提升獸藥水溶性的常見技術和工藝解析

摘要：飲水給藥是常見的群發性疾病防控時的一種用藥方式，有些藥物因水溶性差而無法滿足飲水需求，實際生產中可通過乳化技術、包合技術、固體分散技術、成鹽技術、改變晶型技術以及復配增溶劑和助溶劑等方式來提高藥物的溶解度；本文從提升難溶藥物的水溶性角度出發詳述了上述幾種常見技術的工藝特點及優劣勢，以期為廣大研究獸藥制劑技術的朋友帶來參考。

關鍵詞：獸藥；水溶性；提升；技術；工藝

獸藥本質是用于預防和治療動物疾病的工具，從化學結構和功能基團來劃分，其種類有很多，但從水溶性劃分，大致可分為易溶水和難溶水兩大類。養殖生產中難免會遇到飲水給藥的需求，比如家禽養殖最常用的用藥方式就是飲水，對于難溶水的藥物來講，必須通過采取特定的技術和工藝來提升水溶解度，從而滿足臨床需求。本文就提升獸藥水溶性的常見技術和工藝為話題和廣大畜牧工作者做一下詳談。

1 乳化技術

乳化技術即通過乳化工藝將水相、油相、表面活性劑（助表面活性劑）制備成均一穩定體系的技術。根據制備的結果不同大致分為水包油型、油包水型和油水互包型（雙連續相型）三種，其中可提升藥物水溶性的為水包油型，即外相為水相，內相為油相，難溶水的藥物通常親脂性較強，可溶解在油相中，再將油乳化后進一步溶于水中，從而起到提升溶解度的目的。根據乳化后藥物粒徑大小不同又可分為納米乳和微乳兩種，納米乳的藥物粒徑通常小于100 nm，外觀澄清透明[1]，而微乳粒徑較大，通常在100～1 000 nm之間，外觀為不透明的乳濁液。

不是所有的藥物都能制備成乳劑，實驗室研發時需要篩選合適的油相，這個油相必須滿足溶解度高、性質穩定、來源可靠、成本低廉的需求。溶解度高有利于提高載藥量，性質穩定能確保有效期內不發生破乳、變色、藥物析出等不穩定現象，來源可靠使得產品成功轉化后不會發生生產斷貨而影響推廣，成本低廉則是節約養殖成本的重要保證，如果治療成本過高，藥效再好也無法在養殖業得到普及。目前市場上成功得到轉化和應用的乳劑藥物較多，包括替米考星納米乳、氟苯尼考微乳、牛至油納米乳、維生素納米乳等。

2 包合技術

包合技術是將藥物包在溶解度更高的化合物分子內的過程，可用的包合載體種類較多，如尿素、去膽酸、硫脲、環糊精、葡聚糖凝膠、纖維素等。對于獸藥來講，目前以β-環糊精使用最為頻繁[2]。β-環糊精是淀粉經酸解環化生成的產物，每個分子由7個葡萄糖殘基以β-1，4-糖苷鍵結合構成，相對分子質量為1 135，外觀猶如一個“口袋”，被包合的藥物隱藏在“口袋”內腔中，而親水性更強基團則在外部，一方面提升了藥物的水溶性，另一方面藥物被包合后間接受到了保護，提升了抗氧化、抗降解能力，對于有異味的藥物，包合后還能起到掩蔽異味的作用。

包合技術也有自身的缺陷，由于包合材料分子結構的限制，被包合的藥物分子不能太大，也不能太小，拿β-環糊精為例，藥物分子量太大就無法進入到“袋子”內部，分子量太小則會在進入后重新溢出，導致包封率下降，通常要求藥物的分子量在200～400之間為最佳。市場上常見的包合藥物中以氯霉素類抗菌藥、磺胺類抗菌藥、TMP、DVD等最為常見。由于普通β-環糊精本身溶解度也不高，提升水溶度有限，臨床常用水溶性更好的羥丙基-β-環糊精。工藝方面，包合時需要先將包合物加熱溶解，之后通過控制轉速，并將體系維持在80～90 ℃，此時逐漸將藥物加入體系中進行包合，待藥物添加完畢后，需要保持體系澄清透明的情況下，經過降溫、減壓、蒸餾的方法使包合物析出，最終獲得水溶性更高的包合體。

3 固體分散技術

固體分散技術是將藥物分散在可溶性的輔料中，該輔料水溶性良好，作為載體從而提升藥物的水溶性。固體分散技術在獸藥領域應用較廣，最常用的輔料為聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡絡烷酮K30等。這些輔料多用于制備可溶性粉劑型，一般都是先將輔料加熱至熔點（60～65 ℃）使其熔融呈液態，之后將固體藥物溶入這些液態輔料中，待溶解完全后再通過急速降溫的方式使其轉變為固態的玻璃狀溶液，低溫下粉碎后即可變為固態藥物和輔料共聚物，再復配以余量的輔料即可完成國標可溶性粉的制備。也可將聚乙烯吡咯烷酮k30溶解于5～10倍量水中，加入藥物混合攪拌，通過加熱方式促進藥物的熱溶解，藥物溶解后分子能分散在聚乙烯吡咯烷酮鏈表面，之后再通過低溫減壓干燥的方法促進水分散發和藥物析出，或通過高溫噴霧干燥的方法使藥物形成玻璃體，分散后最終得到的聚合體水溶性能提升3～20倍[3]

