基于數據挖掘的含威靈仙組方用藥規律分析

白雨鑫,季 歐,仲瑞雪,魏庭森

0 引言

《中醫方劑大辭典》收載上自秦漢、下迄1986年底的1 800余種中醫藥及有關文獻中有方名的方劑9萬余首,是將歷代中醫藥著作中的方劑進行整理、研究、編纂而成的一部方劑學大型工具書,具有全面、準確、易檢、實用的特點,為當代中醫方劑學中無出其右的劃時代巨著[1]。威靈仙為毛莨科植物威靈仙(ClematischinensisOsbeck)、棉團鐵線蓮(ClematishexapetalaPall.)或東北鐵線蓮(ClematismanshuricaRupr.)的干燥根和根莖,味辛、咸,性溫,入腎、胃、膀胱經。入藥最早見于1 500年前的《集驗方》,具有祛風除濕、通經活絡、消骨鯁等功效[2]。威靈仙是一味傳統的鎮痛良藥,其味辛散通,性急善走,能貫通五臟、十二經絡,明代醫家王肯堂稱其為“止痛之要藥”[3]。現代藥理研究表明,威靈仙具抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗瘧、降血壓、降血糖、促進膽汁分泌、鎮痛、解痙等作用。

數據挖掘已廣泛用于用藥規律、藥物作用機制等醫藥領域的科學探索[4]。中醫藥數據具有非線性、模糊性、復雜性、非定量等特征[5]。數據挖掘分析對促進中醫藥發展有重要意義[6]。中藥數據挖掘技術包含方藥統計分析和關聯規則分析,其中方藥統計分析是研究的基礎,獲得組方中藥物的頻次排序、性味歸經、功效分類的偏向性,可提升后續關聯規則分析的準確性[7]。

本文以《中醫方劑大辭典》中含威靈仙的方劑為研究對象,采用描述性分析方法,對配伍中藥的功效、性味、歸經及主治病證進行頻次統計,并運用關聯規則分析方法,對處方配伍規律進行挖掘和數據分析,為威靈仙的臨床合理應用提供參考,為探索后續方劑的開發提供新思路。

1 材料與方法

1.1 數據來源及篩選 以“威靈仙”(或“靈仙”、“老虎須”)為檢索項,收集《中醫方劑大辭典》(1～11冊)中含有威靈仙的方劑。排除標準：①方劑中含有《中華人民共和國藥典(2020年版)》[8](以下簡稱《中國藥典》)、全國高等中醫藥院校“十三五”規劃教材《中藥學》、《中藥大辭典》[9]及《中華本草》[10]中均不收錄的藥物;②主治病證不明確,第十一冊病證索引頁檢索不到者;③方名不同而組成相同的方劑按重復方劑剔除,方名相同而組成不同的方劑按不同方劑累計[11]。根據納入及排除標準進行篩選,共得到符合條件的方劑 708首。

1.2 數據規范 藥物錄入名稱以《中國藥典》為標準,并參考《中藥大辭典》、《中華本草》進行藥名規范,同種藥物不以地域、炮制方法、別稱區分,均記錄為同種藥物。如“云木香”、“廣木香”、“川木香”統一為“木香”,“麥門冬”“寸冬”統一為“麥冬”,“蓬莪術”更改為“莪術”。為令數據更具典型性,去除對性味的修飾詞,如微寒、微甘等統一為寒、甘。

1.3 數據統計與分析 將檢索、規范后的方劑內容錄入Microsoft Excel 2019軟件建立數據庫,對方中的藥名、配伍頻次、主治病證、性味歸經等內容進行整理。運用 IBM SPSS Modeler 18.0 軟件建模后實施Apriori關聯規則分析,調整支持度、置信度,從而得到核心藥物組合[12-14],并應用Cytoscape3.7.2軟件對其結果進行可視化分析[15]。進一步對高頻病證下的藥物進行關聯分析,并通過不斷提升支持度對所得藥組以網絡圖形式進行簡化,更為清晰直觀地展示藥物之間關聯關系的強弱[16-17]。

2 結果

2.1 高頻藥物頻次統計 在708首含有威靈仙的方劑中,涵蓋472味中藥,用藥頻次共計10 709次。其中頻次≥100次的高頻藥物共 22味,高頻藥物中,威靈仙配伍使用最多的是當歸 313次(44.21%),其次是防風285次(40.25%)、羌活228次(32.20%),見表1。

