藥物性肝損傷，您了解多少？

文 陳迎曉 盧明芹 教授（溫州醫科大學附屬第一醫院 感染內科）

藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷。在臨床工作中經常碰到患者服用某些藥物后出現藥物性肝損傷，有些藥物是比較明確會引起肝損傷的，比如抗結核藥物、化療藥物等，而某些藥物比如婦科調經、骨科壯骨之類的中藥，甚至有些標榜美容養顏強身健體的保健品往往讓人忽略其也有損肝的副作用。臨床上可表現為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復，重者可能危及生命。DILI可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的患者身上；可發生在用藥超量時，也可發生在正常用量的情況下。不同藥物可導致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷，DILI已成為一個不容忽視的嚴重公共衛生問題，但到目前為止仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段。

哪些藥容易引起藥物性肝損傷？

已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，幾乎遍及各類藥物。西藥中常見抗感染藥物（含抗結核藥物）、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗腫瘤藥物、降糖藥物、心血管藥物、抗精神病抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、鎮靜藥物、抗甲亢藥物。很多人以為中藥溫和安全無毒，事實上中藥引起藥物性肝炎也很普遍，有肝毒性的包括土三七、大黃、何首烏、蒼耳子、雷公藤、斑蝥、野百合、天花粉、艾葉等。此外，日常生活中注重養生保健及愛美的人士注意了，保健品、化學染發劑、減肥藥品、美容藥物也都可能引起藥物性肝炎。

哪些人容易出現藥物性肝損傷？

DILI 發病機制復雜，迄今尚未充分闡明。肝臟是藥物聚集、轉化、代謝的重要器官，大多數藥物在肝內的代謝過程包括Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝，也就是轉化與結合兩個時相。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有多態性，因此，不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。藥物主要通過兩種機制來造成肝損傷：

①藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預測的，也稱固有型 DILI。隨著用藥劑量的增加肝損傷副作用也增大。

②機體對藥物的特異質反應，包括過敏性及代謝性。機體對藥物的特異質反應所誘導的DILI與用藥劑量和療程無相關性，此種肝臟損傷僅發生在個別或少數人身上，對大多數人是安全的，是不可預測的，類似于人群對青霉素的反應，有些人用青霉素后會出現過敏性休克，有些人用很大劑量也不出現過敏反應。

那么到底哪些人容易出現藥物性肝損傷呢？包括遺傳學因素和非遺傳學因素。遺傳學因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和人類白細胞抗原系統等的基因多態性與DILI 相關。不同的患者對 DILI 的易感性可能存在差異。非遺傳學因素：①年齡：高齡可能是重要易感因素。②性別：女性可能對某些藥物表現出更高的易感性，且易于慢性化。中藥、保健品等引起的肝損傷在女性中也更多見。③妊娠：妊娠期 DILI 常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆轉錄病毒藥物等。④基礎疾病：本身有基礎肝病的患者如慢性乙肝、慢性丙肝可增加藥物性肝炎的風險。自身免疫性肝病也可能增加患者對藥物性肝炎的易感性，并容易使藥物性肝炎變慢性。糖尿病、腫瘤、心臟病也是慢性藥物性肝炎的可能危險因素。

藥物性肝病臨床表現通常無特異性，可以表現為任何類型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損傷約占90%以上。多數患者可無明顯癥狀，僅有肝功能異常，表現為血清轉氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶等生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、惡心、厭油膩食物及上腹不適等消化道癥狀，有部分人可能出現發熱、皮疹，嚴重者可出現皮膚眼白發黃，尿色加深，皮膚瘙癢，如果出現急性肝衰竭還會出現鼻腔牙齦出血、皮膚瘀點瘀斑，肝腹水、肝昏迷導致死亡。由于早期癥狀類似胃病，容易誤診為胃炎，所以服藥過程中如果出現這種癥狀建議盡早查肝功能。慢性DILI 指發病6個月后，血清轉氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶、膽紅素仍持續異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據。慢性 DILI在臨床上可表現為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、自身免疫性肝炎樣DILI、慢性肝內膽汁淤積和膽管消失綜合征等。少數患者還可出現肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）及肝臟腫瘤等少見肝損傷類型。SOS/VOD 可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現。

如何判斷是否有藥物性肝損傷？

DILI需要先通過細致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點、病原學檢查、生化學、影像學乃至病理組織學檢查等，排除各型急慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類疾病。再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。尤其是用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間；病程長短和生化異常的動態特點。值得注意的是當有基礎肝病或多種肝損傷病因存在時，疊加的DILI 易被誤認為原有肝病的發作或加重從而引起的肝損傷，需注意不要漏診，必要時可考慮肝穿刺活檢協助診斷。

出現了藥物性肝損傷怎么辦？

DILI 的基本治療原則是：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險；（3）根據 DILI 的臨床類型選用適當的藥物治療；（4）急性或亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。

（1）立即停藥：一旦確診或懷疑與藥有關，應立即停用一切可疑的損肝藥物，多數病例在停藥后能恢復。約 95%患者可自行改善甚至痊愈；少數發展為慢性，極少數進展為 急性或亞急性肝衰竭。

（2）支持治療：囑患者注意休息，對重癥患者應絕對臥床休息。補充足量熱量、足量的蛋白質

（3）解毒治療：急性中毒的患者可采取洗胃、導瀉等措施消除胃腸殘留的藥物，必要時采用血液透析、血液灌流等方法快速去除體內的藥物；N-乙酰半胱氨酸（NAC）可清除多種自由基，臨床越早應用效果越好。治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。

（4）保肝治療：根據患者的臨床情況可適當選擇保肝藥物治療，包括以抗炎保肝為主的甘草酸制劑類、水飛薊素類；抗自由基損傷為主的還原型谷胱甘肽；保護肝細胞膜為主的多烯磷脂酰膽堿 ；促進膽紅素及膽汁酸代謝的腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸；癥狀嚴重者在沒有禁忌癥的情況下可短期應用糖皮質激素治療。原則上要盡可能的精簡用藥。

（5）肝衰竭的治療：包括內科支持治療、必要時可考慮人工肝支持療法。對病情嚴重，進展較快者，肝移植可能是唯一有效的治療措施。

藥物性肝損傷能治好嗎？

急性DILI大多預后良好，停藥后能基本可治愈，但如果進展為急性肝衰竭，病死率較高，需要肝移植。慢性 DILI 的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型 DILI 一般在停藥3個月～3 年恢復；少數患者病情遷延，最終可出現嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。

如何預防藥物性肝損傷？

我國人口眾多，臨床不規范用藥較為普遍，醫護人員和公眾對DILI 的認知和警惕性相當欠缺。加強安全用藥的公眾健康教育，尤其是要消除中藥、保健品無肝毒性的錯誤認識。治療原發病期間遵照醫師醫囑用藥，切忌自行改變藥物的劑量和療程，定期進行肝臟生化學檢測，一旦出現相關癥狀及早就醫，能有效減少或及時診治藥物性肝損傷。