度普利尤單克隆抗體治療兒童中重度特應(yīng)性皮炎的療效與安全性研究

許麗，胡建，石夢(mèng)醒，孫鑫雨，王雪艷，2，劉長(zhǎng)山，2

（1.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，天津 300211；2.天津醫(yī)科大學(xué)兒童呼吸及哮喘研究中心，天津 300211）

特應(yīng)性皮炎（AD）是常見的過敏性疾病，我國(guó)兒童患病率約為13%[1]。AD 常起病于嬰兒期，具有慢性、復(fù)發(fā)、難治的特點(diǎn)，常合并食物過敏、過敏性鼻炎（AR）和過敏性哮喘等過敏性共病[2]。度普利尤單克隆抗體（單抗）是一種拮抗白細(xì)胞介素（IL）-4 受體α 亞基（IL-4Rα，是IL-4 和IL-13 的共同受體）的重組人單克隆IgG4 抗體[3]，其通過阻斷IL-4 Rα抑制2 型炎癥的核心和關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素IL-4 與IL-13 信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[4]。本文回顧性分析了接受度普利尤單抗注射治療滿16 周的17 例中重度AD 兒童患者的臨床療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2021 年4 月—2022 年9 月就診于天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科哮喘和過敏專病門診并接受度普利尤單抗治療的中重度AD 患兒17 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥3 歲且≤16 歲，均符合中重度AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，伴或不伴以下疾病：哮喘[6]、AR[7]、食物過敏[8]。（2）按照指南[9]給予規(guī)范的基礎(chǔ)治療、外用糖皮質(zhì)激素治療后癥狀未控制（①外用糖皮質(zhì)激素配合潤(rùn)膚劑治療1～2 周后臨床癥狀無明顯改善，皮疹有反復(fù)；②外用糖皮質(zhì)激素配合潤(rùn)膚劑治療后臨床癥狀有改善，但停藥后皮疹出現(xiàn)反復(fù)或加重）。（3）接受度普利尤單抗治療，治療期間可局部外用潤(rùn)膚霜、糖皮質(zhì)激素。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)度普利尤單抗所含任何成分過敏者。共納入17 例患兒，男11 例，女6 例，年齡3～16 歲，中位年齡為9.00（7.00，12.50）歲。AD 病程為（7.29±3.69）年，5 例為中度AD，12 例為重度AD。17 例患兒中11 例同時(shí)合并哮喘和AR，其中2 例同時(shí)合并哮喘、AR 和食物過敏；2 例僅合并AR；4 例僅診斷為AD。

本研究通過天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：KY2021K084），由于度普利尤單抗2021 年9 月于國(guó)內(nèi)獲批治療12 歲及以上青少年中重度AD，2022 年2 月國(guó)內(nèi)獲批治療6歲及以上兒童中重度AD。本研究納入兒童中共7例為年齡超說明書用藥（6 例在2022 年2 月前納入小于12 歲，1 例在2022 年2 月后納入小于6 歲），因此治療前均由患兒家長(zhǎng)或法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 研究方法 資料收集：本研究為回顧性研究，一般資料包括年齡、性別、身高、體重等人口學(xué)特征和過敏性疾病家族史、AD 病程。臨床資料包括AD積分指數(shù)（SCORAD）、濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）、源自患者的濕疹評(píng)價(jià)（POEM）、瘙癢數(shù)字評(píng)價(jià)量表（NRS）、兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（CDLQI）、特應(yīng)性皮炎控制工具（ADCT）、研究者整體評(píng)估（IGA）等臨床癥狀評(píng)估量表以及哮喘、AR、食物過敏等過敏性共病臨床指標(biāo)和外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EOS）水平及血清總IgE（T-IgE）水平。記錄患兒用藥過程中發(fā)生的不良反應(yīng)及不良事件。

