乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的臨床防治進(jìn)展

李文冉 韓夢(mèng)雨 龍姝妍 姜月陽(yáng) 麻宇航 趙潤(rùn)琪 成洪聚

1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272067；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，濟(jì)寧 272067

GLOBOCAN 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2020 年女性乳腺癌首次超過(guò)肺癌成為全球最常見(jiàn)癌癥［1］。全球大約每8 位女性中就有1 例乳腺癌患者。2022 年，乳腺癌在中國(guó)的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且發(fā)病人群趨向年輕化［2］。目前，乳腺癌的治療方法很多，并在不斷完善。由于高達(dá)70%的乳腺癌患者呈雌激素受體（estrogen receptor，ER）和∕或孕激素受體陽(yáng)性，故此類患者被推薦手術(shù)輔助內(nèi)分泌治療［3-4］。內(nèi)分泌治療主要通過(guò)抑制雌激素產(chǎn)生或下調(diào)ER 水平，從而降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，但同時(shí)也增加了骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)［5］。乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松是內(nèi)分泌治療引起的一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞和骨脆性增加為特征的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，嚴(yán)重影響患者的身體健康及生活質(zhì)量，現(xiàn)已成為亟待解決的臨床問(wèn)題。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)就其臨床防治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制

乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物主要分為以下幾類。⑴選擇性ER 調(diào)節(jié)劑：選擇性ER 調(diào)節(jié)劑與ER 高度結(jié)合，在不同靶組織發(fā)揮激動(dòng)或拮抗作用。其中，雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑他莫西芬（tamoxifen，TAM）被推薦用于絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。⑵芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）：正常婦女絕經(jīng)后體內(nèi)的雌激素主要由雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)變而來(lái)。因此，AIs能大幅降低外周雌激素水平，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。第3 代AIs，如來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦等，已成為絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性患者的首選藥物。⑶促黃體激素釋放激素類似物：促黃體激素釋放激素類似物，如亮丙瑞林、戈舍瑞林，主要通過(guò)抑制卵巢功能，使卵泡刺激素和黃體生成素反饋性減少，導(dǎo)致雌激素水平急劇下降。總之，內(nèi)分泌治療藥物通過(guò)抑制雌激素生成和∕或阻斷雌激素信號(hào)途徑發(fā)揮治療作用。

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療藥物存在降低骨密度（bone mineral density，BMD）、誘發(fā)骨質(zhì)疏松的不良反應(yīng)。接受TAM治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者與健康對(duì)照組相比骨折風(fēng)險(xiǎn)增高75%［6］。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療藥物的不良反應(yīng)與雌激素在骨代謝中的重要作用密切相關(guān)。雌激素直接參與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增殖和分化的調(diào)控，進(jìn)而調(diào)節(jié)骨代謝。雌激素與ER 結(jié)合，可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Runx2 和Osterix 的表達(dá)，促使成骨細(xì)胞分化；雌激素通過(guò)影響成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 及胰島素樣生長(zhǎng)因子-I 的表達(dá)，促進(jìn)骨形成［7］。破骨細(xì)胞分化的過(guò)程受骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）∕核因子-κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK）∕核因子-κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）系統(tǒng)控制。雌激素通過(guò)增加OPG 表達(dá)，抑制RANKL 的激活作用，從而抑制破骨細(xì)胞的形成。因此，雌激素缺乏引起破骨細(xì)胞增多而成骨細(xì)胞減少。此外，雌激素的減少導(dǎo)致腫瘤壞死因子α 及白細(xì)胞介素等炎癥因子釋放增多，也間接促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，使骨代謝平衡傾向于骨質(zhì)流失［8］。

