基于腸-關節軸探討類風濕關節炎從脾胃論治的作用機制*

王靜姝，張瑞，陳喚明，縱瑞凱

1 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230038

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜炎癥、軟骨損傷和骨破壞為主要特征的慢性自身免疫性疾病，影響全球約 1% 的人群，環境、遺傳、感染、及免疫調節紊亂等多種因素均可參與RA的發病，但其具體發病機制仍未完全清楚[1]。雖然遺傳和環境風險因素都與RA的發展有關，但在過去十年中，人們推測與生活方式變化密切相關的腸道內環境的改變可能是RA迅速增加的原因，腸道內環境紊亂已成為RA異常系統免疫反應的可能候選因素。現代研究發現[2-3]，腸道微生物失調和亞臨床腸道炎癥常常先于關節炎癥發生，腸道屏障功能紊亂與腸道微生物群改變/生態失調可以促進多種炎癥性關節病的發生發展，由此引發了“腸-關節軸”概念的提出，表明調節腸道微生物群和/或腸道屏障功能可能有助于預防或治療RA。

RA屬中醫學“尪痹”范疇，起病多因內外合邪，脾胃虛弱是病因之本，脾胃失調貫穿疾病始終。《素問·太陰陽明論》提出：”脾臟者常著胃土之精也，土者生萬物而法天地。” “大腸小腸，皆屬于胃”，更是直接說明脾胃與大、小腸在功能與結構上密不可分。補土派認為“百病皆由脾胃而生也”，提出“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養元氣。若胃氣之本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而諸病之所由生也。” 脾胃是元氣之本，元氣是健康之本，脾胃傷則元氣衰，元氣衰則百病生，強調脾胃在人體生理病理上的重要性[4]。脾胃失調則中氣下陷、胃氣上逆，或清濁相干，致機體氣機失常，筋骨關節失去濡養，從而導致RA一系列癥狀的發生，故臨床防治RA需重視調理脾胃。因此，本文從腸-關節軸、脾胃這兩個方面分析類風濕關節炎，以期為中醫從脾胃治療類風濕關節炎提供科學依據。

“腸-關節軸”對類風濕關節炎影響機制

1 腸道屏障破壞/受損介導RA關節炎的發生

在健康的腸道組織中，腸道上皮細胞通過一層粘液和細胞之間的緊密連接形成屏障，限制了微生物群及其代謝產物的移位[5]。在RA的第一個臨床癥狀出現之前，就可以檢測到潛在固有層的微生物群失調和亞臨床炎癥，從而導致腸道屏障完整性的破壞[6-8]。在存在炎癥的情況下，腸道屏障功能的改變以及伴隨的腸道通透性和細菌易位的增加可以促進自身免疫。Zonulin是腸上皮細胞緊密連接完整性的主要調節因子，腸道屏障破壞的主要機制是通過增加Zonulin的產生，進而導致緊密連接復合物上的ZO-1和occludin蛋白的分解而降低腸道屏障功能，最終加重RA嚴重程度[9-10]。此外，Zonulin還可通過與趨化因子受體CXCR3結合并擴大小腸損傷來增加腸道通透性，促進免疫細胞從腸道向關節遷移介導RA關節炎的發生[11]。

2 自身抗體可以在發炎的腸道內產生

腸道粘膜表面介導微生物與外界環境接觸，80%的身體免疫活性細胞都屬于粘膜相關免疫系統，這些細胞中的大多數存在于胃腸道的組織中。有研究發現，在臨床RA發病前數年，已發現血清中自身反應性IgA抗體的數量增加[12-13]。2020年的一項隊列研究顯示，在診斷RA及檢測到IgG類風濕因子增加前數年，IgA類風濕因子濃度就與對照組顯著不同[14]。IgA ACPAs被發現在臨床RA發病前6年出現，鑒于粘膜表面是IgA抗體產生的主要部位，表明與RA相關的自身抗體最初可在粘膜表面（如腸道）產生，且RA臨床前階段的黏膜過程有助于過渡到臨床RA發病。此外，RA患者的腸道組織樣本也顯示出識別食物抗原的IgA和IgM抗體濃度增加[15]。以上數據均指向粘膜表面，特別是腸道，可作為對外部刺激的反應產生抗體的部位。

