急性淋巴細(xì)胞白血病合并復(fù)發(fā)性單純皰疹病毒性腦炎患兒1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

程曉玉　泥永安　王玲珍　趙艷霞　張穎　李學(xué)榮

［摘要］ 目的 探討兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）合并單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis， HSE）的臨床特點(diǎn)及診療方案。方法 收集我院收治的1例ALL合并復(fù)發(fā)性HSE患兒的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。結(jié)果 患兒，男，9歲，在ALL（中危）誘導(dǎo)緩解治療期間出現(xiàn)發(fā)熱、嗅覺(jué)異常、意識(shí)及認(rèn)知障礙、近期記憶力減退、性格改變等表現(xiàn)；腦脊液常規(guī)檢查示白細(xì)胞輕度增多（以單個(gè)核細(xì)胞為主），腦脊液生化檢查示蛋白輕度升高，顱腦MR檢查示雙側(cè)顳島葉和右側(cè)額葉后部見(jiàn)片狀長(zhǎng)T₁長(zhǎng)T₂信號(hào)影，腦脊液病原微生物高通量測(cè)序示單純皰疹病毒1型陽(yáng)性；給予阿昔洛韋抗病毒、甲潑尼龍抗炎及丙種球蛋白免疫支持治療后患兒癥狀逐漸消失，腦脊液常規(guī)及生化檢查恢復(fù)正常。抗病毒治療停止5個(gè)月后，患兒再誘導(dǎo)化療期間HSE復(fù)發(fā)，再次給予阿昔洛韋治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)。結(jié)論 兒童ALL并發(fā)HSE在臨床上較為少見(jiàn)，高強(qiáng)度化療可能誘發(fā)HSE，其臨床表現(xiàn)或不典型，早期發(fā)現(xiàn)、及早治療有助于改善預(yù)后。

［關(guān)鍵詞］ 前體細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病淋巴瘤；腦炎，單純皰疹；兒童；病例報(bào)告

［中圖分類(lèi)號(hào)］ R733.711;R725.123

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA WITH RECURRENT HERPES SIMPLEX ENCEPHALITIS： A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW ＼ CHENG Xiaoyu， NI Yongan， WANG Lingzhen， ZHAO Yanxia， ZHANG Ying， LI Xuerong （Department of Pediatric Hematology and Oncology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］ Objective To investigate the clinical features of children with acute lymphoblastic leukemia （ALL） and herpes simplex encephalitis （HSE） and related diagnosis and treatment regimens. Methods Related clinical data were collected from a child with ALL and recurrent HSE who were admitted to our hospital， and a literature review was performed.Results A boy， aged 9 years， developed the manifestations of pyrexia， abnormal olfactory function， disturbance of consciousness and cognitive impairment， memory loss， and personality changes during remission induction therapy for ALL （intermediate-risk）. Routine cerebrospinal fluid examination showed mild leukocytosis （mainly mononuclear cells）; biochemical examination of cerebrospinal fluid showed a mild increase in protein; cranial MR showed patchy long T₁and long T₂signal shadows in the bilateral temporal insula and the right posterior frontal lobe; high-throughput sequencing of pathogenic microorganism in cerebrospinal fluid showed positive herpes simplex virus type 1. The symptoms gradually disappeared after antiviral therapy with acyclovir， anti-inflammatory therapy with methylprednisolone， and immune supportive therapy with gamma-globulin， with normal results of routine cerebrospinal fluid examination and biochemical examination. At 5 months after the cessation of antiviral therapy， the child had the recurrence of HSE during induction chemotherapy， and his clinical symptoms were improved after acyclovir treatment. ConclusionALL comorbid with HSE is rare in children， and high-intensity chemotherapy may induce HSE. Due to a lack of typical clinical manifestations， early identification and treatment may help to improve prognosis.

［KEY WORDS］ Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma; Encephalitis， herpes simplex; Child; Case reports

單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）是指由單純皰疹病毒（HSV）引起的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，是西方國(guó)家最常見(jiàn)的急性局灶性散發(fā)性腦炎^[1-2]。該病具有起病急、癥狀重、預(yù)后差等特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、意識(shí)障礙以及精神癥狀，病死率高，易留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥^[3]。急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患兒化療期間因骨髓抑制及免疫損傷，易合并各種病原菌感染，但ALL合并HSE的文獻(xiàn)報(bào)道較少，分別以“ALL”和“HSE”為檢索詞在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方及PubMed檢索，共可檢索到3篇符合條件的文章^[4-6]。本文報(bào)道了我院2021年收治的1例ALL合并HSE患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在探討該類(lèi)疾病的臨床特點(diǎn)及診療方案，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，從而改善患者預(yù)后。