現(xiàn)代醫(yī)藥治療

1.雙膦酸鹽（bisphosphonate，BP）

BP 是內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松常用的一線藥物，可通過(guò)抑制成熟破骨細(xì)胞的活動(dòng)，從而降低約50%骨折風(fēng)險(xiǎn)，并可在2 年內(nèi)將BMD 提高5%～10%。其代表藥物有阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來(lái)膦酸等。阿侖膦酸鈉為第2代BP類藥物，較第1 代顯著提升了抗骨吸收強(qiáng)度。由于需口服，依從性相對(duì)較差，其不良反應(yīng)主要是消化道癥狀，尤其是和含阿司匹林藥物聯(lián)合用藥時(shí)，更應(yīng)警惕上消化道不良事件發(fā)生［9］。第3代具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮BP 伊班膦酸鈉抑制骨吸收作用更強(qiáng)，具有高效、低毒的特點(diǎn)，并可抑制乳腺癌細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的粘附和侵襲。其給藥方式有口服或靜脈給藥供選擇，方便臨床使用。其不良反應(yīng)主要是頭痛、口舌發(fā)麻、肌痛等反應(yīng)，且較第2代藥物有所減輕。同屬于第3代的唑來(lái)膦酸最重要的特點(diǎn)是每年只需單次靜脈注射，極大提高了依從性，但對(duì)老年患者其急性期不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，主要為類流感癥狀、骨骼肌肉疼痛、消化道不適［10］。BP的長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致更多不良反應(yīng)。另外，因BP 可通過(guò)乳汁和胎盤(pán)分泌，可能干擾胎兒和新生兒的骨和軟骨發(fā)育，盡管有文獻(xiàn)報(bào)道BP 對(duì)妊娠期婦女不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，但孕期和哺乳期婦女仍需謹(jǐn)慎使用［11］。

不同BP類藥物的療效存在差異。第3代的伊班膦酸鈉聯(lián)合骨化三醇可顯著改善乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥患者的骨代謝異常，提高BMD，療效優(yōu)于第2代阿侖膦酸鈉聯(lián)合骨化三醇。同樣，唑來(lái)膦酸也顯示較阿侖膦酸鈉更強(qiáng)的作用［12］。研究顯示，唑來(lái)膦酸、伊班膦酸鈉及阿倫膦酸鈉在腰椎和髖部BMD、血清骨代謝指標(biāo)、視覺(jué)模擬評(píng)分改變及藥物不良反應(yīng)等各方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13］。同時(shí)研究者也發(fā)現(xiàn)，治療12 個(gè)月時(shí)伊班膦酸鈉對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響明顯優(yōu)于唑來(lái)膦酸和阿侖膦酸鈉，考慮可能與給藥方式有關(guān)。

藥物聯(lián)合可顯著增強(qiáng)其療效。據(jù)臨床報(bào)道，伊班膦酸鈉與唑來(lái)膦酸聯(lián)合使用對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效更佳，但兩種BP 聯(lián)合使用對(duì)內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的臨床療效仍有待進(jìn)一步探究。此外，維生素D 已被證明通過(guò)多條途徑調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，其中包括促進(jìn)破骨細(xì)胞形成、增加骨吸收。BP 聯(lián)合維生素D 可改善患者骨代謝，提高BMD，從而提高內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的臨床治療效果［14］。

2.地諾單抗

RANK∕RANKL 系統(tǒng)控制破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化。地諾單抗作為一種抗RANKL 單克隆抗體，可抑制破骨細(xì)胞的形成，提高乳腺癌患者BMD，顯著增加全腰椎、全髖關(guān)節(jié)和股骨頸的BMD。2011 年地諾單抗首次被美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)納入新藥指南。因患者需長(zhǎng)期用藥，地諾單抗與唑來(lái)膦酸和阿侖膦酸鈉相比，可減少患者醫(yī)療開(kāi)銷，更易于被患者接受。值得注意的是，地諾單抗可增加蜂窩織炎和皮疹的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還可能導(dǎo)致低鈣血癥發(fā)生［15］。地諾單抗停藥可發(fā)生嚴(yán)重反彈效應(yīng)，BMD 流失量甚至超出治療期間獲益量，故需每6 個(gè)月補(bǔ)充1 次，但不應(yīng)超過(guò)9 個(gè)月［16］。在新型冠狀病毒大流行期間，由于優(yōu)先考慮緊急服務(wù)而延遲慢性疾病治療，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥管理質(zhì)量大幅下降［17］。針對(duì)地諾單抗被停用，BP 等抗骨吸收劑被推薦用于替代治療，控制反彈［18］。