表1 含威靈仙方劑的高頻配伍藥物及頻次

2.2 中藥功效類別頻次分析 在含威靈仙的708首方劑中,用藥功效類別總頻次為10 709次,其中使用頻次最多的 5 項依次是解表藥1 726次(16.12%)、祛風濕藥1 561 次(14.58%)、補虛藥1 475次(13.77%)、活血化瘀藥1 255次(11.72%)、清熱藥1 171次(10.93%),見表 2。

2.3 藥物性味歸經頻次分析

2.3.1 藥物性味分析 含威靈仙的中藥方劑中,藥性總頻次10 709次,以溫(5 529次,51.63%)、寒(2 496次,23.31%)、平(1 827次,17.06%)居多;藥味總頻次為17 666次,主要為辛 (6 406次,36.26%)、苦(5 180次,29.32%)、甘(3 734次,21.14%)味,配伍中藥的藥性、藥味情況見圖1。

表2 含威靈仙方劑的中藥功效分類使用頻次

圖1 含威靈仙方劑的中藥性味歸類分析

2.3.2 藥物臟腑歸經分析 含威靈仙的708首方劑中,472味中藥歸經使用總頻次為 27 484次,使用頻次前 5 位由高到低依次為肝經(5 858次,21.31%)、脾經(4 297次,15.63%)、心經(3 294,11.99%)、腎經3 147次,11.45%)、肺經(3 046,11.08%),見圖2。

圖2 含威靈仙方劑的中藥臟腑歸經分析

2.4 含威靈仙方劑主治疾病分布情況 含有威靈仙的方劑共計主治病證51種,其中頻次由高到低排序,高頻病證(頻次≥60)有風濕痹癥166次、百雜瘡腫98次、四肢痙攣84次、痰飲68次、便秘61次,見表 3。

表3 含威靈仙方劑主治病證頻次統計

2.5 中藥的關聯規則分析 IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的 Apriori 算法是通過重復迭代的方法分析已建立的數據庫,進而總結出數據庫中頻繁項集和中藥間的配伍關系[18-19]。運用 IBM SPSS Modeler 18.0 軟件建模后實施Apriori關聯規則分析,設置置信度≥80%,支持度≥10%,最大前項數為2,統計得到最小支持度為10.03%,最大支持度為44.70%。支持度越高,對應的規則出現頻率越高,所得的具有較強關聯規則的藥對及藥物組合見表4。

表4 關聯規則分析(置信度≥80%,支持度≥10%)

2.6 中藥核心復雜共現網絡構建 利用Cytoscape 3.7.2 軟件對關聯規則進行可視化展示,利用軟件內置工具進行網絡分析,根據自由度(Degree)值判斷節點的重要性,越高代表越重要,代表其在整體網絡中作用越強,核心中藥網絡拓撲屬性值見表5。

表5 含威靈仙方劑的核心中藥網絡拓撲屬性值(Degree≥30)

最終核心網絡關系見圖3,關聯網絡圖中節點大小代表該藥頻次,連線粗細反映藥物間的關聯性強弱。由圖3可見,威靈仙與防風、川芎、當歸、羌活、白芷、甘草和獨活具有密切關聯。

圖3 含威靈仙方劑的核心中藥網絡圖

2.7 含威靈仙方劑的高頻病證用藥關聯分析 根據2.4項結果,含威靈仙方劑主治高頻病證是風濕痹癥、百雜瘡腫、四肢痙攣、痰飲、便秘,分別提取高頻病證的組方藥物信息,進行組方規律分析。

2.7.1 風濕痹癥用藥關聯分析 治風濕痹癥的含威靈仙中藥方劑共166首,將方中高頻藥物的組合關聯進行可視化網絡展示,運用Apriori 算法,設置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前項數2,并不斷提升支持度,對網絡圖進行簡化,并展示可反映本病證的核心用藥特色。如圖4所示,當設置支持度≥35%時,展現出核心藥物組合“威靈仙-當歸-川芎-白芷-羌活-防風-蒼術”。

圖4 含威靈仙方劑治療風濕痹癥的藥物關聯規則網絡圖

2.7.2 百雜瘡腫用藥關聯分析 治百雜瘡腫的含威靈仙中藥方劑共98首,將方中高頻藥物的組合關聯進行可視化網絡展示,運用Apriori 算法,設置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前項數2,并不斷提升支持度,對網絡圖進行簡化,并展示可反映本病證的核心用藥特色。如圖5所示,當設置支持度≥30%時,展現出核心藥物組合“威靈仙-當歸-甘草-白芷-防風-何首烏”。