1 臨床資料

患兒，男，9歲，因“發(fā)現(xiàn)皮膚黏膜出血點(diǎn)2月余，間斷發(fā)熱5 d”于2021年2月10日首次就診我院。入院后骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示原始＋幼稚淋巴細(xì)胞比例為69.0%，免疫分型為原始T淋巴細(xì)胞表型，白血病融合基因篩查及染色體核型分析未見(jiàn)異常，診斷為ALL T細(xì)胞系（中危型）。按中國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組CCCG-ALL-2020方案（中危）中的要求進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療，化療第19天行骨髓穿刺檢查示微小殘留病灶（MRD）為陰性。化療第21天（HSE病程第1天）患兒出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達(dá)38.5 ℃，口腔內(nèi)舌尖及左側(cè)頰黏膜可見(jiàn)潰瘍，考慮化療后骨髓抑制期合并感染，予抗感染及丙種球蛋白治療。HSE病程第3天患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰升至38.9 ℃，發(fā)熱初期曾有嗅覺(jué)異常，伴非噴射性嘔吐，精神差，意識(shí)模糊，頸稍抵抗，右側(cè)Babinski征弱陽(yáng)性；行腰椎穿刺術(shù)示腦脊液壓力正常，腦脊液常規(guī)檢查示白細(xì)胞輕度升高（單個(gè)核細(xì)胞為主），未見(jiàn)紅細(xì)胞，腦脊液生化檢查示葡萄糖及蛋白正常。病程第5天患兒出現(xiàn)記憶力減退，性格改變，腦脊液生化檢查示葡萄糖及蛋白輕度升高，外周血病原微生物高通量測(cè)序示單純皰疹病毒1型（HSV-1）陽(yáng)性，給予阿昔洛韋靜脈滴注（10 mg/kg，每8 h一次）抗感染治療24 d（病程第6～29天），同時(shí)甲潑尼龍靜脈滴注（1 mg/kg，每12 h一次）抗炎治療（病程第6～11天）和丙種球蛋白（病程第1天10 g，第3天15 g，第6天20 g）免疫支持治療。病程第8天患兒HSV-1 IgG抗體升高，病程第10天起未再出現(xiàn)發(fā)熱，精神以及記憶力好轉(zhuǎn)。病程第11天時(shí)顱腦MR檢查發(fā)現(xiàn)異常（圖1A、B），考慮HSE可能性大；復(fù)查腰椎穿刺示腦脊液壓力正常，白細(xì)胞繼續(xù)升高（單個(gè)核細(xì)胞為主），未見(jiàn)紅細(xì)胞，蛋白較前升高，腦脊液病原高通量測(cè)序示HSV-1陽(yáng)性。病程第14天行3 h視頻腦電圖檢查未見(jiàn)異常，病程第23天復(fù)查腦脊液示白細(xì)胞及蛋白降至正常。病程第27天及2個(gè)月時(shí)復(fù)查顱腦MR示病變范圍較前減小（圖1C～F），患兒并發(fā)HSE期間，誘導(dǎo)緩解期（1～4周）第4次長(zhǎng)春新堿化療延后17 d，環(huán)磷酰胺＋阿糖胞苷＋巰嘌呤方案延遲1周，此后繼續(xù)按方案規(guī)律化療，后續(xù)無(wú)發(fā)熱，無(wú)神經(jīng)及精神系統(tǒng)異常表現(xiàn)，僅病初相關(guān)記憶喪失。