3.選擇性ER調(diào)節(jié)劑

選擇性ER調(diào)節(jié)劑，如TAM、雷洛昔芬，也被用于骨質(zhì)疏松的治療。作為內(nèi)分泌治療藥物，TAM 可加速絕經(jīng)前女性骨成分丟失。針對(duì)絕經(jīng)后早期乳腺癌患者，輔助內(nèi)分泌治療標(biāo)準(zhǔn)方案推薦AIs 5年［19］。對(duì)AIs耐藥、AIs有使用禁忌證或絕經(jīng)后復(fù)發(fā)的患者初始輔助內(nèi)分泌治療被推薦使用TAM，考慮到TAM 對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨質(zhì)疏松產(chǎn)生有益的作用。至于AIs 能否與TAM 聯(lián)合用藥尚存在爭(zhēng)議。雷洛昔芬能夠降低椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)，同樣有降低絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用，但作用效果不如BP，且有增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。TAM 與雷洛昔芬之間可能存在交叉耐藥性，因而兩者不能聯(lián)合使用［20］。

4.鮭魚(yú)降鈣素

鮭魚(yú)降鈣素抑制破骨細(xì)胞活性，同時(shí)刺激成骨細(xì)胞形成，從而能顯著減少骨鈣丟失，適于高周轉(zhuǎn)性骨病。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)鮭魚(yú)降鈣素用于治療絕經(jīng)5 年以上的骨質(zhì)疏松癥女性患者。盡管鼻內(nèi)給藥的鮭魚(yú)降鈣素在降低血鈣、提高血清肌酐和堿性磷酸酶比例方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，但在改善腰椎和髖關(guān)節(jié)的BMD 方面作用尚未得到證實(shí)，與傳統(tǒng)藥物的相互作用仍有待進(jìn)一步研究［21］。但可預(yù)測(cè)，鮭魚(yú)降鈣素有望成為未來(lái)治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松一種新的選擇。

中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥可有效抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成，極大提高患者的生存質(zhì)量，顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論，內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松歸屬“骨萎、骨枯、骨痹、骨極”范疇。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云：“腎生骨髓，腎精充足，則骨髓生化有源”，可見(jiàn)骨骼生長(zhǎng)有賴于腎之精氣。乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后體內(nèi)雌激素來(lái)源枯竭，導(dǎo)致腎中精血虧虛，無(wú)以充養(yǎng)骨骼，故而萎痹，因此其病機(jī)以腎虛為主，治療以補(bǔ)腎為根本大法。

1.從肝腎論治

《證治準(zhǔn)繩》曰：“腎虛不能生肝，肝虛無(wú)以養(yǎng)筋，故機(jī)關(guān)不利。”女子以肝為先天，肝腎同源，若肝腎不足，骨髓空虛，則無(wú)以充養(yǎng)骨骼，治當(dāng)以滋肝養(yǎng)腎為宜。付江濤等［22］以92 例肝腎陰虛型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者為研究對(duì)象，運(yùn)用補(bǔ)肝益腎方6 個(gè)月，其臨床有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），BMD 顯著提高。王佳辰等［23］以補(bǔ)益肝腎法治療腎虛髓虧型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥也獲得了較好的效果。補(bǔ)腎方劑中常用中藥有多種有效成分，可以同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，在一定程度上誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖，抑制破骨細(xì)胞活性。劉暢［24］針對(duì)內(nèi)分泌治療后肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松患者，在六味地黃丸和二至丸的基礎(chǔ)上增減，組成補(bǔ)腎壯骨方，全方滋補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋健骨，從而達(dá)到標(biāo)本兼治之效，經(jīng)長(zhǎng)期臨床觀察，療效顯著。

乳腺癌患者多性情急躁易怒，郁怒傷肝。若肝郁氣滯，則血行不暢，血不養(yǎng)筋，則肢體痿弱。吳國(guó)強(qiáng)等［25］據(jù)此組建疏肝理氣填精方，發(fā)現(xiàn)該方可顯著提高治療組BMD，提示肝郁是內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的重要環(huán)節(jié)。何蕓等［26］以“疏肝益腎”立法自擬慈菇平巖湯，觀察其對(duì)肝郁腎虛型絕經(jīng)后乳腺癌患者經(jīng)來(lái)曲唑治療所致骨質(zhì)疏松的臨床療效，加用該方的治療組乳腺癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表（FACT-B）評(píng)分及中醫(yī)癥狀相應(yīng)評(píng)分與治療前相比有明顯改善，N 端骨鈣素、Ⅰ型原膠原氨基端前肽水平有所增加（均P＜0.05），但BMD 無(wú)顯著降低（P＞0.05），而對(duì)照組骨代謝指標(biāo)水平顯著增加（均P＜0.05），BMD明顯降低（P＜0.05），表明以“疏肝益腎”立法的慈菇平巖湯具有對(duì)內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的保護(hù)作用。疏肝補(bǔ)腎法能有效改善患者的骨質(zhì)疏松不良反應(yīng)，使用頻次較高的藥物依次為杜仲、桑寄生、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂。現(xiàn)代藥理研究表明，杜仲主要活性成分木脂素類、環(huán)烯醚萜類等可以通過(guò)作用于Wnt∕β-catenin、MAPK 及RhoA∕ROCK 等多種信號(hào)通路誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，從而改善骨重建和骨平衡。補(bǔ)骨脂的有效成分補(bǔ)骨脂素等可促進(jìn)Hedgehog 信號(hào)表達(dá)，激活MAPK-NF-κB 信號(hào)通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化。

