尿L-FABP、IGFBP-7在2型糖尿病并發早期急性腎衰竭患者中的表達及臨床意義

郭洋洋

（河北省廊坊市第四人民醫院腎內科，河北 廊坊 065700）

2 型 糖 尿 病（Diabetes mellitus type 2，T2DM）是因胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起血糖水平升高的一種慢性疾病，患者常表現為多尿、多飲等癥狀。長期高血糖狀態可損傷腎臟，造成急性腎衰竭，危及患者的生命[1]。急性腎衰竭若能早期診斷和治療，部分患者的腎功能可恢復到基礎水平，因此早期診斷急性腎衰竭至關重要。尿量、血肌酐（serum creatinine，Scr）是臨床診斷急性腎衰竭的常用標志物，但尿量易受到機體容量狀態、藥物等因素的影響，且Scr 常在腎功能下降50% 后才開始升高，不能及時、準確地診斷早期急性腎衰竭，故還需探尋其他理想的腎損傷標志物[2-3]。肝型脂肪酸結合蛋白（liver fatty acid binding protein，L-FABP）是一種腎臟近端小管上皮表達蛋白，參與介導脂質的轉運與吸收[4]。有研究指出，L-FABP 在糖尿病腎病患者中呈高表達，與早期腎損傷有關[5]。尿胰島素樣生長因子結合蛋白7（insulin-like growth factor-binding protein-7，IGFBP-7）是一種小分子量的糖蛋白，可反映腎臟的早期損傷狀態[6]。基于此，本研究通過觀察T2DM 患者的尿L-FABP、IGFBP-7 水平，分析尿L-FABP、IGFBP-7 與T2DM 患者早期急性腎衰竭的關系，旨在探討尿L-FABP、IGFBP-7 對T2DM 患者早期急性腎衰竭的診斷價值，為臨床提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2020 年5 月至2022 年5 月期間我院收治的46 例T2DM 并發早期急性腎衰竭患者的臨床資料進行回顧性分析，將其納入發生組；另收集我院同期收治的46 例T2DM 無急性腎衰竭患者的臨床資料，將其納入未發生組。納入標準：符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[7]中關于T2DM 的診斷標準；短期內體重減輕；心、肝功能正常；臨床資料完整；發生組患者的病情符合早期急性腎衰竭的診斷標準。排除標準：近期有腎毒性藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物使用史；合并胰腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤；既往有腎臟手術史或腎臟透析治療史；既往有精神病史；合并原發性腎小球疾病。

1.2 方法

1.2.1 急性腎衰竭判定方法 參照《內科學（第9 版）》[8]中的相關診斷標準，若患者符合以下條件，則可以診斷為急性腎衰竭：（1）48 h 內腎功能急速下降，Scr絕對值升高超過0.3 mg/dL；（2）7 d 內Scr 較基礎值升高超過一半；（3）尿量減少低于0.5 mL/（kg·h），且持續時間超過6 h。

1.2.2 資料收集方法 查閱所有入選患者的相關基線資料并記錄研究所需資料，內容主要包括性別、年齡、體質指數、長期飲酒史（有、無）、T2DM 病程、空腹血糖值、收縮壓、舒張壓。

1.2.3 尿L-FABP、IGFBP-7 及其他實驗室指標檢測方法 （1）收集T2DM 患者入院后的清晨尿液10 mL待檢，尿L-FABP、IGFBP-7 水平采用酶聯免疫吸附法檢測，檢測所用試劑盒由北京生研生物技術有限公司提供。（2）抽取T2DM 患者入院后的空腹靜脈血5 mL，以3000 r/min 離心速率離心處理10 min，離心半徑為10 cm，取上層血清，采用XC8001 型全自動生化分析儀（四川新健康成生物股份有限公司）測定Scr、白蛋白（albumin，ALB）及總蛋白（total Protein，TP）水平。

