多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)超重及肥胖男性痛風(fēng)患者慢性腎病發(fā)病的價(jià)值

辛宇　黃雅靜　劉傳峰　南慧琪　王顏剛

［摘要］ 目的 探討影響超重及肥胖男性痛風(fēng)患者慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）發(fā)病的因素并建立CKD發(fā)病的預(yù)測(cè)模型。方法 回顧性分析2014年6月—2020年8月就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院的653例超重及肥胖男性痛風(fēng)患者的臨床資料，依據(jù)美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)（NKF）制定的腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南（K/DOQI）將研究對(duì)象分為CKD組和非CKD組，比較兩組患者的基本臨床資料。采用單因素及多因素logistic回歸分析評(píng)估CKD發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型，繪制受試者工作特征曲線（ROC），計(jì)算ROC曲線下面積（AUC），比較不同指標(biāo)預(yù)測(cè)CKD發(fā)病的價(jià)值。結(jié)果 CKD患者年齡、痛風(fēng)病程、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）以及血糖（FBG）、血清肌酐（SCr）水平明顯長(zhǎng)于或高于非CKD患者（t=-8.934～-2.397，P＜0.05），腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）及血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）水平均明顯低于非CKD患者（t=2.352～13.057，P＜0.05）；logistic回歸分析顯示，血清低TSH水平、高齡以及痛風(fēng)病程較長(zhǎng)與超重及肥胖男性痛風(fēng)患者CKD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05）；ROC曲線顯示，血清中TSH、年齡及痛風(fēng)病程聯(lián)合預(yù)測(cè)CKD發(fā)病的AUC值最大，為0.725（95%CI=0.689～0.759），靈敏度為57.5%，特異度為76.3%。結(jié)論 在超重及肥胖男性痛風(fēng)患者中，血清低TSH水平、高齡及痛風(fēng)病程較長(zhǎng)與CKD的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)CKD發(fā)病的價(jià)值較高。

［關(guān)鍵詞］ 痛風(fēng)；腎功能不全，慢性；促甲狀腺素；發(fā)病年齡；危險(xiǎn)因素；Logistic模型；診斷

［中圖分類號(hào)］ R589.7;R692.5

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

VALUE OF A COMBINATION OF VARIOUS FACTORS IN PREDICTING THE ONSET OF CHRONIC KIDNEY DISEASE IN OVERWEIGHT AND OBESE MALE PATIENTS WITH GOUT? ＼ XIN Yu， HUANG Yajing， LIU Chuanfeng， NAN Huiqi， WANG Yangang? （Department of Endocrinology and Metabolism， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］ Objective To investigate the influencing factors for the onset of chronic kidney disease （CKD） in overweight and obese male patients with gout， and to establish a predictive model for the onset of CKD. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 653 overweight and obese male patients with gout who attended The Affiliated Hospital of Qingdao University from June 2014 to August 2020， and they were divided into CKD group and non-CKD group according to Kidney Disease Outcome Quality Initiative formulated by the National Kidney Foundation. Basic clinical data were compared between the two groups. Univariate and multivariate logistic regression analyses were used to investigate independent predictive factors for the onset of CKD， and a clinical predictive model was established. The receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to calculate the area under the ROC curve （AUC）， and different indicators were compared in terms of their value in predicting the onset of CKD. Results Compared with the non-CKD group， the CKD group had a significantly higher age， a significantly longer course of gout， and significantly higher urinary albumin-to-creatinine ratio and levels of fasting blood glucose and serum creatinine （t=-8.934--2.397，P<0.05）， as well as significantly lower estimated glomerular filtration rate and serum levels of free triiodothyronine and thyroid stimulating hormone （TSH） （t=2.352-13.057，P<0.05）. The logistic regression analysis showed that low serum TSH， old age， and a long course of gout were independently associated with the risk of CKD in overweight and obese male patients with gout （P<0.05）. The ROC curve analysis showed that the combination of serum TSH， age， and course of gout disease had the largest AUC of 0.725 （95%CI=0.689-0.759） in predicting the onset of CKD， with a sensitivity of 57.5% and a specificity of 76.3%. Conclusion In overweight and obese male patients with gout， low serum TSH， old age， and a long course of gout are independently associated with the risk of CKD， and the combination of these three indicators has a high value in predicting the onset of CKD.