圖5 含威靈仙方劑治療百雜瘡腫的藥物關聯規則網絡圖

2.7.3 四肢痙攣用藥關聯分析 治四肢痙攣的含威靈仙中藥方劑共84首,將方中高頻藥物的組合關聯進行可視化網絡展示,運用Apriori 算法,設置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前項數2,并不斷提升支持度,對網絡圖進行簡化,并展示可反映本病證的核心用藥特色。如圖6所示,當設置支持度≥45%時,展現出核心藥物組合“威靈仙-當歸-白芷-羌活-防風”。

圖6 含威靈仙方劑治療四肢痙攣的藥物關聯規則網絡圖

2.7.4 痰飲用藥關聯分析 治痰飲的含威靈仙中藥方劑共68首,將方中高頻藥物的組合關聯進行可視化網絡展示,運用Apriori 算法,設置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前項數2,并不斷提升支持度,對網絡圖進行簡化,并展示可反映本病證的核心用藥特色。如圖7所示,當設置支持度≥40%時,展現出核心藥物組合“威靈仙-當歸-甘草-白術-白芷-羌活-防風”。

圖7 含威靈仙方劑治療痰飲的藥物關聯規則網絡圖

2.7.5 便秘用藥關聯分析 治便秘的含威靈仙中藥方劑共61首,將方中高頻藥物的組合關聯進行可視化網絡展示,運用Apriori 算法,設置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前項數2,并不斷提升支持度,對網絡圖進行簡化,并展示可反映本病證的核心用藥特色。如圖8所示,當設置支持度≥20%時,展現出核心藥物組合“威靈仙-大黃-羌活-枳殼”。

圖8 含威靈仙方劑治療便秘的藥物關聯規則網絡圖

3 討論

在《中醫方劑大辭典》含有威靈仙的708首方劑中,藥性以溫、寒、平為主,藥味以辛、苦、甘為主,藥物歸經以肝、脾、心、腎經為主[20],方劑的主治病證主要為風濕痹癥、百雜瘡腫、四肢痙攣、痰飲和便秘,本研究結果與威靈仙的臨床應用一致。藥物功效類別使用頻率較高的是解表藥、祛風濕藥、補虛藥和活血化瘀藥。

解表藥多屬辛散之品,辛能發散,可使外邪從汗而解,故適用于邪在肌表的病癥,代表藥物有防風、羌活、白芷。其中防風味辛甘,微溫,白芷辛溫,與威靈仙共奏祛風散寒除濕、通絡止痛之效[21]。羌活氣厚味薄,性浮以升,偏治上焦風濕疼痛,與威靈仙配用祛風除濕之力增強,治療痹證關節疼痛,尤以上身痛為多用。

祛風濕藥多為辛散苦燥之品,其性或溫或涼,主要歸于肝、脾、腎經。辛則散風、苦能燥濕、溫能勝寒,肝主筋、腎主骨、脾主肌肉,能行,故該類藥能去除肌肉、筋骨、經絡間風濕之邪而舒筋活絡止痛。代表藥物有威靈仙、獨活、川烏,獨活味辛、苦,性微溫,合用威靈仙尤其善于治療少陰伏風頭痛及下半身風寒濕痹。川烏辛熱燥烈,溫經散寒,又善于走竄,直達十二經絡,入于關節腠理,與威靈仙配伍增強其祛風除濕之功。

補虛藥能扶助正氣,補益精微,根據“甘能補”的理論,大多具有甘味,兼有驅寒、潤燥、生津、清熱及收澀之功,能補充人體氣血陰陽之虧損而治各種虛證。代表藥物有當歸、甘草、何首烏,其中又以當歸的使用頻次最高,當歸養血調血,與威靈仙合用,以祛風散寒除濕,溫陽活血止痛,又因威靈仙性善走竄,尤宜于風邪偏盛者。甘草補脾益氣,清熱解毒,緩急止痛,調和諸藥,與威靈仙配伍相須相佐,長于治療四肢攣急疼痛,癰腫瘡毒。

活血化瘀藥性味多為辛、苦、溫,主入心、肝二經。味辛則能散、能行,味苦則通泄,且均入血分,故該類藥能行血活血,使血脈通暢,瘀滯消散,代表藥物有川芎、肉桂、牛膝。川芎性屬辛溫,歸肝、膽、心包經,以其活血化瘀行氣之性,與威靈仙配伍通達十二經絡,行氣、活血、止痛力增強。肉桂補虛溫陽、止痛散寒,威靈仙祛風濕,通經絡,二者配伍補血行滯,尤善于治療寒凝血瘀者。威靈仙與肉桂相伍,溫中散寒,行氣通滯。牛膝苦酸平,入肝腎二經,活血祛瘀通經,補肝腎、強筋骨,性善下行,與威靈仙配用,常治療腎虛而致下肢關節疼痛、腰痛、下肢痹證等[22]。