1.3 統計學分析

將收集到的數據輸入SPSS 25.0 統計學軟件中進行分析，計量資料均采用Shapiro-Wilk 法檢驗正態性，符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較用獨立樣本t檢驗；計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗；采用Logistic 回歸分析尿L-FABP、IGFBP-7與T2DM 患者早期急性腎衰竭的關系。繪制受試者工作特征（Receiver operating curve，ROC）曲線，并計算曲線下面積（Area under curve，AUC），檢驗尿L-FABP、IGFBP-7 對T2DM 患者早期急性腎衰竭的診斷價值（AUC 值＞0.9 表示診斷價值較高，0.7 ＜AUC 值≤0.9 表示有一定診斷價值，0.5 ＜AUC值≤0.7 表示診斷價值較低，AUC 值≤0.5 表示無診斷價值）；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料的比較

兩組患者的性別、年齡、體質指數、長期飲酒史、T2DM 病程、空腹血糖值、收縮壓及舒張壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者尿L-FABP、IGFBP-7 及其他實驗室指標的比較

兩組患者的ALB、TP 水平比較，差異無統計學 意 義（P＞0.05）；發 生 組 患 者 的 尿L-FABP、IGFBP-7 及Scr 水平均高于未發生組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者尿L-FABP、IGFBP-7 及其他實驗室指標的比較（± s）

表2 兩組患者尿L-FABP、IGFBP-7 及其他實驗室指標的比較（± s）

組別 L-FABP[μg/（g·cr）] IGFBP-7（ng/mL）Scr（μmol/L）ALB（g/L）TP（g/L）發生組（n=46）6.32±1.06 20.53±3.15 91.35±10.24 36.83±3.56 63.51±5.61未發生組（n=46）5.41±0.83 17.84±2.21 83.67±9.01 38.11±4.13 64.09±5.78 t 值 4.561 4.760 3.819 1.590 0.480 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.115 0.632

2.3 尿L-FABP、IGFBP-7 及Scr 與T2DM 患者早期急性腎衰竭的關系

將上述比較差異有統計學意義的尿L-FABP、IGFBP-7 及Scr 作為自變量，以T2DM 患者早期急性腎衰竭的發生情況作為因變量（1= 發生，0= 未發生）進行Logistic 回歸分析，結果顯示，尿L-FABP、IGFBP-7 及Scr 高表達與T2DM 患者早期急性腎衰竭的發生有關（OR ＞1，P＜0.05）。詳見表3。

表3 尿L-FABP、IGFBP-7 及Scr 與T2DM 患者早期急性腎衰竭關系的Logistic 回歸分析

2.4 尿L-FABP、IGFBP-7 單項及聯合檢測對T2DM 患者早期急性腎衰竭的診斷價值

將T2DM 患者早期急性腎衰竭的發生情況作為狀態變量（1= 發生，0= 未發生），并將尿L-FABP、IGFBP-7 作為檢驗變量，繪制ROC 曲線（見圖1），結果顯示，尿L-FABP、IGFBP-7 單項及聯合檢測診斷T2DM 患者早期急性腎衰竭的AUC 均＞0.7，具有一定的診斷價值，且聯合診斷價值較高。相關參數見表4。

表4 尿L-FABP、IGFBP-7 單項及聯合檢測對T2DM 患者早期急性腎衰竭的診斷價值

圖1 尿L-FABP、IGFBP-7 單項及聯合檢測對T2DM 患者早期急性腎衰竭診斷價值的ROC 曲線

3 討論

T2DM 是由代謝、遺傳、血流動力學及環境等因素導致的以高血糖為特征的慢性疾病，若血糖控制不佳，在高血糖狀態下，機體的微血管、神經等會發生病變，危害人體的心臟、腎臟、眼睛等重要器官[9]。其中腎臟病變是比較常見的，長期高血糖狀態可造成腎臟微血管病變，導致腎臟血管壓力增高，引起腎臟形態、結構以及功能的變化，最終可引發急性腎衰竭[10]。早期急性腎衰竭發病隱匿，且無特異性癥狀和體征，明確診斷時部分患者已發生不可逆性腎損傷，嚴重影響其預后。早期診斷并積極采取針對性措施干預是改善T2DM 并發早期急性腎衰竭患者預后的關鍵[11]。Scr 是目前臨床診斷急性腎衰竭常用的生物學標志物，其水平升高表示機體發生腎功能損傷。但Scr 一般是在腎功能損傷嚴重或受損48 h 后才明顯升高，對早期急性腎衰竭的診斷具有一定的滯后性，不能及時、準確地反映腎功能的狀況，且Scr 水平的變化還會受到性別、體質指數、代謝等多種因素的影響，缺乏特異性，不能作為診斷早期急性腎衰竭的有效指標[12-13]。因此，還需尋找其他具有早期診斷價值的生物學標志物。