［KEY WORDS］ Gout; Renal insufficiency， chronic; Thyrotropin; Age of onset; Risk factors; Logistic models; Diagnosis

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙所致的一組異質(zhì)性疾病，痛風(fēng)石是痛風(fēng)的特征性臨床表現(xiàn)。慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是痛風(fēng)常見(jiàn)的并發(fā)癥，約24%的痛風(fēng)患者會(huì)發(fā)生3期以上的CKD^[1]。隨著病情的進(jìn)展，CKD會(huì)逐漸發(fā)展為腎衰竭，最終形成尿毒癥，甚至威脅患者生命。故早期評(píng)估病情嚴(yán)重程度及預(yù)后情況對(duì)改善患者預(yù)后尤為重要。既往研究表明，男性、BMI、高齡、慢性炎癥、痛風(fēng)病程較長(zhǎng)和高脂飲食均是CKD的危險(xiǎn)因素。炎癥、激素、葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂均與痛風(fēng)和CKD的發(fā)生有關(guān)^[2-3]。在炎癥情況下，下丘腦中2型脫碘酶增加，使促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的表達(dá)下降^[4-5]，抑制使促甲狀腺激素（TSH）的分泌，降低血清甲狀腺激素水平。腎臟的生長(zhǎng)發(fā)育及功能維持與甲狀腺激素的水平密切相關(guān)^[6]。TSH水平是否與超重及肥胖男性痛風(fēng)患者CKD發(fā)生相關(guān)尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究聚焦于超重及肥胖男性痛風(fēng)患者，旨在探討影響超重及肥胖男性痛風(fēng)患者CKD發(fā)病的因素并建立CKD發(fā)病的預(yù)測(cè)模型，為臨床上預(yù)測(cè)患者CKD的發(fā)生發(fā)展提供一定的依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

收集2014年6月—2020年8月于我院就診的653例18～80歲痛風(fēng)患者的臨床資料。痛風(fēng)的診斷依據(jù)2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)年會(huì)以及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟年會(huì)制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)^[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①男性患者；②BMI≥24 kg/m²者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有原發(fā)性腎小球疾病者；②患有狼瘡性腎炎、糖尿病腎病以及高血壓腎病等繼發(fā)性腎臟疾病者；③數(shù)據(jù)不完整者。依據(jù)美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)（NKF）制定的腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南（K/DOQI）將研究對(duì)象分為CKD組和非CKD組^[8-9]。

收集所有患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血壓以及痛風(fēng)病程等一般臨床資料。收集患者空腹?fàn)顟B(tài)下的血生化相關(guān)指標(biāo)，包括血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清肌酐（SCr）、血清尿酸（SUA）以及血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、TSH、游離甲狀腺素（FT4）和游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）。收集患者腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。

使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量以x?±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析TSH、年齡及痛風(fēng)病程與CKD的關(guān)系。采用多因素logistic回歸分析CKD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

CKD組患者年齡、痛風(fēng)病程、UACR以及血清FBG、SCr水平明顯高于非CKD組（t=-8.934～-2.397，P＜0.05），而eGFR及血清FT3、TSH水平均明顯低于非CKD組（t=2.352～13.057，P＜0.05），其余指標(biāo)兩組比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 影響CKD發(fā)病的多因素logistic回歸分析

以BMI、年齡、痛風(fēng)病程、血清FBG、血清TSH等為自變量，以是否患CKD為因變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，在未調(diào)整混雜因素的模型中，血清TSH、年齡、痛風(fēng)病程、血清FBG對(duì)CKD有顯著影響（P＜0.05），矯正了年齡、BMI、痛風(fēng)病程、FBG、HbA1c、LDL-C、HDL-C、TC、TG混雜因素以后，血清低TSH水平、高齡以及痛風(fēng)病程較長(zhǎng)是CKD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。超重以及肥胖男性痛風(fēng)患者CKD發(fā)病的預(yù)測(cè)概率模型為logit（P）=-5.037+0.036×年齡+0.042×痛風(fēng)病程+（-0.293）×血清TSH。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 年齡、痛風(fēng)病程、血清TSH及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)CKD發(fā)病的價(jià)值

單因素預(yù)測(cè)模型，血清TSH預(yù)測(cè)CKD發(fā)病的AUC值為0.623（95%CI=0.584～0.660），截?cái)嘀禐?.8，靈敏度為43.8%，特異度為78.2%；年齡預(yù)測(cè)CKD發(fā)病的AUC值為0.688（95%CI=0.651～0.724），截?cái)嘀禐?6.5，靈敏度為56.3%，特異度為75.4%；痛風(fēng)病程預(yù)測(cè)CKD發(fā)病的AUC值為0.619（95%CI=0.580～0.656），截?cái)嘀禐?.5，靈敏度為52.5%，特異度為67.4%；血清TSH、年齡及痛風(fēng)病程聯(lián)合預(yù)測(cè)CKD發(fā)病的AUC最大（z=2.222～3.030，P＜0.05），為0.725，靈敏度為57.5%，特異度為76.3%，約登指數(shù)為0.338，對(duì)預(yù)測(cè)CKD發(fā)病的價(jià)值較高。見(jiàn)圖1。

