ω-3多不飽和脂肪酸對常見眼科疾病的防治作用及其機制研究進展

朱聰，蔣文君，畢宏生，4，王興榮，4

1 山東中醫(yī)藥大學（國際）眼科與視光醫(yī)學院，濟南 250014；2 山東省眼病防治研究院實驗中心；3 山東省中西醫(yī)結(jié)合眼病防治重點實驗室；4 山東中醫(yī)藥大學附屬眼科醫(yī)院眼底病外科

ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFAs）是人體必需脂肪酸，主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸（DHA），具有抗炎、抗氧化、抗血栓形成、降低血脂、舒張血管等多種作用。近年來，ω-3PUFAs對眼科疾病的治療作用引起了學者們的關注。研究發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFAs缺乏易誘發(fā)多種眼科疾病，而適量補充ω-3PUFAs 可通過多種方式預防和治療視網(wǎng)膜疾病、干眼癥、白內(nèi)障、青光眼、近視等多種眼病?，F(xiàn)就ω-3PUFAs 對常見眼病的防治作用及其機制作一綜述。

1 ω-3PUFAs對視網(wǎng)膜疾病的防治作用及其機制

視網(wǎng)膜疾病是常見的致盲性眼病之一，其病變常累及光感受器和視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞，并隨之出現(xiàn)視網(wǎng)膜病理性新生血管形成和視神經(jīng)損害等一系列眼底改變，導致患者視力減退、視野缺損，甚至造成不可逆性視力喪失，嚴重影響患者生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFAs 可通過抑制炎癥反應、抑制視網(wǎng)膜血管新生、保護視神經(jīng)等機制，預防或治療年齡相關性黃斑變性（AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）等多種視網(wǎng)膜疾病。

1.1 ω-3PUFAs 對AMD 的防治作用及其機制 AMD 可根據(jù)臨床表現(xiàn)分為干性AMD 和濕性AMD，前者以黃斑區(qū)玻璃膜疣和視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細胞萎縮為特征，后者以脈絡膜新生血管形成為主。流行病學研究表明，飲食中DHA和EPA攝入量每增加1 g/d，AMD 發(fā)病風險分別降低50%和60%［1］；動物研究也發(fā)現(xiàn)，膳食中ω-3PUFAs 攝入不足會導致恒河猴黃斑萎縮，而增加其攝入量可延緩干性AMD進展［2］；另有Meta 分析顯示，與EPA 攝入量最低者相比，EPA 攝入量最高者患濕性AMD 的風險降低32%［3］。ω-3PUFAs 可增加高密度脂蛋白水平以利于葉黃素向黃斑轉(zhuǎn)運，也可與葉黃素結(jié)合蛋白相互作用，增加黃斑色素密度［4］，有效預防或延緩AMD的發(fā)生發(fā)展。體外實驗研究也顯示，DHA可誘導RPE 細胞中錯誤折疊蛋白選擇性自噬，也可激活RPE 細胞中核因子E2 相關因子2 的活性，促進抗氧化基因轉(zhuǎn)錄，降低RPE 細胞內(nèi)活性氧（ROS）水平并增強細胞抗氧化能力，有效保護RPE 細胞免受氧化應激影響，減少細胞凋亡［5］。富含DHA 和EPA 的脂質(zhì)制劑還可增加視網(wǎng)膜細胞膜的流動性并破壞脂筏結(jié)構(gòu)，阻斷脂筏中P2X7 受體表達，顯著減少由β-淀粉樣蛋白誘導的視網(wǎng)膜Müller 細胞凋亡［6］，降低干性AMD 的患病風險。此外，ω-3PUFAs 與葉黃素組合，可通過抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）1β、ROS 及NADPH 氧化酶4 的表達從而抑制AMD 小鼠脈絡膜新生血管形成［7］。還有研究發(fā)現(xiàn)，ω-3PUFAs與白藜蘆醇組合，可通過阻斷絲裂原活化蛋白激酶通路和血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）基因轉(zhuǎn)錄過程以減少視網(wǎng)膜細胞中VEGF-A 產(chǎn)生［8］，最終延緩濕性AMD的發(fā)生發(fā)展。

1.2 ω-3PUFAs 對DR 的防治作用及其機制 DR是糖尿病常見且嚴重的并發(fā)癥，神經(jīng)退行性病變、慢性低度炎癥和血管再生與損傷的交替共同促進DR的發(fā)生發(fā)展。SUZUMURA 等［9］通過大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，EPA 代謝產(chǎn)物18-羥基二十碳五烯酸可誘導Müller 膠質(zhì)細胞中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子上調(diào)，促進后者與無長突細胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞表達的酪氨酸激酶受體B 結(jié)合，激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和磷脂酰肌醇3 激酶通路，減輕視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞功能障礙，有效預防DR 早期視神經(jīng)損傷。DATILO 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，亞麻籽油中的ω-3PUFAs 可通過激活G蛋白偶聯(lián)受體120 從而降低轉(zhuǎn)化生長因子激酶1 的磷酸化水平，下調(diào)TNF-α 等炎癥介質(zhì)表達，緩解DR小鼠視網(wǎng)膜慢性低度炎癥。此外，補充α-亞麻酸還可降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中VEGF 表達［11］；DHA 與過表達的主要促進因子超家族成員2a 聯(lián)合，可通過固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1通路抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移，并能通過下調(diào)Sec22b 蛋白（一種由Sec22b 基因編碼的囊泡轉(zhuǎn)運蛋白）抑制內(nèi)皮細胞囊泡轉(zhuǎn)胞吞作用［12］，最終抑制DR患者視網(wǎng)膜病理性血管生成。