臨床療效評(píng)估：度普利尤單抗治療前后AD 臨床癥狀評(píng)估量表、過敏性共病改善情況以及外周血EOS、T-IgE 治療前后的變化。計(jì)算治療16 周期間達(dá)到EASI 從基線到16 周降低≥50%（EASI50）和EASI 從基線到16 周降低≥90%（EASI90）的患兒比例以及IGA 評(píng)分達(dá)到0 或1（皮疹清除或幾乎清除）的比例。

度普利尤單抗給藥方案：17 例患兒均在醫(yī)院由護(hù)士進(jìn)行度普利尤單抗皮下注射治療，注射部位為雙上臂。根據(jù)患兒體重及年齡段確定首次給藥劑量及以后每次給藥劑量。由于初始治療時(shí)度普利尤單抗國(guó)內(nèi)尚無200 mg 劑型，所有患兒首次給藥劑量為300 mg（1 例初始治療時(shí)體重為93 kg，首次給藥劑量為600 mg），之后每2～3 周300 mg 皮下注射維持治療（8 歲以下或30 kg 以下，每3 周1 次，其余每2 周1 次），所有患兒均完成16 周治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量資料符合正態(tài)分布以x±s表示，若不符合則以M（Q1，Q3）表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示。治療前后各評(píng)分的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。余定量指標(biāo)符合正態(tài)分布的采用配對(duì)t 檢驗(yàn)比較，統(tǒng)計(jì)量為t，非正態(tài)分布的則采用秩和檢驗(yàn)比較，統(tǒng)計(jì)量為Z。所有數(shù)據(jù)利用SPSS23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，GraphPad Prism Version 8 作圖。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 度普利尤單抗治療前后各項(xiàng)量表評(píng)分的變化情況 度普利尤單抗治療16 周期間各項(xiàng)量表評(píng)分變化情況如表1 所示。與基線相比，注射度普利尤單 抗 后2 周，SCORAD、EASI、POEM、NRS、cDLQI、ADCT 及IGA 即出現(xiàn)顯著下降且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。所有AD 相關(guān)量表評(píng)分均在16 周治療期間呈連續(xù)下降趨勢(shì)，但部分相鄰隨訪時(shí)間點(diǎn)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療隨訪期間，達(dá)到EASI50 和EASI90 的患者比例以及IGA 評(píng)分達(dá)到0或1 的患者比例如圖1 所示；與治療2 周后相比，治療8 周后，達(dá)到EASI50、EASI90 及IGA 評(píng)分達(dá)到0 或1 的患者比例即明顯增加，治療16 周后，達(dá)到EASI50 和EASI90 的患者比例分別為100.00%（17 例）及47.06%（8 例），IGA 評(píng)分達(dá)到0 或1 的患者比例為76.47%（13 例）。

表1 17 例特應(yīng)性皮炎患兒度普利尤單抗治療前后7 項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分變化[M（Q1，Q3）]Tab 1 Changes in 7 index scores before and after dupilumab treatment in 17 patients with atopic dermatitis[M（Q1，Q3）]

圖1 度普利尤單抗治療期間達(dá)到EASI50/90 以及IGA 達(dá)到0 或1的患兒比例Fig 1 The proportion of patients achieving EASI50/90 and with an IGA score of 0 or 1 during dupilumab treatment

2.2 外周血EOS 及血清T-IgE 治療前后變化 度普利尤單抗治療16 周后，17 例外周血EOS 水平由基線時(shí)的0.56（0.36，1.59）×109/L 升至0.81（0.41，1.33）×109/L，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5 例患兒治療前后均完成血清T-IgE 檢測(cè)，1 例基線T-IgE 水平＞5 000 kU/L，治療16 周后降至2 759 kU/L，余4 例血清T-IgE 水平由基線的2 273.00（823.00，3 805.50）kU/L 降至846.00（236.88，1 333.25）kU/L，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 過敏性共病的緩解情況 度普利尤單抗治療16 周后合并哮喘、AR 患兒的臨床癥狀、肺功能、FeNO 及ICS 劑量改善情況如表2 所示。2 例患兒合并食物過敏，1 例既往食用海鮮、羊肉后AD 皮疹加重，度普利尤單抗治療8 周后，可進(jìn)食上述食物，不引起皮疹加重；另1 例既往進(jìn)食雞蛋、鱈魚等食物后AD 瘙癢癥狀加重，度普利尤單抗治療12 周后，進(jìn)食上述食物后瘙癢癥狀無加重及反復(fù)。