3 影響免疫調節細胞及相關炎癥因子

人體的胃腸道被數萬億種不同的原核微生物大量定植，包括細菌、古細菌、真菌和病毒，統稱為腸道微生物群。RA發病是由免疫激活和免疫耐受異常引起。免疫調節細胞（Immunomodulatory cells，ICs）在維持正常免疫功能和類風濕關節炎的發病機制中起重要作用。研究表明，能產生IL-17、IL-21、IL-22、粒-巨噬細胞集落刺激因子和TNF的輔助性T細胞（T helper 17 cell，TH17）有助于類風濕關節炎的發病，具體機制包括促進血管翳生長、破骨細胞生成和滑膜新血管生成；而分泌抗炎細胞因子IL-10和轉化生長因子（transforming growth factor-，TGF-）β1 的調節性 T 細胞（regulatory T cell，Treg）是控制類風濕關節炎的關鍵角色[16-17]。腸道微生物群及其代謝產物通過調節T細胞介導的粘膜免疫來影響腸道免疫。研究發現，分節絲狀菌（Segmented filamentous bacteria，SFB）可以誘導Th17細胞激活，從而引發自身抗體的產生及增加，觸發RA的啟動[18]。大腸桿菌和牛鏈球菌可促進抗壞血酸降解，從而調節促炎反應，促進RA進展[19]。瑞士乳桿菌SBT2171可以通過JNK信號通路從而抑制T、B淋巴細胞的增殖，亦可通過TLR2信號通路誘導A20表達，抑制抗原提呈細胞中NF-κB/MAPKs的激活和細胞因子的產生，從而發揮抗炎作用[20-21]。由此我們可以看出，腸道微生物群及其代謝產物可以通過影響免疫調節細胞及相關炎癥因子發揮促炎和抗炎功能來調節免疫反應。

脾胃與RA相關性

RA屬中醫之“尪痹”“歷節” “痹證”范疇。早在《素問·痹論》就提出： “所謂痹者，各以其時重感于風寒濕之氣也”又云“逆其氣則病，從其氣則愈，不與風寒濕氣合，故不為痹”，指出RA的發生乃風寒濕邪與內在機體兩者“外內相合”，因而痹證的發生除了風寒濕外邪的侵襲外，還由于機體內部臟腑經脈之氣失調、逆亂，“兩氣相感”才會發病，強調了先由臟腑內傷，功能失調以及營衛不和，然后風寒濕邪乘虛內侵，發生各種痹證[22]。《素問·太陰陽明論》云：“脾者土也，治中央……脾藏者，常著胃土之精也，土者，生萬物而法天地，故上下至頭足，不得主時也。”《素問·刺禁論》云：“……脾為之使，胃為之市。”說明人體皆以脾運胃內水谷所化生的精氣為物質基礎。脾胃同居中焦，胃主受納腐熟，脾主運化升清，二者互相協調，共同完成水谷的消化和吸收。李杲認為“脾胃之氣既傷而元氣亦不能充，而諸病之所由生也。” 指出脾胃為滋養元氣的本源，脾胃損傷必然導致元氣不足而產生各種病變，而元氣正與現代醫學的免疫有關，元氣充足，免疫力強，才能抵御外邪的侵襲。因此，我們可以看出RA發生的根本原因為外感風寒濕邪，內為脾胃功能失調導致臟腑精氣不足，氣血生化乏源，發為此病。

