硒在絕經后骨質疏松癥防治中的作用

高 美,鄒 麗,汪茂榮*

1湖北民族大學(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族大學附屬民大醫院內分泌科(湖北 恩施 445000)

隨著世界人口壽命的延長和社會老齡化的加劇,骨質疏松癥(osteoporosis,OP)正在成為一種全球性流行病[1-2]。其中絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是發病率及骨折發生率最高的OP類型,其發病與絕經后女性雌激素水平迅速下降密切相關[3-4]。硒(selenium,Se)是人體必需的微量礦物質元素,在體內主要以含硒酶或含硒蛋白的形式存在,是體內Se依賴性的抗氧化酶的關鍵輔因子,而抗氧化酶通過清除體內過量的活性氧和抑制氧自由基的產生,從而保護骨細胞免受氧化應激的損害,進而維護正常骨代謝[4-5]。近年來,Se與PMOP之間的關系成為研究熱點,Se與PMOP骨代謝的聯系、Se與骨密度的相關性及Se在臨床中的應用等方面的研究較多,但Se影響PMOP的作用機制及Se劑量與骨代謝、骨密度之間的確切關系尚不清楚。本文將Se在絕經后骨質疏松癥防治中的相關研究進展綜述如下。

1 PMOP與Se的概述

1.1PMOPOP是指各種因素所致骨密度以及骨質量下降,并伴隨有骨微結構破壞,從而使得骨的脆性增加,使人群發生骨折的概率增加,是一種常見的內分泌疾病[6-7]。OP的發病機制是多方面的,包括生理過程、激素狀態以及遺傳和環境因素之間復雜的相互作用[8]。在更年期,雌激素的缺乏會加速骨重建,使骨吸收增加,從而導致骨質流失甚至骨質疏松[2,9]。PMOP是原發性OP中最常見的類型[3,4],是指婦女絕經后卵巢功能減退、雌激素水平下降所引起的以骨吸收和骨形成失衡為特征的全身性骨骼疾病[10]。據統計我國50歲以上女性OP患病率為32.1%,65歲以上女性OP患病率達到51.6%[4]。

1.2SeSe是人體必需的微量礦物質元素,在維持體內生理穩態和功能方面發揮著不可或缺的作用,是影響內分泌系統營養來源的關鍵元素之一[4,11-12]。Se通過抗氧化催化和降低活性氧可直接對抗PMOP發病的關鍵細胞機制[13]。動物研究表明[14]缺Se會延緩生長,改變骨代謝,這些影響與骨密度降低、骨微結構受損和骨吸收增加有關。據報道,全球約有10億人缺Se,而Se缺乏會對幾種抗氧化硒蛋白的生物合成產生不利影響,從而損害骨代謝,導致OP[1,15]。

2 與PMOP骨代謝的聯系

Yang等[1]研究發現Se是骨骼中存在的一種影響骨代謝的微量元素。同時有大量研究報道[16-17]Se缺乏對骨微結構有害,并與OP有關,表明Se在骨代謝中起著至關重要的作用。

2.1Se與骨代謝呈負相關在歐洲和世界其他幾個Se缺乏地區的幾項流行病學研究表明[11],Se水平與骨結構、骨密度或骨代謝標記物之間存在正相關關系,與絕經后婦女的骨周轉率之間存在負相關關系。另外,Grilip等[18]對絕經至少12個月、年齡≥50歲的124名婦女進行大型橫斷面研究發現,在絕經后婦女中,Se水平與骨轉換呈負相關。一項對1144名健康的絕經后婦女進行的前瞻性研究[1]發現血Se水平與骨轉換標志物相關,且證明高Se水平與低骨轉換標志物有關。

2.2Se劑量與骨代謝的關系不是任何劑量的Se都能保護骨代謝。Jennifer等[13]研究表明,每天補充200μg或50μg的硒酶可增加血Se濃度,但對骨轉換、骨密度或身體功能的生化指標卻沒有影響。大規模人群數據表明[13,19]對人體健康有益的血清Se的最佳范圍約為120～150μg/L,血清Se增加30%足以引起骨標志物的變化。為了進一步驗證此研究結果,Walsh與Jacques等招募了120名患有骨質減少或OP的絕經后婦女,通過為期6個月的研究發現,補充200μg/d或50μg/d劑量的Se不會影響骨代謝,對絕經后婦女的肌肉骨骼健康也沒有益處[19]。以上證據表明,200μg/d的補Se劑量對絕經后婦女這一高危人群沒有劑量反應效應,否定了Se劑量越高保護骨代謝效益越高的觀點,因為高劑量的Se補充劑可能會對骨骼產生影響并且可能會增加不良反應的風險。