2.從脾腎論治

脾和腎為人體之根本，兩者關(guān)系密切。脾主運(yùn)化，依賴命火的溫煦；腎主藏精，需脾精來(lái)補(bǔ)充。骨骼生長(zhǎng)有賴于腎之精氣，而脾乃氣血生化之源，脾虛則無(wú)以充養(yǎng)骨骼，骨骼痿痹廢用，故可從脾腎論治，宜脾腎雙補(bǔ)。譚英華和楊茂偉［27］運(yùn)用補(bǔ)脾益腎方治療老年性骨質(zhì)疏松癥取得了較好的療效。該方雙補(bǔ)腎之陰陽(yáng)，同時(shí)健脾益氣，使先天之本得充，后天之本得實(shí)，故而益于骨骼。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該方可使去卵巢骨質(zhì)疏松癥模型大鼠的血清堿性磷酸酶、骨鈣蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-2、Ⅰ型前膠原羥基端前肽水平顯著升高，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子水平降低，從而有效抑制骨丟失［28］。胡萌萌［29］利用此法自擬健脾補(bǔ)腎活血方治療20 例乳腺癌AIs治療相關(guān)骨質(zhì)疏松患者，療程為6 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾法能顯著改善高轉(zhuǎn)換狀態(tài)的骨代謝，提高內(nèi)分泌藥物治療后BMD 和骨鈣水平，改善骨質(zhì)流失。同樣，章茂友［30］自擬健脾補(bǔ)腎益骨方，配合阿侖膦酸鈉，觀察對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松患者的BMD 和骨代謝的作用，發(fā)現(xiàn)觀察組骨形成指標(biāo)明顯升高，骨吸收指標(biāo)顯著降低。總之，脾健則氣血充足，腎精有源，筋骨得濡，故而骨痿痹可除。

3.從腎虛血瘀論治

肝郁氣滯，氣不行則血停，而血瘀日久可使經(jīng)絡(luò)痞塞不通。《靈樞·本藏》指出：“經(jīng)脈者，所以行氣血而營(yíng)陰陽(yáng)，濡筋骨，利關(guān)節(jié)者也；……”經(jīng)脈不通利，不能濡養(yǎng)筋骨，誘發(fā)骨質(zhì)疏松、骨痛癥狀。徐興黨［31］認(rèn)為，乳腺癌內(nèi)分泌治療后患者常有經(jīng)絡(luò)不暢，以腎虛絡(luò)阻為最常見(jiàn)證型，表現(xiàn)為腰背疼痛、步履艱難、頭暈?zāi)垦！⑸噘|(zhì)紅、苔白、脈細(xì)數(shù)等癥狀，故自擬滋水通絡(luò)湯治之，結(jié)果顯示，中醫(yī)證候積分和生存質(zhì)量評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組。由此可見(jiàn)，在補(bǔ)益肝腎類藥物中添加活血通絡(luò)之品，有利于血液運(yùn)行，改善患者癥狀。同樣，胡萌萌［29］在治療乳腺癌AIs 治療相關(guān)骨質(zhì)疏松的自擬方中也添加了活血化瘀的藥物，從而增加了療效；此外，考慮乳腺癌血瘀與癌毒相互兼夾，在補(bǔ)益肝腎的基礎(chǔ)上兼以活血解毒等祛邪法，可能療效更佳。郭琪［32］針對(duì)肝腎虧虛型患者，利用該院治療乳腺癌的協(xié)定方——三黃煎劑扶正祛邪，加用龜板膠、鹿角膠，以求滋腎補(bǔ)肝、兼補(bǔ)陰陽(yáng)之功，得以組建龜鹿三黃湯，觀察發(fā)現(xiàn)該方不但改善患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀況和炎癥狀態(tài)，降低骨破壞，還兼有抗腫瘤、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的功效。除內(nèi)服之法，中藥外敷開(kāi)辟了新的路徑。張廣路等［33］從“腎充則髓實(shí)”出發(fā)，集結(jié)以補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯筋骨、活血通絡(luò)、祛濕散寒之品組建通絡(luò)壯骨散，制粉后加入雞蛋清調(diào)和成糊狀，外敷于腰部，用于乳腺癌內(nèi)分泌治療后骨質(zhì)疏松患者的治療，總療程為25 周；與對(duì)照組相比，治療組腰椎BMD 顯著增高，骨代謝指標(biāo)顯著改善。此法沿用多年，療效較為滿意。