1.3 ω-3PUFAs對ROP的防治作用及其機制 ROP是一種以視網(wǎng)膜缺血、病理性新生血管形成為特點的多因素眼病，其發(fā)生與炎癥、低體質(zhì)量早產(chǎn)兒高血糖等因素密切相關。KHALESI 等［13］研究表明，服用300 mg 的ω-3PUFAs 兩周可以將ROP 的患病風險降低2.6 倍；HELLSTROM 等［14］研究也發(fā)現(xiàn)，與標準治療相比，腸內(nèi)補充花生四烯酸（ARA）和DHA 可使極早產(chǎn)兒患重度ROP的風險降低50%，提示ω-3PUFAs有助于預防ROP。DHA、EPA 作為特異性促炎癥消退介質(zhì)的代謝前體，均可發(fā)揮抗炎效應。DHA 可抑制IL-6 等炎癥介質(zhì)的表達［15］；EPA 也可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）來抑制核因子-κB（NF-κB）活性，減少TNF-α、IL-6、IL-1β 等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，并增加IL-10 等抗炎介質(zhì)水平［16］，從而降低早產(chǎn)兒患ROP 的風險。此外，ω-3PUFAs 還可通過降低胰島素樣生長因子1 水平抑制VEGF 發(fā)揮作用［17］；以及通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激并增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激蛋白ERp44 表達來提高血清脂聯(lián)素水平和活性，使TNF-α 表達下調(diào)從而減少視網(wǎng)膜新生血管形成，同時激活肝臟和骨骼肌中的PPARα 和腺苷酸活化蛋白激酶來增加胰島素敏感性，降低血糖水平［18］，最終降低ROP患病的風險。

2 ω-3PUFAs對干眼癥的防治作用及其機制

干眼癥是一種由多種因素引起的慢性眼表疾病，其常見誘因包括淚膜不穩(wěn)定、眼表炎癥和淚液高滲等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補充高劑量的ω-3PUFAs（600 mg EPA + 1640 mg DHA）8周后，瞼板腺功能障礙性干眼患者的淚膜破裂時間明顯延長，淚膜穩(wěn)定性有效提高，瞼板腺功能障礙程度減輕［19］；而調(diào)整其比例（1000 mg EPA + 500 mg DHA）并補充3 個月后，輕中度干眼患者角膜基底下神經(jīng)叢的神經(jīng)分支密度增加，角膜敏感度和淚液分泌增加，淚液滲透壓趨于正?；?，干眼癥狀有效緩解［20］。ω-3PUFAs可通過改變瞼脂成分來降低瞼脂黏度、增強其流動性，減輕瞼板腺管堵塞，減少淚液蒸發(fā)并提高淚膜穩(wěn)定性［21］。ω-3PUFAs 還可通過與ω-6 多不飽和脂肪酸（ω-6PUFAs）競爭環(huán)氧合酶、脂氧合酶等，減少ω-6PUFAs 衍生的前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）、血栓素（TX）等炎癥介質(zhì)水平，從而減輕干眼患者眼表炎癥［22］。此外，DHA 可代謝形成神經(jīng)保護素D1 以促進角膜上皮細胞再生及角膜神經(jīng)修復，降低淚液高滲［20］，最終有效緩解干眼癥狀。

3 ω-3PUFAs對青光眼的防治作用及其機制

青光眼是全球第二大致盲眼病，主要臨床表現(xiàn)為視力下降、視野缺損和視神經(jīng)退行性病變，以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡和壞死為主要病理損害。高眼壓和氧化應激均為青光眼的危險因素。臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服ω-3PUFAs補充劑3個月可顯著降低血壓正常成人的眼壓［23］；增加每日DHA、EPA 攝入量可降低青光眼視神經(jīng)病變的發(fā)生率［24］；服用高含量DHA補充劑6 個月后，假性剝落性青光眼患者血漿總抗氧化能力明顯增加［25］，提示ω-3PUFAs 可通過降眼壓、抑制氧化應激來降低青光眼的患病風險。進一步研究表明，ω-3PUFAs可代謝產(chǎn)生PGs以促進睫狀肌松弛和細胞外基質(zhì)重塑，促進房水通過葡萄膜鞏膜和小梁網(wǎng)途徑流出，從而降低眼壓［26］。ω-3PUFAs也可通過抑制NF-κB 信號通路，減少H2O2形成，進而減輕神經(jīng)膠質(zhì)細胞氧化應激損傷，減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡，治療青光眼視神經(jīng)病變［27］。