2021年10月26日患兒為行再誘導(dǎo)方案化療入院，化療第22天出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達(dá)38.5 ℃，無(wú)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)24.39×10⁹/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)21.80×10⁹/L，C反應(yīng)蛋白正常，先后給予患兒頭孢哌酮舒巴坦鈉、美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療無(wú)效，患兒的熱峰升至39.2 ℃。化療第25天行腰穿示腦脊液壓力正常，白細(xì)胞輕度升高（單個(gè)核細(xì)胞為主），未見(jiàn)紅細(xì)胞。顱腦MR檢查示異常信號(hào)影較首次HSE病程2個(gè)月時(shí)范圍明顯增大（圖2A、B），腦脊液高通量測(cè)序示HSV-1陽(yáng)性，符合復(fù)發(fā)性HSE診斷，給予阿昔洛韋抗病毒治療18 d，甲潑尼龍抗炎治療9 d，患兒體溫逐漸恢復(fù)正常。患兒化療第29、36天時(shí)腦脊液常規(guī)及生化檢查未見(jiàn)異常，腦脊液HSV-1 聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）定量為0，顱腦MR檢查結(jié)果較前變化不大（圖2C、D），HSE復(fù)發(fā)期間查淋巴細(xì)胞亞群示活化CD4^＋T細(xì)胞、CD8^＋T細(xì)胞及NK細(xì)胞均降低。再誘導(dǎo)化療第44天時(shí)患兒體溫正常，無(wú)神經(jīng)、精神系統(tǒng)異常表現(xiàn)，且抗病毒療程已足，考慮HSE臨床痊愈。患兒化療至第80周時(shí)復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示ALL完全緩解，MRD持續(xù)陰性，精神可，未遺留神經(jīng)功能障礙或神經(jīng)精神問(wèn)題。

2 討論

HSE主要由HSV-1引起，目前認(rèn)為HSE可由HSV初次感染時(shí)沿嗅神經(jīng)、三叉神經(jīng)直接侵入腦組織引起，亦可能由內(nèi)源性HSV再激活引起^[7-8]。正因?yàn)镠SV具有感染-潛伏-再激活的特性，病毒基因組可持久性表現(xiàn)出較低的基因表達(dá)，從而逃避宿主對(duì)病毒的裂解反應(yīng)。從潛伏期開(kāi)始，HSV可以在高熱、免疫抑制等觸發(fā)因素下重新激活^[6]。白血病患兒由于自身疾病及長(zhǎng)期化療的影響，尤其強(qiáng)化療期間及化療后易出現(xiàn)骨髓抑制期，其免疫功能下降，易出現(xiàn)HSV感染或再激活，而HSV感染通常與皮膚黏膜感染相關(guān)，其肝炎、肺炎、腦炎等臨床表現(xiàn)并不常見(jiàn)^[9-10]。本例患兒兩次HSE均發(fā)生于強(qiáng)化療后，應(yīng)該是與患兒免疫功能差，對(duì)病毒的免疫壓制下降有關(guān)。

免疫功能正常的兒童HSE多為急性起病、進(jìn)展快，臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為高熱、意識(shí)障礙、人格改變、記憶喪失、局部性或全身性癲癇發(fā)作、偏癱、偏盲、失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)、多動(dòng)以及腦膜刺激征等^[11-12]。由于HSV最常累及大腦顳葉、額葉及邊緣系統(tǒng)，所以HSE多在早期出現(xiàn)精神癥狀^{[8，11，13]}。HSE患者的腦脊液常規(guī)及生化檢查通常以淋巴細(xì)胞增多為主，可伴有蛋白升高和紅細(xì)胞的出現(xiàn)^[14]。MR平掃或增強(qiáng)掃描是其首選檢查，大約90%的患兒在病程第2～3天可出現(xiàn)顱腦MR異常^[15-16]。HSE患兒多伴有癲癇發(fā)作，腦電圖可早期出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為受累區(qū)域內(nèi)棘波、慢波活動(dòng)和周期性的偏側(cè)性癲癇樣放電^[14，17]。通過(guò)PCR檢測(cè)到腦脊液中有HSV DNA是確診HSE的金標(biāo)準(zhǔn)。

白血病患兒合并HSE的報(bào)道少見(jiàn)，LAUTEN等^[5]曾報(bào)道了1例ALL化療后1月余合并HSE的患兒，該患兒表現(xiàn)為右臂局灶性癲癇發(fā)作和瞳孔不等大，腦脊液常規(guī)檢查顯示白細(xì)胞增多、乳酸升高，腦脊液PCR檢測(cè)HSV呈陽(yáng)性，顱腦MR檢查顯示左側(cè)顳葉腦炎，經(jīng)阿昔洛韋治療21 d后好轉(zhuǎn)。本例患兒以發(fā)熱起病，臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)病前曾有口腔黏膜炎，早期曾出現(xiàn)嗅覺(jué)異常，意識(shí)障礙、記憶力減退及性格改變等癥狀出現(xiàn)相對(duì)較晚，無(wú)癲癇發(fā)作，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)符合免疫功能正常兒童HSE特點(diǎn)，但一直未見(jiàn)紅細(xì)胞，顱腦MR異常約1周后才出現(xiàn)，表現(xiàn)為顳島葉額葉等廣泛多部位受累，腦電圖未見(jiàn)異常，考慮與化療后骨髓抑制及免疫抑制導(dǎo)致免疫性損傷較輕，不能引起足夠免疫反應(yīng)有關(guān)，且免疫損傷致血管壁壞死程度可能較輕，因此腦脊液中未見(jiàn)紅細(xì)胞。該患兒HSE復(fù)發(fā)時(shí)僅以發(fā)熱為臨床表現(xiàn)，伴有顱腦MR的改變及腦脊液HSV-1陽(yáng)性，而無(wú)精神癥狀。兩次HSE表現(xiàn)均較免疫功能正常患兒有所不同，可能與患兒處于強(qiáng)化療期，自身免疫功能低下、神經(jīng)免疫性損害較輕以及HSE診斷較及時(shí)有關(guān)。