表2 度普利尤單抗治療前后AD 患兒哮喘、AR 的臨床指標(biāo)變化[M（Q1，Q3）]Tab 2 Changes in clinical indicators of asthma and allergic rhinitis in children before and after dupilumab treatment[M（Q1，Q3）]

2.4 安全性評(píng)價(jià) 治療期間，3 例患兒出現(xiàn)輕度結(jié)膜炎，余未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，所有患兒均未出現(xiàn)不良事件或因不良事件而停藥。

3 討論

AD 是一種慢性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為濕疹性病變和強(qiáng)烈瘙癢癥狀，與2 型炎癥介導(dǎo)的皮膚屏障功能障礙和免疫失調(diào)相關(guān)[10]。包括兒童在內(nèi)的中重度AD 患者癥狀明顯，瘙癢和睡眠障礙等癥狀可導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，引起注意力缺陷障礙、日常生活活動(dòng)受限以及抑郁和焦慮[11]。2017 年，度普利尤單抗首次在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥治療的12 歲及以上青少年、成人中重度AD 患者，并于2020 年在中國(guó)獲批用于治療成人中重度AD，2021 年9 月，度普利尤單抗在中國(guó)獲批用于治療12 歲及以上青少年中重度AD 患者，2022 年2 月獲批用于6～12 歲兒童人群，關(guān)于度普利尤單抗在中重度AD 中的應(yīng)用目前國(guó)內(nèi)已形成專家共識(shí)[12]。

Wollenberg 等[13]對(duì)兩項(xiàng)度普利尤單抗治療中重度AD 兒童16 周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及其中一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后續(xù)持續(xù)52 周的開放標(biāo)簽隊(duì)列研究進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果表明，在兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)治療16 周期間，患兒SCORAD 評(píng)分呈持續(xù)且顯著的下降，并在隨后的開放標(biāo)簽隊(duì)列研究中持續(xù)改善至52周。另一項(xiàng)納入成人中重度AD 的隨機(jī)對(duì)照研究通過觀察治療期間IGA 評(píng)分達(dá)到0/1 的患者比例來評(píng)估度普利尤單抗的療效，結(jié)果顯示治療16 周后，度普利尤單抗治療組IGA 評(píng)分達(dá)到0 或1 的患者比例顯著高于安慰劑組[14]。本研究結(jié)果也顯示，與基線相比，SCORAD、EASI、NRS 及IGA 等AD 體征相關(guān)量表評(píng)分在度普利尤單抗首次注射后2 周即出現(xiàn)顯著下降，并持續(xù)至16 周；與成人中的研究結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示治療16 周后，實(shí)現(xiàn)EASI50、EASI90 及IGA 評(píng)分達(dá)到0 或1 的患兒比例顯著增加。AD 所致的瘙癢和睡眠障礙是導(dǎo)致兒童生活質(zhì)量下降的主要原因。研究表明，度普利尤單抗治療期間，患者瘙癢及睡眠障礙程度顯著改善，AD相關(guān)生活質(zhì)量明顯提升[15-16]。本研究結(jié)果也表明，度普利尤單抗治療16 周期間，患兒生活質(zhì)量改善顯著，POEM、cDLQI 及ADCT 等AD 相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分呈持續(xù)下降。

