產前超聲檢查在脊柱裂診斷中的應用進展

賴黃懿 孫有湘 姜偉

［摘要］ 產前超聲篩查是優生優育的重要技術組成，其技術發展日新月異。胎兒脊柱裂作為孕婦產前必檢的項目，產前精準診斷仍有提升的空間。不同類型的脊柱裂在產前超聲檢查下具有不同影像學征象，二維、三維超聲對脊柱裂的診斷各有優勢，近年快速發展的人工智能技術對超聲醫學的精準診斷亦有巨大推動作用。本文對產前超聲技術診斷脊柱裂的研究進展進行綜述。

［關鍵詞］ 超聲檢查，產前；囊腫性脊柱裂；隱性脊柱裂；產前診斷；綜述

［中圖分類號］ R714.5；R682.13? ? ［文獻標志碼］ A

［ABSTRACT］ Prenatal ultrasound screening plays an important role in eugenics， and the related techniques are developing rapidly. Fetal spina bifida screening is a required item for prenatal care in pregnant women. However， there is still room for improvement in its accuracy. Diverse types of spina bifida have their specific prenatal ultrasound imaging characteristics. Both two-dimensional ultrasound and three-dimensional ultrasound have their own advantages in spina bifida diagnosis. Moreover， the rapid development of artificial intelligence has greatly promoted the development of ultrasound medicine in accurate diagnosis in recent years. This article reviews the research progress in prenatal ultrasonography in the diagnosis of spina bifida.

［KEY WORDS］ Ultrasonography， prenatal; Spina bifida cystica; Spina bifida occulta; Prenetal diagnosis; Review

胎兒脊柱裂是胎兒后神經孔閉合失敗所導致的先天性神經系統畸形，即脊膜和（或）脊髓通過未成功融合的左右兩側椎弓疝出或向外露出[1]。脊柱裂可發生在脊柱的任意平面，以腰骶部多見，位置可發生在椎管的前方或后方，但以后方的病變較為常見。脊柱裂根據病變區皮膚是否連續和腦脊液是否通過缺損處流出，分為開放性及閉合性[2]。脊柱裂的發病率在地域、種族方面具有明顯差異性，中國北方地區脊柱裂發病率高于南方[3-5]。近年來孕婦孕期葉酸的預防性應用使得該疾病的發生率較之前有所下降[6-7]，但因脊柱裂高致死、致殘的特性，早期診斷和干預該病依舊意義重大。開放性脊柱裂在我國衛生部頒布的產前診斷管理文件中已被列為需要檢出的6大致死畸形之一。胎兒脊柱裂的篩查方式有多種，根據技術原理的不同主要分為非超聲檢查技術和產前超聲檢查兩大類。產前超聲檢查因具有無創性、低成本、高診斷效能等優勢，作為產前篩查的重要技術組成部分，在胎兒脊柱裂畸形的診斷中起到了不可忽視的作用。本文將通過對既往文獻的回顧，著重對產前超聲技術診斷脊柱裂現狀及研究進展進行綜述。

1 胎兒脊柱裂的非超聲篩查技術

胎兒脊柱裂的篩查方法包括血生化檢查、MRI檢查及產前超聲篩查等。血生化檢查包括母體血清甲胎蛋白（MS-AFP）、羊水乙酰膽堿酯酶（AchE）以及羊水甲胎蛋白（AFP）檢查等[3]。既往研究表明，MS-AFP及游離絨毛膜促性腺激素β亞基二聯法篩查對包括脊柱裂在內的多種胎兒神經管畸形具有比單一生化指標更高的診斷靈敏度及準確性[8]。但血生化指標的篩查方式存在以下不足：①僅針對開放性脊柱裂；②僅提示風險級別，不具有診斷性；③樣本獲取對胎兒存在風險。

MRI技術成像不受骨性結構影響，可清晰顯示脊髓結構，并可多層面觀察興趣區域。MRI可以明確胎兒是否存在脊髓圓錐低位、脊髓是否牽拉成角或存在脊膜膨出，對脊髓縱裂也有較好檢出率；MRI還可觀察脊髓栓系結構畸形，如終絲增粗或存在脂肪瘤、纖維系帶、骨性分隔物等；MRI也可對繼發性脊髓空洞、椎管內囊腫及脊柱側彎等病變做出診斷。但該檢查具有輻射性且價格昂貴，不作為胎兒脊柱裂常規篩查技術，多用作補充檢查手段[9]。

