初始血清陰離子間隙與急性ST 段抬高型心肌梗死院內死亡的關系研究

趙曉彬，牛書林，邱久純，余淑華，袁如玉

（1.鄭州大學附屬鄭州中心醫院高血壓科，鄭州 450007；2.天津醫科大學總醫院心血管內科，天津 300052；3.天津醫科大學第二醫院心臟科，天津 300211）

急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是冠心病的重癥類型，是致殘、致死的主要原因[1-2]，盡早評估短期風險尤為重要。在急性心肌梗死發生的早期，人體內環境會發生急劇的變化，如：腎素-血管緊張素系統的激活、炎性介質增多、組織細胞缺氧、循環代謝產物增多等[3]，這些變化有助于對疾病做出正確診斷。陰離子間隙（anion gap，AG）由方程[Na++K+-（Cl-+HCO3-）]計算，用來估計過量的無機和有機未測陰離子的存在，檢驗方法簡單易得，其正常值為（12±2）mmol /L[4]。大量文獻表明AG 與心力衰竭、腎功能不全、炎癥有著密切的關系，并且在很大程度上影響預后，臨床實踐中發現STEMI 早期AG 變化顯著，推測AG 與STEMI 院內死亡可能存在緊密的聯系。本研究的目的是探索STEMI 早期急診冠脈介入治療（PCI）術后AG 水平與院內死亡的關系，以期為STEMI 患者臨床管理提供更多依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用回顧性研究方法，收集2020 年9 月—2022 年3 月鄭州市中心醫院的459 例STEMI 患者的相關資料。STEMI 符合國際診斷標準[5-6]。納入標準：入院行急診PCI 的STEMI 患者。排除標準：年齡＞85 歲，惡性腫瘤和惡病質，中重度感染，呼吸衰竭，入院時正在行腎臟替代治療。院內不良結局包括院內死亡、心力衰竭、惡性心律失常等，其中惡性心律失常主要是陣發性快速心房顫動、陣發性室性心動過速、頻發室性早搏二聯律等。

1.2 研究方法 對所有入選患者均在入院24 h 內進行AG 水平的測定，收集患者相關資料，如年齡、性別、既往病史、吸煙史、家族史，整理血常規、血脂、血糖、電解質、陰離子間隙及肝腎功能生化指標。估算的腎小球濾過率（eGFR）通過慢性腎臟病流行病學協作公式（CKD-EPI）計算[7]。根據患者初始AG 水平分為AG 升高組（AG≥16 mmol/L，n=230）和AG 正常組（AG＜16 mmol/L，n=229），比較兩組院內不良結局的發生率。

1.3 統計學處理 使用Excel 對資料進行雙人錄入，應用SPSS 19.0 對數據進行統計學分析。計量資料符合正態分布采用±s 描述，不符合正態分布采用中位數（四分位間距）描述，計數資料采用頻數、百分比描述。兩組之間比較，分類變量采用χ2檢驗，連續型變量采用獨立樣本t 檢驗。AG（連續性變量）與院內死亡的相關性采用多因素二元Logistic 回歸分析。所有分析均為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05，P＜0.05 有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料特征 本研究中共納入STEMI 患者459 例，平均年齡（64.68±10.62）歲，男性330 例（71.9%），女性129 例（28.1%），住院期間死亡16例（3.5%），心力衰竭85 例（18.5%），惡性心律失常31 例（6.8%）。與AG 正常組相比，AG 升高組的N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）、肌鈣蛋白（TnI）和總膽紅素的數值均升高（均P＜0.05），合并終末期腎病比例升高（P=0.011），EF、二氧化碳結合力（CO2CP）和eGFR 均降低（均P＜0.05），而性別、糖尿病、高血壓、血脂異常、吸煙史和家族史均無統計學差異（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較[n（%），±s]Tab 1 Comparison of baseline data between the two groups[n（%），±s]

表1 兩組基線資料比較[n（%），±s]Tab 1 Comparison of baseline data between the two groups[n（%），±s]