4 ω-3PUFAs對白內(nèi)障的防治作用及其機制

白內(nèi)障是一種由各種原因引起的以晶狀體混濁為特征的致盲性眼病，氧化應激是該病的重要發(fā)病機制之一。晶狀體上皮細胞在輻射等因素影響下長期處于氧化應激狀態(tài)，當氧化水平超過細胞抗氧化防御能力時，晶狀體蛋白會發(fā)生修飾、變性和聚集，最終導致白內(nèi)障的形成［28］。Meta 分析結(jié)果顯示，膳食中補充ω-3PUFAs 有助于降低白內(nèi)障的患病風險［29］。目前關于ω-3PUFAs 影響白內(nèi)障形成的研究較少。有文獻報道，ω-3PUFAs可通過升高血清高密度脂蛋白水平來增加晶狀體上皮細胞對維生素E的利用率，進而增強晶狀體上皮細胞的抗氧化能力，有效延緩白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展［28］。此外，DHA、EPA 與膠束化葉黃素聯(lián)合使用，可增強血清抗氧化酶（過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶）活性，最大限度地維持晶狀體中谷胱甘肽水平，減輕晶狀體上皮細胞氧化損傷［30］；還可通過降低鈣依賴性的鈣蛋白酶2活性來恢復α-晶狀體蛋白分子伴侶功能，阻止晶狀體蛋白聚集，有效預防白內(nèi)障的發(fā)生［31］。

5 ω-3PUFAs對近視的防治作用及其機制

近年來，近視患病率逐年升高。在其他近視防控措施效果不理想或不良反應明顯的情況下，積極探索更加安全有效的近視防控方法顯得尤為重要。最近一項非靶向質(zhì)譜分析結(jié)果顯示，近視組血清DHA 水平顯著低于非近視組［32］，提示DHA 等ω-3PUFAs 可能有助于抑制近視發(fā)展。PAN 等［33］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服ω-3PUFAs（600 mg DHA，120 mg EPA）兩周可緩解受試者因近距離工作引起的脈絡膜血液灌注量下降。動物實驗顯示，ω-3PUFAs灌胃（300 mg DHA，60 mg EPA）或球周注射DHA 兩周可延緩豚鼠形覺剝奪性近視和透鏡誘導性近視的發(fā)展。體外實驗也發(fā)現(xiàn)，DHA 或EPA 可拮抗缺氧誘導的人鞏膜成纖維細胞轉(zhuǎn)分化。該研究結(jié)果表明，DHA 和EPA 等ω-3PUFAs可通過促進血管平滑肌細胞松弛和血管擴張來緩解脈絡膜血液灌注量下降，減輕鞏膜缺氧，通過下調(diào)鞏膜中缺氧誘導因子1α的表達來抑制鞏膜成纖維細胞轉(zhuǎn)分化和細胞外基質(zhì)重塑，最終控制近視進展。

6 ω-3PUFAs對過敏性結(jié)膜炎的防治作用及其機制

過敏性結(jié)膜炎又稱變態(tài)反應性結(jié)膜炎，是結(jié)膜對外界過敏原產(chǎn)生的一種超敏反應。當結(jié)膜第二次接觸同種過敏原后，致敏的肥大細胞會釋放PGs、LTs 及趨化因子等炎癥介質(zhì)，引起過敏性結(jié)膜炎早期癥狀；同時，這些炎癥介質(zhì)可促進嗜酸性粒細胞向結(jié)膜遷移，嗜酸性粒細胞釋放炎癥介質(zhì)，導致過敏性結(jié)膜炎晚期癥狀［34］。HIRAKATA 等［34］研究發(fā)現(xiàn)，飼喂ω-3PUFAs 兩個月后，小鼠抓撓行為明顯減少，過敏性結(jié)膜炎癥狀顯著減輕；進一步研究表明，EPA等ω-3PUFAs 可通過與環(huán)氧合酶、脂氧合酶結(jié)合，減少競爭性拮抗劑ARA（ω-6PUFAs 之一）導致的各類促炎性脂質(zhì)介質(zhì)（PGD2、PGE2、PGF2α、TXA2和LTB4等）產(chǎn)生，EPA 等ω-3PUFAs 的衍生物還可拮抗上述促炎脂質(zhì)介質(zhì)的受體，有效緩解小鼠過敏性結(jié)膜炎早期和晚期癥狀。體外實驗研究顯示，DHA 可顯著抑制人結(jié)膜成纖維細胞中趨化因子表達，提示ω-3PUFAs還可能通過抑制趨化因子表達來減輕過敏性結(jié)膜炎癥狀［35］。

綜上所述，ω-3PUFAs具有延緩多種眼科疾病進展、保護或改善患者視覺功能的作用，這些作用有望為預防和治療相關眼病提供新思路。但部分眼病發(fā)生與缺乏ω-3PUFAs 的相關性未被完全證實，部分研究仍停留在動物實驗或體外實驗階段，距離真正的臨床應用尚有一段距離。今后可開展更多大樣本、多中心的隨機對照臨床試驗，比較不同類型ω-3PUFAs 及相互組合的作用，觀察ω-3PUFAs 與常規(guī)治療手段聯(lián)合應用的效果，確定最佳補充劑量，尋求最佳治療方案。