2.3Se在骨代謝發病機制中的作用為了解Se在PMOP骨代謝中具體發病機制,Hyunsoo等[17]確定了“硒蛋白W”這一種功能未知的蛋白質,發現其可作為破骨細胞的刺激因子,表達受核轉錄因子-κB(NF-κB)受體活化因子配體(RANK ligand,RANKL)負調控,以此來抑制破骨細胞分化及向骨骼疾病的病理轉變。為進一步了解Se對PMOP骨代謝的相關影響,Zhou等[20]研究發現,亞硒酸鈉(Na2SeO3)的體外處理可改善骨質疏松對象中骨髓間充質干細胞(OP-BMMSCs)的成骨分化,具體表現在基質礦化的增加和成骨基因表達的上調,同時,Na2SeO3還可恢復OP-BMMSCs受損的線粒體功能,明顯上調谷胱甘肽過氧化物酶1(GPx1)的表達,削弱細胞內活性氧(ROS)及線粒體超氧化物的活性[20]。硫氧還蛋白還原酶(TrxR1)作為一種被1,25(OH)2-D3上調的硒蛋白,可在成骨細胞分化信號級聯中早期表達,體現出Se促進骨形成的部分機制。相反,若骨骼中缺乏Se,由1,25(OH)2-D3介導的成骨細胞分化也將受到損害。Walsh等[19]研究發現低Se培養的骨髓基質細胞GPx和TrxR表達較差,并表現出染色體損傷的跡象,而補Se可幫助恢復損傷及硒蛋白活性[19]。多項研究表明補Se可通過多種機制調節特定的病理變化,包括GPx和TrxR抑制NF-κB活化及相關炎癥反應。雖然評估其他硒蛋白是否直接參與骨代謝的證據有限,也可能通過調節氧化還原反應來發揮作用。

綜上,含Se代半胱氨酸形式的硒蛋白對骨重塑至關重要,故其潛在作用機制仍需大量研究來發現與證實。

3 Se與PMOP骨密度的相關性

3.1Se與骨密度成正相關Walsh等[13]研究發現在荷蘭,較高的Se水平與較高的男性骨密度有關;在美國,較高的膳食Se攝入量與較低的老年人髖部骨折風險和較高的歐洲中老年人骨密度相關。另外,胡一新等[21]研究報道PMOP患者的血Se水平降低與腰椎和股骨頸骨密度降低密切相關。類似的還有Zihao等[22]選擇包括Se在內的6種營養因子作為暴露量,檢測包括前臂、股骨頸、腰椎及跟骨的BMD,發現血Se水平與跟骨BMD及前臂BMD成正相關。此外,Park等[23]研究發現,較低的頭發Se水平也與較低的骨密度值相關。為進一步明確Se與PMOP中骨密度間的關系,Grilip等[18]對124名絕經后婦女進行研究發現,Se攝入量較高,患OP的可能性就較小,且Se攝入量與BMD呈正相關。Marta等[24]研究發現Se與BMD呈非線性關聯,且高Se暴露范圍與骨折風險呈正相關。鑒于骨質流失對絕經后婦女人群的重大影響,目前仍需要更多的研究來證實Se與骨密度的確切關系,為臨床預防與治療PMOP提供更明確的思路。

3.2Se劑量與骨密度的關系既然Se與骨密度之間的正相關關系被大量證據證實,是否攝入任何劑量的Se都滿足以上的這種關系呢?Galvez等[24]研究顯示,Se與骨密度的關系表現為Se與BMD降低呈非線性劑量反應,且在105μg/L劑量以下呈負相關,在105μg/L劑量以上呈正相關。目前國內外對于Se劑量與骨密度關系的研究成果尚不足,是未來需要努力的方向。

3.3Se與骨密度的定量關系近年來,血Se水平與骨密度之間的定量關系也開始被深入研究。Wu等[25]通過分析2013-2014年全國健康與營養調查中的數據發現,血Se水平每增加1個單位,股骨總BMD增加0.064g/cm2,在絕經婦女中增加0.086g/cm2,且硒攝入量每增加1個單位,股骨的總BMD增加0.01%,股骨BMD增加0.014g/cm2。但由于目前國內外對Se與骨密度定量關系研究尚少,仍需大型的研究進一步補充與證實。