近年來，隨著相關標志物研究的逐步深入，多種腎損傷標志物被發現，相關檢測手段以及評價方法不斷改進，使早期急性腎衰竭實驗診斷方法的選擇范圍更廣、效率更高。L-FABP 屬于脂肪酸結合蛋白家族中的一種蛋白，在胰腺及腎臟近端小管組織中廣泛表達，其表達水平在腎小管間質疾病中成比例增高，能夠反映腎小管間質損傷的嚴重程度[14]。有研究指出，L-FABP 與急性腎損傷的發生有關，可作為診斷急診冠脈介入術后急性腎損傷的理想標志物[15]。IGFBP-7 是一種G1細胞周期阻滯的標志物，參與了G1細胞周期阻滯早期階段的細胞損傷，當腎臟受到炎癥、缺血等刺激后，能分泌G1細胞周期阻滯因子，并作用于腎小管上皮細胞，使其處于G1細胞周期阻滯階段，可反映腎臟損傷前的急性腎臟應激狀態[16]。有研究指出，IGFBP-7 可與激素胰島素樣生長因子1 受體結合并抑制信號傳導，在膿毒癥或缺血引起的腎臟損傷中表達升高[17]。由此，推測尿L-FABP、IGFBP-7 可能與T2DM 患者的早期急性腎衰竭存在一定關聯。本研究結果顯示，發生組的尿L-FABP、IGFBP-7 水平均高于未發生組。初步說明尿L-FABP、IGFBP-7 與T2DM 患者的早期急性腎衰竭有關，且隨后經Logistic 回歸分析進一步證實。分析原因在于，作為存在于脂肪酸代謝組織中的胞質蛋白，L-FABP可在近端小管中與游離脂肪酸結合，通過過氧化物酶體增殖體激活受體，介導腎小管上皮細胞凋亡，損傷腎小管[18]。同時，L-FABP 可誘導活性氧大量生成，激活核因子-kB，促使腎小管上皮細胞產生、釋放更多的炎癥因子，加重腎小管間質損傷[19]。作為細胞周期停滯的標志蛋白，IGFBP-7 主要通過與胰島素樣生長因子結合調控胰島素樣生長因子的生物活性。IGFBP-7 既可誘導腎小管上皮細胞阻滯細胞周期的G1期，從而減輕急性腎損傷，還能通過作用于激素胰島素樣生長因子1 受體，抑制腎小管上皮細胞增殖，降低腎臟的血流灌注，加重腎臟的缺血性損傷[20]。因此，尿L-FABP、IGFBP-7 水平升高的T2DM 患者腎小管損傷更為嚴重，可能會增加急性腎衰竭的發生風險。

為了評估尿L-FABP、IGFBP-7 對T2DM 患者早期急性腎衰竭的診斷價值，本研究繪制了ROC 曲線圖，結果發現，尿L-FABP、IGFBP-7 單項及聯合檢測診斷T2DM 患者早期急性腎衰竭的AUC 均＞0.7。說明尿L-FABP、IGFBP-7 單項及聯合檢測對T2DM患者的早期急性腎衰竭具有一定的診斷價值，且聯合診斷的價值更高。因此，臨床可考慮聯合檢測T2DM患者的尿L-FABP、IGFBP-7 水平，以便及早發現急性腎衰竭，及時識別并糾正導致急性腎衰竭的病因，以逆轉病情，改善預后。但本項研究為單中心、小樣本的研究，且尿液樣本資料未連續收集及檢測，不利于動態觀察腎損傷標志物的變化情況，后續有待開展多中心、大樣本的臨床研究，同時獲取更全的尿液樣本資料，以進一步證實尿L-FABP、IGFBP-7 在T2DM 患者早期急性腎衰竭中的診斷價值。

綜上所述，尿L-FABP、IGFBP-7 水平與T2DM患者的早期急性腎衰竭有關，二者在T2DM 并發早期急性腎衰竭患者中的表達升高，可作為診斷T2DM 患者早期急性腎衰竭的重要參考指標。