相較于非超聲篩查技術，產前超聲技術對不同類型的脊柱裂畸形診斷具有適用性，并且對畸形類型也有明確的指向性。一項臨床薈萃分析結果顯示，超聲和MRI檢查對產前開放性脊柱裂的診斷效能無明顯差異[10]，但產前超聲檢查對脊柱裂的診斷具有適用面廣、無創性、低成本及高準確度等優點。

2 胎兒脊柱裂的二維超聲檢查

開放性和閉合性脊柱裂的直接診斷征象均是兩側椎弓骨化中心失去正常形態向后方開放，脊柱橫切面兩側椎弓骨化中心呈現“V”或“U”字形改變。間接征象例如小腦延髓池（CM）縮小或者消失、顱骨以及小腦形態改變等顱腦異常征象，均為脊柱病變基礎上展現的結構以及形態異常。不同孕期以及不同脊柱裂類型，胎兒顱腦聲像也存在著差異。常規產前超聲診療工作中，胎兒各節段脊柱橫切面獲取難度大、易漏診，相較于脊柱裂的直接征象，不同時期的間接征象臨床意義更大。

2.1 二維超聲檢查在孕早期胎兒開放性脊柱裂診斷中應用

開放性脊柱裂在孕早期即可通過二維超聲檢查進行診斷，大多數開放性脊柱裂胎兒具有異常的顱內征象，如腦干（BS）到枕骨的距離（BSOB）減小、顱內透明層（IT）與小腦延髓池縮小或消失、BS異常增大、BS/BSOB比值增大，這些異常指標均提示存在開放性脊柱裂[11-13]。以上結構的觀察及測量，均可在孕11～13＋6周時通過對胎兒頸后透明帶測量切面（即胎兒正中矢狀面）的二維超聲檢查實現。二維超聲檢查對IT值的觀察與測量具有簡便性、高重復性，其診斷效能備受產前超聲診斷醫師的關注。既往研究表明，孕早期IT值縮小或消失提示胎兒開放性脊柱裂高風險[14-18]。有回顧性研究顯示，孕早期IT值診斷開放性脊柱裂的準確率約為50%，IT值與其他后腦結構異常征象相結合可減少孕早期開放性脊柱裂的漏診[19-20]。LACHMANN等[21]研究指出，開放性脊柱裂胎兒普遍存在BS異常移位的顱腦征象。當胎兒BS下移，此時可選擇胎兒正中矢狀面的上頜-枕骨線作為參照，評價BS是否存在異常移位，從而對開放性脊柱裂進行篩查[22]。李柳蘭等[23]研究顯示，間腦與中腦連接處位于上頜-枕骨線下方的征象，可作為孕早期胎兒開放性脊柱裂的評價指標。該征象的本質為BS的形態改變，但當病變較輕微時，可能因征象在正常范圍內導致漏診和誤診[24]。SIRICO等[25]研究顯示，CM縮小或消失是檢測開放性脊柱裂最敏感的指標，其診斷靈敏度接近100%，BS/BSOB比值診斷靈敏度則約80%。也有學者認為CM縮小或消失的特異度較小，不能明確指向開放性脊柱裂發生，需增加IT、BS、BSOB等顱內指標的評估[26]。USHAKOV等[27]提出撞車征，即中腦后側移位及枕骨軸位變形，也是孕早期對開放性脊柱裂篩查的有效征象。撞車征選擇經胎兒后腦橫斷面進行觀察，相較于對正中矢狀面的觀察，其對于胎兒體位要求較低，有利于提高產前超聲醫師診斷效率[28]。綜上，多切面、多方式相結合的二維超聲檢查可以更有效地對孕早期胎兒開放性脊柱裂進行篩查與診斷。