本研究結果表明,威靈仙核心配伍藥材有防風、川芎、當歸、羌活、白芷、甘草和獨活,其中防風、羌活、白芷均為解表藥,味以苦辛為主,功用相仿。防風氣薄性升,治風為主;羌活祛百節之風,辛散溫寒,勝濕偏強;白芷祛風散寒,通竅止疼,與威靈仙配伍善祛頭面之風。川芎為活血化瘀藥,可活血行氣,祛風止痛。甘草、當歸同為補虛藥,其中甘草甘緩止痛,威靈仙辛散走竄,二藥合用,相須相佐,可治一切風痹癱瘓,筋骨疼痛,并大麻惡風。當歸辛、甘,性溫,補血和血,合用威靈仙具活血止痛之功,可用于跌打損傷,瘀滯作痛。威靈仙與獨活均為祛風除濕藥,都能祛風除濕,通絡止痛,治療風濕痹證,關節不利,肢體麻木等,同為治療風濕痹痛的要藥。但威靈仙性猛善行,能通行十二經,無問上下新久,皆可應用;獨活性善下行,主下主里,故風寒濕痹,屬下半身酸重疼痛者更為適宜。威靈仙方劑的核心藥物網絡關系亦證實,補虛、活血、解表和祛風為威靈仙組方配伍的主要用藥偏向。

本研究針對高頻病證進行分類系統研究,分別對治療風濕痹癥、百雜瘡腫、四肢痙攣、痰飲和便秘的方劑進行組方分析,發現威靈仙均常配伍羌活、防風等解表藥,但針對不同病證,亦有其不同的配伍規律。風濕痹癥存在經絡關節閉阻、氣血運行不暢的病機,故威靈仙組方常配伍當歸、川芎補血活血,配伍蒼術祛風散寒之功更甚。百雜瘡腫存在臟腑不和、元氣不足、氣血壅滯、毒邪致傷的病機,故威靈仙組方治療該癥常配伍何首烏解毒、消癰,配伍當歸甘溫補潤、托毒消腫。四肢痙攣外與風、寒、濕有關,內與肝、腎二臟有關,故威靈仙配伍當歸有助溫散寒凝,養血滋肝[23]。痰飲存在外感六淫,飲食所傷及內傷七情等病因,組方配伍白術有健脾益胃、燥濕的作用,配伍甘草補脾益氣,祛痰止咳。威靈仙組方治療便秘常配伍大黃攻積導滯、瀉熱通便,配伍枳殼寬腸下氣。

本研究結果表明,威靈仙的功效切中各病證、病因、病機,用藥規律符合中醫辨證論治思想。對藥-證關系的關聯規則分析發現,在支持度較低時,表現為本病證的常用臨床辨證加減藥物;當支持度較高時,可反映本病證的核心用藥特色。

針對不同病證,威靈仙可配伍解表藥、祛風濕藥、補虛藥和活血化瘀藥治療,說明不同病證在其發展變化中出現了大致相同的病機,因而在治療上存在一定的共性,反映了威靈仙治療不同疾病時的用藥規律和配伍特點,符合中醫在診療中“異病同治”的基本思想;針對同種病證,亦可因疾病的發展階段和類型不同而配伍不同藥物進行治療,體現中醫診治的“同病異治”的思想[1]。

威靈仙作為臨床常用的祛風濕藥,常用于風濕痹痛、肢體麻木、筋脈拘攣、屈伸不利。但本研究通過對秦漢至今的含威靈仙的708首方劑進行深入挖掘,發現威靈仙對百雜瘡腫、痰飲、便秘、咳喘、四肢浮腫、中風等病證亦有廣泛的應用,拓寬了威靈仙在現代中醫藥臨床及方劑開發的應用。同時,本研究基于數據挖掘方法,揭示了威靈仙方劑的核心藥物網絡,并對治療的高頻病證“風濕痹癥”“百雜瘡腫”“四肢痙攣”“痰飲”“便秘”中應用的高密度中藥、組方規律進行分析與探討,充分總結了不同病證中組方的用藥規律和配伍特點,為威靈仙的現代臨床應用和合理開發提供了參考。