。

以往的臨床資料表明，PCOS 所致的不孕主要是由于下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調所致，從而引起患者內分泌系統功能紊亂，表現為患者T、LH分泌異常增高、FSH 較低，進而對卵巢發育或排卵進行抑制［23-25］，此外，PCOS 還能能引起患者的子宮內膜發生缺陷，即使妊娠，也會增加流產的發生率，從而最終導致不孕［26］。

近年來，SHBG 和visfatin 被廣泛應用于預測PCOS 的治療效果和預后。SHBG 能調節血中E2的含量，對保持體內雌性激素的平衡起著重要的作用。visfatin 則可促進炎癥因子表達，加速PCOS進展，惡化不孕現象。本研究結果顯示，相比來曲唑西藥單獨治療，聯合壽胎丸在治療腎虛型POCS 不孕患者中療效顯著，可明顯改善患者體內激素水平、促進卵泡發育和排卵、提高妊娠率。同時還可以改善血清SHBG 和visfatin 水平，進而可以改善體內T 水平及排卵功能紊亂情況，并對病情預后有所幫助。其原因可能是兩藥聯合發揮協同作用，可改善卵巢血供、抑制卵巢與腎上腺素雄激素的分泌，降低血循環中雄激素的水平及活性，改善患者生殖激素水平，進而提高患者排卵率、妊娠率。同時，近代的藥物研究也證實了壽胎丸方劑中的菟絲子對下丘腦-垂體-性腺軸具有明顯的調節作用，實際上也是對生殖內分泌腺具有顯著的調控效果，同時其還能抑制生殖細胞凋亡、抗氧化從而提高卵子質量［27］。在ER 方面，治療后壽胎丸組PI、Em、RI 均優于對照組，表明壽胎丸能有效地提高患者的ER，其原因可能為此藥可促進子宮內膜增生、加快血流速度、控制血小板聚集、改善血行障礙和血流阻滯等，上述作用均能為受孕提供良好的環境。

綜上所述，壽胎丸在提高腎虛型POCS 患者的ER 方面效果顯著，還可調節相關因子T、FSH、LH、SHBG、visfatin 水平，從而促進排卵、改善卵泡發育情況、提高妊娠成功率。但是，目前的研究還存在一些缺陷，例如：參與的患者數量少，地域限制，干預時間短，研究成果不夠全面等。故在今后研究中需增加樣本量、納入多中心研究對象并擴大病例來源范圍和延長觀察時間；同時，未來本課題將結合分子生物學研究，進一步探討壽胎丸影響腎虛型POCS 不孕患者ER 的分子靶點及作用機制，為改善ER 打下分子基礎。

【Author contributions】SUN Liuna performed the experiments andwrote the article.LAN Hongyun and HE Yanxia performed the experiments.LU Ruling，ZHANG Shuting and LI An revised the article.JIANG Yong designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.