2.2 二維超聲檢查在孕中晚期胎兒開放性脊柱裂診斷中的應用

相比孕早期胎兒，開放性脊柱裂孕中晚期胎兒因孕周增長及顱內壓下降，顱內結構可發生明顯形態學改變。KUNPALIN等[29]研究顯示，孕中期開放性脊柱裂胎兒由于皮膚破損，腦脊液流入羊膜腔，顱內壓下降導致CM縮小甚至消失；且小腦扁桃體疝造成小腦向前彎曲，形成“香蕉小腦”（即Arnold-ChiariⅡ畸形）；顱內壓下降造成兩側顳骨內陷，形成“檸檬頭”征象，但該征象的出現受腦積水容積影響。孕晚期隨著胎兒腦積水增加，顱內壓增高，“檸檬頭”征象得以緩解或消失。對孕中期開放性脊柱裂胎兒的超聲聲像圖進行回顧性分析顯示，胎兒存在Arnold-ChiariⅡ畸形的陽性率約91%[30-32]，其他類似研究報道的陽性率為62%～95%[33-35]。“檸檬頭”征象的檢出率通常以孕24周為界限，24周前陽性率約75%，24周后因胎兒顱骨鈣化硬度上升、腦積水容積增加等顱內低壓現象緩解，致使檢出率顯著降低。GHI等[36]認為“檸檬頭”征象并非為開放性脊柱裂所特有，在部分其他畸形胎兒和染色體異常病例中也可出現。產前超聲醫師對胎頭進行掃查時，如超聲平面不標準也會出現“檸檬頭”征象，可增加誤診的可能性。腦積水是開放性脊柱裂的常見征象，發生的本質為腦脊液異常回流，該征象與“檸檬頭”征象出現時間不同，前者在孕24周后的檢出率比孕24周前高，但其診斷特異度低，對開放性脊柱裂無明顯指向性。綜上所述Arnold-Chiari Ⅱ畸形在孕中晚期相較于“檸檬頭”、腦積水征象，對脊柱裂診斷具有較高的特異度與靈敏度。在常規篩查中探及胎兒出現該畸形，需進一步檢查以排除胎兒存在開放性脊柱裂的可能。

2.3 二維超聲檢查在胎兒閉合性脊柱裂診斷中的應用

由于閉合性脊柱裂胎兒不存在典型的顱腦聲像改變，其顱內指標如CM、IT、BS、BSOB、BS/BSOB均可在正常范圍內，這些指標的低陽性率導致閉合性脊柱裂漏診率較高。閉合性脊柱裂有多種類型，可根據有無包塊對其進行分類，無包塊型閉合性脊柱裂多無明顯圖像特征，診斷難度較大。正常胚胎發育過程中椎管生長速度快于脊髓，但脊柱裂患兒由于脊髓末端與椎管壁存在粘連及牽拉，導致脊髓末端不能正常上移而出現脊髓圓錐低位。研究表明，脊髓栓系綜合征經常伴隨閉合性脊柱裂發生[37]。邱燕生等[38]對其所在醫院2013年—2017年間確診為閉合性脊柱裂的胎兒進行回顧性分析，其中包括6例有包塊型閉合性脊柱裂患兒和4例無包塊型閉合性脊柱裂患兒，上述患兒均存在脊髓圓錐低位現象。該研究表明脊髓圓錐低位在閉合性脊柱裂中陽性率較高，該結果與相關研究結果相符[39-40]。脊髓圓錐的位置相較于顱腦征象在診斷胎兒開放性脊柱裂上不具備明顯優勢，但在診斷胎兒閉合性脊柱裂時卻是首選篩查征象，是重要的超聲指標。常規篩查發現胎兒脊髓圓錐位置下移，需進一步對脊柱進行冠狀面及橫切面的超聲掃查，明確其是否存在閉合性脊柱裂。對于不伴脊髓圓錐位置異常且無包塊的閉合性脊柱裂，因其預后較好，于臨床無特殊診斷意義，故可不作為常規篩查項目[41-42]。

二維超聲檢查是胎兒畸形篩查的重要手段，是其他超聲技術檢查的基礎，其對脊柱裂異常聲像（如CM、IT、BSOB異常征象）的展現簡單明了，具有不可替代性。但二維超聲檢查空間顯像不足，僅能提供切面圖像，導致評估存在片面性；同時不利于非專業人士理解，增加醫患溝通難度。因此，可在二維超聲檢查的基礎上評估胎兒頭顱形態、定位脊髓圓錐、測量小腦延髓池腔隙體積，同時聯合三維超聲技術進行診斷，則能夠使診斷結果更為直觀。