HSE早期積極抗病毒治療可有效避免患兒死亡，并減輕其腦炎后慢性行為以及認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度^[18]。若不予治療，則病死率可達(dá)70%，存活者也多會(huì)遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，或明顯的神經(jīng)精神問(wèn)題及神經(jīng)行為問(wèn)題^[19]。即使經(jīng)有效的抗病毒治療，仍有約三分之一的HSE患兒可并發(fā)自身免疫性腦炎，這可能與HSV感染神經(jīng)元后，神經(jīng)元裂解釋放抗原所引起的免疫反應(yīng)有關(guān)^[20-22]。因此臨床懷疑HSE時(shí)應(yīng)積極給予足量阿昔洛韋抗病毒治療，療程為14～21 d。而免疫缺陷患兒應(yīng)靜脈注射阿昔洛韋至少21 d，并重復(fù)評(píng)估腦脊液HSV結(jié)果，直至HSV轉(zhuǎn)陰停止阿昔洛韋，且不建議常規(guī)給予糖皮質(zhì)激素治療^[16]。但一項(xiàng)回顧性研究顯示，6例HSE患兒中，3例接受了糖皮質(zhì)激素治療的患兒在認(rèn)知能力、運(yùn)動(dòng)功能和癲癇控制方面均得到了更好的改善^[23]，目前但該觀點(diǎn)仍需進(jìn)一步證據(jù)支持。本例患兒早期給予足療程阿昔洛韋抗病毒治療，并予短療程激素抗炎、丙種球蛋白免疫支持治療，其發(fā)熱及精神癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，初次HSE治療后顱腦MR檢查顯示相關(guān)部位損傷明顯好轉(zhuǎn)，HSE復(fù)發(fā)時(shí)顱腦MR檢查雖未提示病灶明顯減輕，但兩次HSE后患兒均未遺留神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，隨訪近1年未出現(xiàn)自身免疫性腦炎。同時(shí)，HSE對(duì)ALL患兒原發(fā)病的影響亦不容忽視，其可能會(huì)導(dǎo)致化療延遲，白血病復(fù)發(fā)，因此，在白血病患兒化療后合并感染時(shí)，要時(shí)刻警惕HSE的發(fā)生，早期識(shí)別、積極治療不僅有助于改善HSE預(yù)后，同樣有益于原發(fā)病的治療。

總之，HSE是一種毀滅性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可導(dǎo)致嚴(yán)重后遺癥及患兒死亡等后果。急性白血病、免疫功能低下或免疫缺陷兒童合并HSE臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)不典型，當(dāng)白血病患兒出現(xiàn)常規(guī)治療不能控制的發(fā)熱、神經(jīng)精神癥狀、嗅覺(jué)異常及口唇皰疹等癥狀對(duì)HSE的診斷有提示性意義；另外，及早進(jìn)行顱腦MR及腦脊液和外周血的病原學(xué)高通量測(cè)序檢測(cè)也有助于早期確診。早期、積極、足量、長(zhǎng)療程的阿昔洛韋抗病毒治療，輔以短療程糖皮質(zhì)激素抗炎及丙種球蛋白免疫支持治療，可預(yù)防死亡及減輕神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，明顯改善患者的預(yù)后。

作者聲明：程曉玉、泥永安、王玲珍參與了研究設(shè)計(jì)；程曉玉、趙艷霞、張穎、李學(xué)榮參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻(xiàn)］

[1]ERIKSSON C E， STUDAHL M， BERGSTRM T. Acute and prolonged complement activation in the central nervous system during herpes simplex encephalitis[J]. J Neuroimmunol， 2016，295-296：130-138.

[2]P?REZ DE DIEGO R， MULVEY C， CRAWFORD M， et al. The proteome of Toll-like receptor 3-stimulated human immortalized fibroblasts： Implications for susceptibility to herpes simplex virus encephalitis[J]. J Allergy Clin Immunol， 2013，131（4）：1157-1166.