中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨質(zhì)疏松，主要采用補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨、補(bǔ)脾益氣配合活血化瘀之法。注意對(duì)癥下藥方能藥到病除。周馨等［34］和劉佳一等［35］利用聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則等方法初步總結(jié)了乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的用藥規(guī)律，其中使用頻數(shù)較高的中藥有杜仲、補(bǔ)骨脂、熟地黃、山茱萸、淫羊藿、骨碎補(bǔ)等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這些中藥作用機(jī)制涉及多種信號(hào)通路，如Wnt∕β-catenin 信號(hào)通路、RAS 信號(hào)通路、OPG∕RANK∕RANKL 信號(hào)通路、MAPK 信號(hào)通路、雌激素信號(hào)通路，能從成骨細(xì)胞增殖、破骨細(xì)胞分化、炎癥因子水平等多方面干預(yù)乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松。但是，某些中藥成分復(fù)雜，不同作用通路和靶點(diǎn)之間還可能存在協(xié)同效應(yīng)，目前研究手段尚存在局限性，需要進(jìn)一步豐富檢測(cè)手段，深入探索相關(guān)中醫(yī)藥作用機(jī)制。

骨健康評(píng)估

1.BMD檢測(cè)

內(nèi)分泌治療存在骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)毋容置疑。早期骨骼健康評(píng)估是臨床預(yù)防的關(guān)鍵。BMD是評(píng)價(jià)乳腺癌內(nèi)分泌治療患者骨丟失狀況的主要指標(biāo)之一。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)關(guān)于骨骼健康的指南提出，接受AIs治療的乳腺癌患者應(yīng)及時(shí)檢查BMD，若BMD 結(jié)果（t 評(píng)分）≤2.5，需及時(shí)展開(kāi)治療。《絕經(jīng)后早期乳腺癌芳香化酶抑制劑治療相關(guān)的骨安全管理中國(guó)專家共識(shí)》建議患者每年檢查1 次。BMD 監(jiān)測(cè)有多種方法。世界衛(wèi)生組織推薦應(yīng)用雙能X線吸收法檢測(cè)BMD。寶石CT 測(cè)量技術(shù)作為新興技術(shù)可早期發(fā)現(xiàn)從椎體松質(zhì)骨開(kāi)始的骨質(zhì)疏松，能更真實(shí)地監(jiān)測(cè)BMD 變化。此外，高分辨率外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描也可早于雙能X 線吸收法為內(nèi)分泌治療后BMD 下降、骨微結(jié)構(gòu)損害提供更有價(jià)值的診斷依據(jù)。然而，BMD僅僅反映了骨強(qiáng)度的一部分，不能為骨質(zhì)疏松的鑒別診斷提供充足的臨床信息。

2.骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物檢測(cè)

破骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞活動(dòng)時(shí)合成并釋放出的一些物質(zhì)可間接反映破骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞的活性，進(jìn)而反映全身骨骼代謝動(dòng)態(tài)狀況，因此作為骨組織本身代謝產(chǎn)物的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物在一定程度上彌補(bǔ)了BMD 的不足［36］。其中包括骨形成指標(biāo)和骨吸收指標(biāo)。骨形成標(biāo)志物主要有總堿性磷酸酶、骨特異性堿性磷酸酶、Ⅰ型原膠原氨基端前肽和Ⅰ型原膠原羧基端前肽等。骨吸收標(biāo)志物主要包括I 型膠原交聯(lián)C-末端肽、脫氧吡啶啉、吡啶啉、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽等。目前，血清Ⅰ型原膠原氨基端前肽和膠原交聯(lián)C-末端肽的β-特殊序列檢測(cè)靈敏度相對(duì)較高，被分別推薦為首選的骨形成和骨吸收標(biāo)志物。