3 胎兒脊柱裂的三維超聲檢查

伴隨著超聲技術的發展，三維超聲技術在孕產篩查工作中得到廣泛應用。三維超聲檢查成像模式分為兩種，一是表面成像模式，即通過分割不同數據，勾畫結構輪廓，顯示靶區域的形態、特征及空間位置。CM的深徑縮短是超聲診斷脊柱裂的核心指標，二維超聲選擇小腦水平橫切面為CM深徑的測量質控切面，但CM是不規則的立體結構，采用單一切面對其進行評估缺乏全面性及精確性；運用三維超聲檢查的表面成像模式，結合虛擬器官計算機輔助分析技術可對這種不規則的立體結構進行精確測量[43]。三維超聲檢查的另一種成像模式是透明模式，通過該模式脊柱脊髓的圖像信息獲取不受脊柱與肋骨間的空間限制，可獲得更加準確完整的脊椎脊髓信息[44]。楊水華等[39]利用三維超聲技術對127例中孕期胎兒脊髓圓錐末端進行定位準確性研究，結果表明三維超聲技術可準確定位胎兒脊髓圓錐末端位置，診斷準確率高于常規二維超聲技術。脊柱裂的病變層面對胎兒的預后有嚴重影響，根據脊柱病變層面不同，新生兒在運動、感知等方面出現不同缺陷[45]，準確評估脊柱病變位置及范圍是進行胎兒宮內手術治療的重要一環[12]。三維超聲檢查獲取脊柱全節段的容積信息后，將脊柱形態、椎體體積及椎弓形態直觀地展現在顯示器上，使醫生評估脊柱裂的病變層面精確度提高，能夠使臨床醫生進行更準確的術前及預后評估。

三維超聲檢查可構建興趣區域的立體圖像或解剖平面圖像，展現空間方向及位置，從而利于對興趣結構的全面分析。通過表面成像模式評估CM大小，以自由解剖成像技術定位脊髓圓錐位置，都是其相較于二維超聲檢查不可替代的優勢。但三維超聲技術通過平面正交手段獲取結構平面，該方式存在一定的局限性：①圖像分辨率較二維超聲技術低，易漏診小病灶；②羊水量過少，胎兒頭面部、肢體和胎盤相近等因素都不利于成像，影響診斷準確性；③出現偽像的概率遠高于二維超聲技術[46]。三維超聲技術成像效果受二維超聲圖像影響，故應重視二維超聲的掃描質量，同時合理選擇三維超聲技術輔助診斷，以提高胎兒脊柱裂篩查的準確性。

4 超聲新技術在胎兒脊柱裂篩查中的應用

大數據的分析與運用在現代醫學研究中具有顯著的優勢[47]，人工智能則是應時而生的產物。人工智能輔助診斷脊柱裂雖未完全實現，但已成為當前研究熱點。KONUR[48]基于“檸檬頭”征象，研究利用計算機提取超聲圖像當中胎兒顱骨輪廓等高線曲率特征，進而輔助性診斷脊柱裂。而XIE等[49]帶領團隊研發利用熱圖技術進行顱內病灶定位，實現了深度學習算法對胎兒腦部超聲進行正常與異常的二元分類。雖然當前無系統能做到脊柱裂的實時掃描診斷，但以上研究讓人工智能產前超聲診斷功能更加豐富。

相較于傳統超聲技術，人工智能產前超聲能夠減輕對操作者經驗水平依賴，可快速高效地獲取常規標準目標切面，且切面具有高度同質性，利于不同診療團隊對胎兒進行診斷。人工智能產前超聲技術的高效性及同質性，可有效降低胎兒超聲能量暴露時間，符合最小超聲劑量安全原則，但胎兒體位多變性、超聲偽像及胎兒畸形樣本量過小等均對人工智能技術的開發帶來挑戰。因此，現階段應利用現有超聲診斷技術成果，通過多中心、多學科合作，并通過構建產前超聲篩查脊柱裂病例樣本庫等手段，加速人工智能產前超聲技術的發展。

5 總 結

胎兒脊柱裂屬于中樞神經系統病變，病理生理機制復雜，應達到精準的臨床診療要求。當前產前超聲對胎兒脊柱裂的檢出準確率較高，但在多種因素的影響下，依舊存在一定的漏診率[34]。傳統超聲技術是胎兒脊柱裂篩查工作中不可或缺的部分，而超聲新技術的輔助，將對胎兒脊柱裂篩查起到“如虎添翼”的作用。采取多模式超聲靈活、綜合地對胎兒進行篩查[50]，提高篩查診斷效能，為產前評估提供更有價值的影像學信息，將成為未來胎兒脊柱裂診斷的研究方向。

作者聲明：姜偉、賴黃懿參與了研究設計；賴黃懿、孫有湘參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 耿波 厲建強）