[3]陳愛(ài)華，周輝. 兒童單純皰疹病毒性腦炎臨床特點(diǎn)與預(yù)后分析[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志， 2015，18（4）：49-50.

[4]KLMNCHEY R， KARDOS G， SOMLI P， et al. Reco-very from herpes simplex encephalitis of a child with acute lymphoid leukemia[J]. Orv Hetil， 1988，129（31）：1651-1654.

[5]LAUTEN M， G?TTEL C， HRTEL C， et al. Herpes simplex virus reactivation and disease during treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia[J]. Klin Padiatr， 2014，226（3）：188-189.

[6]KAPADIA T， SAHU A， GUPTA A， et al. Atypical imaging presentation of herpes simplex virus encephalitis in paediatric immunocompromised oncology patients[J]. J Med Imaging Radiat Oncol， 2022，66（5）：609-617.

[7]ZHU S Y， VIEJO-BORBOLLA A. Pathogenesis and virulence of herpes simplex virus[J]. Virulence， 2021，12（1）：2670-2702.

[8]林蘊(yùn). 12例兒童單純皰疹病毒性腦炎臨床分析[J]. 臨床兒科雜志， 2006，24（2）：133-134.

[9]STYCZYNSKI J， REUSSER P， EINSELE H， et al. Management of HSV， VZV and EBV infections in patients with hematological malignancies and after SCT： Guidelines from the Se-cond European Conference on Infections in Leukemia[J]. Bone Marrow Transplant， 2009，43（10）：757-770.

[10]張凝. 急性白血病兒童合并單純皰疹病毒感染治療體會(huì)[J]. 海南醫(yī)學(xué)， 2015，26（11）：1659-1660.

[11]申桂芝，王麗燕. 兒童單純皰疹病毒性腦炎的診療進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2014，12（26）：80-82.

[12]魏桂榮，張敏，梅元武. 單純皰疹病毒性腦炎研究進(jìn)展[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)（內(nèi)科學(xué)分冊(cè)）， 2004，31（9）：399-402.

[13]張蔚. 單純皰疹病毒性腦炎36例的臨床分析[J]. 湘南學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2012，14（1）：40-42.

[14]WHITLEY R J， KIMBERLIN D W. Herpes simplex： Encep-halitis children and adolescents[J]. Semin Pediatr Infect Dis， 2005，16（1）：17-23.

[15]MISRA U K， KALITA J， PHADKE R V， et al. Usefulness of various MRI sequences in the diagnosis of viral encephalitis[J]. Acta Trop， 2010，116（3）：206-211.

[16]KNEEN R， MICHAEL B D， MENSON E， et al. Management of suspected viral encephalitis in children-Association of British Neurologists and British Paediatric Allergy， Immunology and Infection Group National Guidelines[J]. J Infect， 2012，64（5）：449-477.

[17]PIRET J， BOIVIN G. Immunomodulatory strategies in herpes simplex virus encephalitis[J]. Clin Microbiol Rev， 2020，33（2）：e00105-e00119.

[18]HART R P， KWENTUS J A， FRAZIER R B， et al. Natural history of Klüver-Bucy syndrome after treated herpes encephalitis[J]. South Med J， 1986，79（11）：1376-1378.

[19]ARCINIEGAS D B， ANDERSON C A. Viral encephalitis： Neuropsychiatric and neurobehavioral aspects[J]. Curr Psyc-hiatry Rep， 2004，6（5）：372-379.

[20]遲博聞，王佳偉. 單純皰疹病毒感染后自身免疫性腦炎的研究進(jìn)展[J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2021，42（3）：341-346.

[21]ARMANGUE T， SPATOLA M， VLAGEA A， et al. Frequency， symptoms， risk factors， and outcomes of autoimmune encephalitis after herpes simplex encephalitis： A prospective observational study and retrospective analysis[J]. Lancet Neurol， 2018，17（9）：760-772.

[22]TITULAR M J， MCCRACKEN L， GABILONDO I， et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis： An observatio-nal cohort study[J]. Lancet Neurol， 2013，12（2）：157-165.

[23]MARA? GEN? H， UYUR YAL?IN E， SAYAN M， ET AL. Clinical outcomes in children with herpes simplex encephalitis receiving steroid therapy[J]. J Clin Virol， 2016，80：87-92.

（本文編輯 范睿心 厲建強(qiáng)）