3.骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

BMD降低存在發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)。早期骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和篩查可預(yù)防殘疾和降低死亡的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量。國(guó)外研究者基于人群環(huán)境提出了多種評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)的量表。骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（Fracture Risk Assessment Tool，F(xiàn)RAX）［37］可以綜合評(píng)估多項(xiàng)指標(biāo)，比單一指標(biāo)BMD 更有臨床應(yīng)用價(jià)值。目前，高質(zhì)量的全國(guó)性流行病學(xué)數(shù)據(jù)尚未完善，針對(duì)我國(guó)人群的FRAX模型以及適合國(guó)人的FRAX診斷閾值還需進(jìn)一步探索。澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究協(xié)會(huì)設(shè)計(jì)研發(fā)的Garvan 骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具主要用于預(yù)估50 歲以上人群發(fā)生任意骨質(zhì)疏松性骨折（包括髖部、椎體、腕、掌、肱骨、肩胛骨、鎖骨、股骨遠(yuǎn)端、髕骨、脛骨近端、骨盆和胸骨）的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。QFracture評(píng)分以英國(guó)兩個(gè)大型初級(jí)保健數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)建立，可用來(lái)評(píng)估主要骨質(zhì)疏松性骨折（包括髖部、肱骨近端、脊柱和前臂遠(yuǎn)端）風(fēng)險(xiǎn)，但現(xiàn)階段該模型僅適用于英國(guó)人群。此外，更多評(píng)估工具，如韓國(guó)骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、丹麥骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，多基于不同國(guó)家健康管理數(shù)據(jù)庫(kù)建立。我國(guó)關(guān)于骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具的研究和應(yīng)用尚處于起步階段。針對(duì)我國(guó)本土化的內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具仍有待開(kāi)發(fā)。

早期預(yù)防方案

對(duì)于尚未發(fā)現(xiàn)骨健康異常的患者，健康教育是控制危險(xiǎn)因素的主要方法。患者應(yīng)通過(guò)健康教育被告知可能發(fā)生的骨破壞，鼓勵(lì)日常生活中適度體育鍛煉、均衡膳食。這不僅可以增強(qiáng)免疫力，而且對(duì)骨量和骨強(qiáng)度均有積極影響。“藥食同源”，因此多食滋補(bǔ)肝腎、健脾益氣、活血化瘀、強(qiáng)筋壯骨的食物可增強(qiáng)常規(guī)藥物的療效［38］。臨床預(yù)防性治療推薦定期補(bǔ)充適量的鈣劑和維生素D 以防止骨質(zhì)減少。無(wú)其他并發(fā)癥的輕度骨丟失患者建議方案：鈣1 200～1 500 mg∕d，維生素D 400～800 IU∕d。

小結(jié)

內(nèi)分泌治療作為乳腺癌治療的重要手段，降低了癌癥復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，但同時(shí)也可誘發(fā)骨質(zhì)疏松。早期篩查需要患者定期進(jìn)行BMD 與BTMs 檢測(cè)，評(píng)估骨骼健康水平，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。隨著對(duì)內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松重視程度的提高，臨床研究者不斷探索出多種防治措施。但是，現(xiàn)代醫(yī)藥治療面臨新的不可避免的不良反應(yīng)。傳統(tǒng)醫(yī)藥在臨床實(shí)踐中展現(xiàn)出強(qiáng)大的治療潛力。因此，中西醫(yī)結(jié)合模式可能是值得深入探索的有效治療途徑。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明李文冉：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析∕解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；韓夢(mèng)雨：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，采集數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析，行政、技術(shù)或材料支持，支持性貢獻(xiàn)；龍姝妍：采集數(shù)據(jù)，分析∕解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；姜月陽(yáng)：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，分析∕解釋數(shù)據(jù)，起草文章，行政、技術(shù)或材料支持，支持性貢獻(xiàn)；麻宇航：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，起草文章，獲取研究經(jīng)費(fèi)，支持性貢獻(xiàn)；趙潤(rùn)琪：實(shí)施研究，起草文章，支持性貢獻(xiàn)；成洪聚：分析∕解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)