4 Se在PMOP中的臨床應用

Se在PMOP中的治療及預防作用已被證明是通過抑制氧化應激和細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)激活來保護骨髓基質細胞免受過氧化氫誘導的成骨細胞分化抑制[1,5]。

4.1Se在臨床中的治療作用Tao等[5,26]通過雙側卵巢切除大鼠構建PMOP模型,發現水飛薊賓可通過抑制氧化應激途徑促進Se水凝膠的骨再生,進而得出結論,全身施用水飛薊賓加上Se局部治療是一種快速修復股骨髁突缺損的方案。另外Zhou等[20]通過制造一種基于絲纖維素和磷酸鈣水泥(SF/CPC)的Se改性骨水泥,發現該骨水泥被植入大鼠體內8周后明顯促進了骨缺損的修復,同時加速了骨再生,代表了一種治療OP骨折或缺陷的新策略。Yu等[16]研究發現多糖蛋白復合物包被Se納米顆粒(PTR-SeNPs)體系是一種有效的抗OP的骨形成療法,該納米系統主要通過骨形態發生蛋白2/Smad(BMP-2/Smad)介導的信號通路在成骨細胞中表現出高細胞攝取,并在體外和體內顯著增強骨形成。雖然要完美地模仿人骨是非常困難的,但生物材料的最新進展使得設計形態與骨組織相同的復合材料成為可能。Weilong等[27]以硫酸長春新堿(VCR)藥物為載體,制備了乳酸(LA)-聚乙二醇(PEG)-天冬氨酸(AS)覆蓋Se(HAP-Se/LA-PEG-AS/VCR)取代羥基磷灰石(HAP-Se),體內動物實驗也進一步表明HAP-Se/LA-PEG-AS/VCR復合材料涂層鈦板具有形成新骨的能力,最后經過臨床評價表明HAP-Se/LA-PEG-AS/VCR復合材料可適用于骨植入修復缺損骨。Fatima等[28]通過評估不同濃度的Se納米顆粒(SeNPs)對人胚胎干細胞來源的人間充質干細胞(hMSCs)細胞活力和分化能力的影響,同時分析氧化應激標記及其在成骨過程中對絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和叉頭盒O3(FOXO3)的影響,提示低濃度的SeNPs可能通過調節骨肉瘤形成,提高hMSCs的細胞活力和成骨潛能。綜上所述,SeNPs是一種具有多種藥理活性的抗氧化劑,可預防骨質流失,故其可作為潛在的治療劑來治療PMOP。

4.2Se在臨床中的預防作用有研究表明[8]在整個生命周期中食用具有骨骼保護特性的食物可能有助于減少骨折的易感性。雖然大多數人把關注的焦點都放在通過增加鈣和維生素D的攝入來降低骨折風險,但應該考慮到,骨骼健康需要一系列的營養素和微量元素,食物中的植物營養素和生物活性化合物似乎也起著重要的作用。因此,食用天然食物是預防OP的更可靠的方法[8]。Se在食物中以Se代蛋氨酸、Se代半胱氨酸和Se甲基Se代半胱氨酸的形式存在,食物中的Se含量也是多種多樣的,取決于提供給動物的飼料,包括鮭魚、雞蛋、雞肉和奶制品,而在植物產品中,如巴西堅果和大蒜,Se含量可能受到植物生長的基質的影響[29]。所以,易感人群尤其是絕經后婦女為預防OP,營養攝入以及補充劑的使用也十分重要。對照研究顯示[14],膳食中攝入Se與骨質疏松性髖部骨折的風險降低有關。Zhang等[30]納入3418名受試者(1572名絕經前婦女和26140名絕經后婦女),其中776名患有OP,通過構建復合膳食抗氧化指數,最終研究發現,綜合膳食抗氧化劑(如Se)攝入與PMOP的可能性呈負相關,即聯合攝入抗氧化營養素可以幫助降低女性患OP的可能性。

綜上所述,Se與PMOP中骨代謝、骨密度等密切相關,且Se在OP患者,特別是PMOP患者的臨床治療中也發揮著越來越重要的作用。對PMOP患者采取有針對性的干預措施或許能夠進一步改善PMOP預后以及提高患者生活質量。雖然Se的臨床作用逐漸被人們所認識,但Se暴露與OP,尤其是PMOP之間的確切關系及潛在機制仍值得進一步研究,目前還需要更多的大型前瞻性研究來證實。