“腸-關節軸”與脾胃的相關性

《素問·靈蘭秘典論》云：“脾胃者，倉凜之官，五味出焉。” 《素問·太陰陽明論》又云：“四支皆稟氣于胃，而不得至經，必因于脾，乃得稟也”[23]。可見在中醫認為，脾主運化與胃主受納腐熟共同促進飲食消磨、水濕運化、精微輸布、及糟粕傳導。“腸-關節軸”與脾胃的相關性主要表現在兩個方面，一為兩者生理功能高度契合，二為病理表現極為相似。目前的研究認為，“腸-關節軸”中發揮最主要作用的腸道微生物具有以下功能：參與物質代謝與營養轉化，促進腸道排泄及機體吸收再利用；作為抗原，促進抗體的產生進而增強免疫力，驅動免疫系統發育成熟從而維持機體的免疫平衡；構成生物屏障，發揮生物拮抗作用促進維持腸穩態[24]。這與中醫脾胃的生理功能高度契合。脾為后天之本，氣血生化之源，脾胃是生命健康的基礎和軸心，人體的生命活動有賴于脾胃輸送的營養物質。若脾氣不升，胃氣就會失降，出現腹脹、惡心、納差、便秘等癥，若飲食不節，使胃失和降，則會影響脾的升清，使運化失司，出現腹脹、腹瀉等癥。現代研究發現，腸道微生物及其代謝產物失衡時會出現類似的表現，兩者在病理表現上極為相似[25]。由此可見，“腸-關節軸” 與中醫脾胃功能在生理和病理上均緊密相關。

治脾胃對“腸-關節軸”的影響

《素問·陰陽應象大論》云：“天地者，萬物之上下也”，“土者，生萬物而法天地”。《景岳全書發揮·命門余論》亦有云“有生之后，惟以脾胃為根本，資生之本，生化之源”。可見脾胃在人體中的重要性。“大腸小腸，皆屬于胃”，則直接說明脾胃與大、小腸無論在功能還是結構上均密不可分。隨著脾胃與“腸-關節軸”的相關研究日益增多，越來越多的實驗向我們表明從脾胃治療可以很好維護腸道屏障功能、改善腸道微生物及其代謝產物分布紊亂。研究證明，參苓白術散和七味白術散等經典健脾方劑均能糾正腸道微生物失調，增加腸道益生菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益菌數量，促進腸道屏障修復[26-27]。林漢杰等[28]通過研究發現四君子湯能增加緊密連接蛋白Occludin蛋白的表達，增強腸黏膜的防御能力。除中藥復方能夠調節“腸-關節軸”外，單味健運脾胃的藥物也能發揮調節作用，如黃芪、白術、陳皮等中藥被發現能增強胃腸道代謝功能，促進腸道益生菌生長，改善脾胃功能的紊亂[29-30]。此外，針刺足三里、天樞、大橫、等健脾益胃常用穴位同樣有上調腸道益生菌相對豐度、促進緊密連接蛋白表達的作用[31]。由此，我們可以看出從脾胃論治能夠有效調節腸道屏障破壞及腸道微生物失調的問題。

總結與展望

脾胃失調，百病由生。脾胃與關節炎之類的聯系與現代醫學“腸-關節軸”概念極為相似。隨著“腸-關節軸”概念的提出，越來越多的人意識到消化系統與RA之間聯系緊密，腸道屏障功能的受損及腸道微生物及代謝產物失調與RA的發生發展以及預后緊密相關。中醫從脾胃入手能夠很好調節腸道屏障破壞及腸道微生物失調問題，且已取得非常好的效果。從脾胃治療RA可能是通過調節“腸-關節軸”來實現的。然而，目前從“腸-關節軸”作為切入點治療RA的相關研究較少，且RA腸道微生物群落改變的機制仍需進一步研究。因此，今后仍需應進一步開展廣泛的臨床報告和基礎研究，并明確調節“腸-關節軸”的某些特定的腸道微生物失調是否是RA的主動驅動因素，還是僅僅是一種伴隨現象，從而進一步解釋中醫藥基于“腸-關節軸”調理脾胃以治療RA的本質，為中醫藥通過調理脾胃改善RA提供強有力的理論支持，為中醫藥更好推進人類健康事業提供參考。