3 討論

CKD被定義為各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)與功能異常≥3個(gè)月，伴或不伴eGFR下降。既往研究表明，痛風(fēng)患者CKD的發(fā)生率較高^[10]。本研究結(jié)果顯示，超重及肥胖男性痛風(fēng)患者CKD的發(fā)生率為12.3%。CKD不僅影響患者生活質(zhì)量，還給患者帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，隨著病情的進(jìn)展，甚至威脅生命。因此，防治CKD的發(fā)生、發(fā)展具有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果表明，與非CKD組患者相比，CKD組患者痛風(fēng)病程更長(zhǎng)，在矯正混雜因素后，痛風(fēng)病程是CKD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致^[11]，提示痛風(fēng)病程可作為預(yù)測(cè)CKD發(fā)病的可靠指標(biāo)之一。痛風(fēng)病程較長(zhǎng)的患者易合并CKD，可能與痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作有關(guān)，尿酸水平波動(dòng)可引發(fā)氧化應(yīng)激^[12]，刺激入球小動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞增殖，從而降低腎臟的灌注量^[13]，引起腎損傷。

本研究結(jié)果顯示，與非CKD組患者相比，CKD組患者年齡更高，在矯正混雜因素后，年齡與CKD的發(fā)病仍顯著相關(guān)。高齡是CKD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，CKD在老年人中的患病率要明顯高于一般人群，eGFR隨著年齡的增長(zhǎng)而下降^[14]，雖然一些研究認(rèn)為與年齡相關(guān)的eGFR降低是生理性的^[15]，但當(dāng)eGFR降低至診斷閾值以下時(shí)，便增加了不良結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果表明，在調(diào)整年齡、BMI等混雜因素后，logistic回歸分析提示血清低TSH水平、高齡及痛風(fēng)病程較長(zhǎng)是超重及肥胖男性痛風(fēng)患者CKD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TSH是垂體前葉分泌的激素之一，可以與甲狀腺濾泡細(xì)胞上G蛋白偶聯(lián)的TSH受體結(jié)合，刺激甲狀腺激素的產(chǎn)生和釋放，在維持正常甲狀腺功能中起到重要的調(diào)節(jié)作用^[16]。研究表明，在甲狀腺功能正常的人群中，血清TSH水平與CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)^[17]。然而也有研究表明，血清TSH水平升高與CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)^[18]。本研究納入的人群是超重及肥胖男性痛風(fēng)患者，研究人群以及樣本量的不同可能是本研究與既往研究結(jié)果不一致的原因，因此，血清TSH水平與CKD發(fā)病的相關(guān)性還有待進(jìn)一步探討。研究顯示，在炎癥情況下，下丘腦2型脫碘酶表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致局部三碘甲狀腺原氨酸升高，從而降低室旁核中TRH的表達(dá)，抑制TSH的分泌^[5]。FT3是一種受TSH調(diào)控的甲狀腺激素，對(duì)于蛋白質(zhì)合成、能量的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)有著極為重要的作用。LU等^[19]研究結(jié)果顯示，65歲以上的CKD患者血清FT3水平顯著低于非CKD患者。本研究結(jié)果也表明，與非CKD組患者進(jìn)行比較，CKD組患者FT3水平較低，與既往研究結(jié)果一致。

本研究ROC曲線分析顯示，血清TSH水平、年齡及痛風(fēng)病程聯(lián)合預(yù)測(cè)患者CKD發(fā)病的AUC值為0.725，靈敏度為57.5%，特異度76.3%，約登指數(shù)為0.338，其預(yù)測(cè)價(jià)值高于三者單獨(dú)預(yù)測(cè)。多指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用可以幫助臨床醫(yī)生更好地了解患者病情，提高診斷的準(zhǔn)確性，制定更有效的治療方案。

由于痛風(fēng)好發(fā)于男性，且超重及肥胖在痛風(fēng)患者中日益增多，因此，本研究以超重及肥胖男性痛風(fēng)患者為主要研究對(duì)象。本研究為臨床回顧性研究，研究結(jié)果顯示血清TSH水平與CKD發(fā)病顯著相關(guān)，但其具體機(jī)制尚未明確，仍需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、前瞻性研究加以證實(shí)。

綜上所述，超重以及肥胖男性痛風(fēng)患者血清低TSH水平、高齡以及痛風(fēng)病程較長(zhǎng)是CKD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且其聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值較高，這為超重及肥胖男性痛風(fēng)患者CKD發(fā)病的診治提供了數(shù)據(jù)支持。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL27719）。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

作者聲明：辛宇、黃雅靜參與了研究設(shè)計(jì)；辛宇、劉傳峰、南慧琪、王顏剛參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）