目前固體分散技術所涉及的獸藥種類中以青霉素類、氯霉素類、磺胺增效劑等應用最多。部分非甾體類解熱鎮痛抗炎藥在制備成水溶性顆粒時也會用到固體分散技術。該技術雖然能較好地解決固體藥物的水溶性問題，但在應用時也需要注意一些細節。首先，固體分散所用的輔料成本較高，且通常輔料與主藥的比例超過2：1時分散的效果才好，導致最終制劑的售價也會高，筆者建議將該藥用于新獸藥品類的研制上。其次，有些藥物在所用的分散輔料中無溶解性的就無法使用該技術解決水溶性問題，無需立項投入時間和精力去研制。再次，固體分散技術制備的產品后期容易出現老化現象，產品易發黃、變軟、結塊，研制人員一定要選擇多種配方工藝制備出多量樣本，通過加速試驗檢測穩定性，從而確定最穩定的組方和工藝，確保保質期大于24個月。

4 成鹽技術

成鹽技術是目前市場上成本最低，解決水溶性問題效果最好，同時也是應用最為廣泛的一種技術，該技術一般是將藥物制備成強堿弱酸鹽或強酸弱堿鹽，從而增加藥物分子的親水性。在常用的抗生素類獸藥中，青霉素類、氨基糖苷類、大環內酯類、四環素類、磺胺類等應用最多，如青霉素鉀、硫酸慶大霉素、磷酸替米考星、鹽酸多西環素、磺胺嘧啶鈉等。

盡管成鹽技術應用非常廣泛，但也不是所有藥物都適用，很多藥物成鹽后暴露了很多問題，比如阿莫西林制備成阿莫西林鈉后藥物變得易溶于水，但穩定性顯著降低，溶于水后在2 h內能降解50%以上，無法進行飲水使用，同時原料成本也上升。再比如將氟苯尼考制備成氟苯尼考琥珀酸鈉鹽后，用液相色譜儀檢測時會發現其保留時間出現改變，從而達不到標準而無法推廣。因此，在使用該技術時，一定要結合藥物現有市場的原料狀況、生產成本、藥物穩定性、檢測標準等進行探索，制備的樣品后期也要進行藥物動力學、藥物殘留等的分析評估。

5 改變晶型技術

同一藥物在制備時可出現多種不同的晶型，而晶型不同時，其外觀、水溶性、熔點、生物有效性等方面會存在一定差異，這個差異對于部分藥物還比較顯著，進一步能影響到藥物制劑的穩定性，進入機體后的生物利用度，藥物代謝規律及療效。在不改變分子結構和藥效的前提下，通過前合成使得其晶型發生改變，再篩選獲得水溶性高的晶型即可。

晶型的改變一般需要從原料端入手，在對原料進行合成時，通過改變反應溫度、催化劑、反應輔料、壓力、時間等外界條件，經過反復測試獲得。很多醫藥中間體和新獸藥也是在這種反復探索中發現的。因該技術對資金的要求高，同時也非常依賴研發人員的專業水平，很多時候都是多個高校、研究機構、企業等合作，經過數年甚至數十年的研究才能獲得良好結果。截至目前，改變晶型來提升水溶性的產品并不多，且大多數都是外企產品，國內僅有少部分研發實力雄厚的獸藥企業在探索，筆者建議在解決水溶性問題的前提下，將重點放在不同晶型結構和反應條件的關系，藥物晶型多態性產生的機制，量產后的工藝簡化以及使用后的藥效提升等方面。

6 復配增溶劑和助溶劑

增溶是指藥物由于表面活性劑形成膠團后，使其在溶劑中的溶解度增大，并形成單相締合膠體溶液的過程，而這種起增溶作用的表面活性劑即為增溶劑。助溶則是為了增加難溶藥物的溶解度而加入的第二種物質，從而提升溶解度，一般通過絡合作用、形成復合鹽、分子締合以及產生復分解反應等形式來增加溶解度。

獸藥常用的液體制劑中，大部分都有增溶劑和助溶劑的存在，一方面是為了降低界面張力，從而增加相關成分的溶解性，避免在后期放置過程中析出，另一方面還可確保在大群飲水稀釋時藥物能快速溶解，同時進入胃腸道后也能幫助提升藥物吸收率。

7 討論

水溶性是考察飲水劑型臨床使用時的重要指標，水溶性差的藥物很容易導致水線的堵塞，在夏季可能造成動物斷水而發生熱應激，故對于企業研發人員，筆者建議在控制成本的基礎上，針對不同藥物的化學性質選擇合適的技術進行改良。需要提醒的是，不同地區水質方面存在差異，在進行水溶性試驗時，最好取自來水、天然水、去離子水各一份進行溶解度的評定，以確保產品進入市場后能夠適應不同的水質。

參考文獻：

[1] 王俊菊.納米乳制劑在獸藥中的應用[J].中國動物保健，2022，24（6）：120-121.

[2] 張中舉，袁杰，焦小敏.β-環糊精在獸藥制劑方面的應用[J].河南畜牧獸醫，2002，23（10）：34.

[3] 董磊，張偉.固體分散體在獸藥制劑中的研究進展[J].黑龍江畜牧獸醫，2010（9）：37-38.