注：CO2CP：二氧化碳結合力；NT-proBNP：N 端腦鈉肽前體；eGFR：結算的腎小球濾過率；TnI：肌鈣蛋白I；EF：射血分數

項目 AG 升高組（n=230） AG 正常組（n=229） χ2/t P年齡 65.65±11.56 64.70±9.61 0.056 0.003性別 男性 165（71.74） 165（72.05） 0.006 0.940女性 65（28.26） 64（27.95） 0.006 0.941高血壓 167（72.61） 166（72.49） 0.011 0.916糖尿病 89（38.70） 77（33.62） 1.281 0.258血脂異常 159（69.13） 149（65.07） 0.859 0.354終末期腎病 9（3.91） 1（0.44） 6.693 0.000吸煙史 99（43.04） 117（51.09） 3.165 0.075家族史 56（24.35） 43（18.78） 2.178 0.140鉀（mmol/L） 4.25±0.66 4.02±0.47 -4.180 0.000鈉（mmol/L） 139.98±4.76 140.06±3.37 0.199 0.000氯（mmol/L） 102.16±4.85 104.31±3.67 5.358 0.000總膽紅素（μmol/L） 15.30±3.94 13.834±2.38 -1.761 0.032白蛋白（g/L） 38.78±4.07 38.38±3.67 -1.422 0.542 CO2CP（mmol/L） 22.83±3.26 26.18±2.63 12.113 0.031 NT-proBNP（pg/mL） 5 525.85（4 876.78，6 392.54） 3 056.72（2 738.69，3 415.28） -3.376 0.000 eGFR（mL/min·1.73 m2） 77.80±29.49 86.55±21.45 3.642 0.000 TnI（pg/mL） 18.65（15.45，22.18） 14.26（11.92，18.76） -2.795 0.010 EF（%） 49.23±12.56 53.66±9.60 4.252 0.000

2.2 STEMI 患者院內不良結局 與AG 正常組相比，AG 升高組總的院內不良結局（P=0.001）、院內死亡（P=0.013）及院內心力衰竭（P=0.004）的發生率均明顯升高，而院內惡性心律失常的發生率和住院天數均無統計學差異（表2）。

表2 兩組患者的院內不良結局及住院天數比較[n（%），±s]Tab 2 Comparison of nosocomial adverse outcomes and hospitalization days between the two groups[n（%），±s]

表2 兩組患者的院內不良結局及住院天數比較[n（%），±s]Tab 2 Comparison of nosocomial adverse outcomes and hospitalization days between the two groups[n（%），±s]

注：AG：陰離子間隙

項目AG 升高組（n=230）AG 正常組（n=229） χ2/tP總院內不良結局81（35.2）51（22.3）14.9960.001死亡11（4.8）5（2.2）6.1080.013心力衰竭55（23.9）30（13.1）8.8910.004心律失常15（6.5）16（7.0）0.0390.843住院天數（d）7.6±3.87.3±3.3-0.8460.398

2.3 AG 與其他變量的相關分析 AG 作為連續型變量分別與性別、年齡、高血壓、糖尿病、血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）及eGFR 進行Pearson或Spearman 相關分析結果顯示，CO2CP、eGFR 和EF與AG 呈負相關，年齡、糖尿病和TBIL 與AG 呈正相關，見表3。

表3 AG 與各指標的相關分析Tab 3 Correlation analysis of AG and various indicators

2.4Logistic回歸分析 以是否發生院內死亡為因變量，將2.3 與AG 有相關性的指標作為協變量，逐個進行單因素二分類非條件Logisitic回歸分析，結果發現AG、年齡、糖尿病、TBIL、eGFR、EF 和CO2CP均為STEMI 院內死亡的影響因子。當把這些影響因子進行多因素二分類非條件Logistic回歸分析發現，STEMI 患者PCI 術后院內死亡的獨立危險因素有AG、年齡、eGFR 和EF，當回歸模型加入EF 時，AG 與院內死亡的相關性減弱（表4）。

表4 多因素Logistic回歸分析Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis

3 討論

既往研究證實，急性心肌梗死風險的評估包括心肌損傷的程度、再灌注治療是否成功、是否存在不良心血管事件高風險的臨床特征等，其早期死亡的預測因素有年齡、心力衰竭、心源性休克[8]、腎功能不全、代謝性酸中毒、糖尿病和心肌標志物持續升高等[2]。腎臟是內環境穩態的重要調節器官，調節著電解質紊亂和酸堿平衡[9]，當外周組織循環灌注下降時，會出現腎小球濾過率減低及腎臟功能下降，腎臟調節陰陽離子水平和酸堿平衡的能力降低，AG也會隨之升高[9-10]，以此可以推測組織缺血嚴重程度。代謝性酸中毒與心血管系統作用密切，包括心肌收縮力的降低和心律失常閾值的降低，以及對心血管活性藥物（如兒茶酚胺類）的敏感性下降。本研究中，終末期腎病的患病率AG 升高組明顯高于AG 正常組。在多因素Logistic回歸分析時也發現，院內心力衰竭和死亡的發生均與eGFR 密切相關，表明STEMI 患者的預后與腎功能的下降關系密切，發生心腎綜合征的患者預后較差，其發生機制可能是STEMI 發生后外周循環低灌注、交感神經系統和RAAS 過度激活、腎灌注下降等。

AG 升高與酸中毒密不可分[11]，可能是水電解質紊亂和代謝性酸中毒發生的前期反應，影響腎小球濾過和腎小管重吸收。酸中毒對于單個細胞和整個心肌都存在有害的影響，在細胞水平上，細胞內pH值的降低通過幾種機制降低心肌收縮對鈣的反應性，包括減少鈣與肌鈣蛋白的結合和直接作用于跨橋等，影響心肌細胞的去極化反應，導致心室顫動閾值降低及心排血量下降[11]。Abramowitz 等[12]研究表明，AG 升高是腎功能進展的危險因素，急性腎損傷和慢性腎功能不全均可引起高AG 代謝性酸中毒。雖然筆者的研究中排除了STEMI 發生前合并感染、呼吸衰竭、惡性腫瘤、惡病質及腎臟替代治療的患者，STEMI 發生后部分患者仍存在不同程度的酸中毒。高乳酸血癥是嚴重酸中毒的一種測量方法，已被證明是急性心肌梗死患者臨床預后不良的一個標志[13]。然而，乳酸性酸中毒是嚴重的代謝紊亂的表現，通常見于STEMI 患者明顯的心源性休克，不能用來預測大多數STEMI 患者的預后。與之相比，AG 是一種簡單且容易在實驗室檢測的方法，可以檢測微妙的陰陽離子濃度的變化和酸中毒的程度[14-15]，并且與急性呼吸變化無關，其不同于pH 值，是代謝紊亂的敏感指標[16]，可以通過量化等離子體中離子組成的變化來反映代謝紊亂的程度。

多項研究已經證實AG 升高與心血管疾病預后相關。一項納入3 593 例CCU 患者的研究結果表明，AG 是CCU 患者住院全因死亡率的獨立危險因素，與不良臨床結局相關[17]。Sahu 等[18]通過對行PCI的773 例急性心肌梗死患者（包括心源性休克）的評估，發現急性心肌梗死后出現的AG 升高與心功能下降以及更嚴重的臨床癥狀相關，表明在心肌梗死患者中，AG 升高也與較高的死亡率和心源性休克相關。一項探討AG 水平與心臟驟停患者住院死亡率關系的研究結果顯示，AG 值越高的患者住院期間生存可能性越低，AG 是預測心臟驟停后住院死亡率的一個預測因子[19]。另一項基于社區老年人的隊列研究發現，血清AG 水平較高與全因死亡和心臟死亡的風險增加有關[20]。Yang 等[21]招募了21 620 例經皮冠脈造影的冠心病患者（部分行PCI 治療），結果表明AG 越高冠心病的類型越嚴重，心功能越差，這類患者也更容易導致代謝率顯著增加、交感神經過度激活、糖酵解加速和乳酸水平升高，血清AG 升高是一個獨立的全因死亡率預測因子。

本研究也有一定的局限性，首先，研究數據來自單中心的數據庫，進行的是回顧性研究，由于樣本量有限，個別指標可能沒有明顯表現出統計學差異。其次，AG 的測定可能存在測量誤差和個體差異。第三，沒有充分證據表明AG 水平升高與心肌細胞發生壞死的數量、罪犯血管開通的時間以及哪根冠狀動脈血管發生閉塞等因素相關性更大，需要進一步細致的相關研究來發現。

綜上所述，早期AG 升高與急性心肌梗死發生后心腎功能不全密切相關，是STEMI 患者急診PCI 術后預后不良的信號，是院內發生心力衰竭和死亡的預測因子。希望本研究結果能給臨床醫生提供更多的參考，也希望能對STEMI 患者的AG 水平做進一步更詳細的大樣本研究，闡明其機制并確定臨床意義。