與先前的研究一致[17]，本研究中5 例患兒數(shù)據(jù)結(jié)果提示度普利尤治療可能使血清T-IgE 水平下降，主要是由于度普利尤單抗阻斷2 型炎癥細(xì)胞因子IL-4 和IL-13，而這兩種細(xì)胞因子通常誘導(dǎo)IgE的產(chǎn)生。哮喘、AR 及食物過敏等AD 過敏性共病也主要由2 型炎癥介導(dǎo)。2018 年10 月度普利尤單抗獲得美國(guó)FDA 的批準(zhǔn)，用于治療12 歲以上青少年和成人的中重度哮喘，目前已有研究報(bào)道了度普利尤單抗在哮喘中的應(yīng)用。Bacharier 等[18]研究顯示，度普利尤單抗治療可降低中重度哮喘兒童的哮喘急性發(fā)作率，提高哮喘控制水平，并改善患兒肺功能以及氣道炎癥水平。本研究獲得了類似結(jié)果，度普利尤單抗治療16 周后，AD 合并哮喘及AR 患者的C-ACT/ACT、ACQ 及鼻炎VAS 等癥狀評(píng)分均得到顯著改善，氣道炎癥也有明顯提升，F(xiàn)eNO 水平及ICS 劑量均較基線顯著下降；患兒肺功能也有提升，F(xiàn)EV1 及FEV1/FVC 均較基線提升，但后者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與患兒哮喘癥狀不重相關(guān)。在另1項(xiàng)病例報(bào)道中，1 例患有嚴(yán)重AD 共病食物過敏的患者在接受度普利尤單抗治療3 個(gè)月后，能夠耐受2 種先前誘發(fā)過敏反應(yīng)的食物，并且通過口服激發(fā)實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)[19]。在本研究中，2 例患者合并食物過敏，既往進(jìn)食過敏食物可引起AD 癥狀加重，度普利尤單抗分別治療8 周、12 周后進(jìn)食曾過敏的食物未再引起皮疹反復(fù)及瘙癢癥狀加重，其作用機(jī)制可能與度普利尤單抗導(dǎo)致的2 型炎癥廣泛抑制相關(guān)，從而使IgE 介導(dǎo)的食物過敏產(chǎn)生耐受。

結(jié)膜炎是度普利尤單抗治療過程中最常見的不良反應(yīng)之一。在本研究中，3 例患兒分別出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的結(jié)膜炎，予對(duì)癥治療或未經(jīng)治療后自行緩解。其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與度普利尤單抗治療后抑制眼結(jié)膜杯狀細(xì)胞增殖和黏蛋白分泌相關(guān)[20]。同時(shí)，研究表明，這一不良反應(yīng)可能與患者血清EOS 計(jì)數(shù)增高存在關(guān)聯(lián)，在EOS 增高的患者中，結(jié)膜炎的發(fā)病率更高，并且嗜酸性粒細(xì)胞增高程度與結(jié)膜炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能與大量嗜酸性粒細(xì)胞的結(jié)膜浸潤(rùn)導(dǎo)致杯狀細(xì)胞明顯減少有關(guān)[21-22]；結(jié)膜杯狀細(xì)胞是一種特殊的黏液分泌細(xì)胞[23]，對(duì)維持眼表功能至關(guān)重要，度普利尤單抗治療后患者眼表黏液生成減少，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定、眼表黏膜上皮屏障功能障礙，從而易于誘發(fā)結(jié)膜炎癥[20]。本研究中，度普利尤單抗治療16 周后，患兒外周血EOS 總體呈增高趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且與結(jié)膜炎的發(fā)生無明顯相關(guān)性。未來，還需要更多研究闡述AD 兒童接受度普利尤單抗治療后嗜酸性粒細(xì)胞增高與結(jié)膜炎之間是否存在關(guān)聯(lián)及其具體機(jī)制。

綜上所述，度普利尤單抗治療中重度兒童AD的臨床療效明確，且不良反應(yīng)少，并可改善哮喘、AR、食物過敏等過敏性共病。但本研究樣本量小，隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，還需要更多研究進(jìn)一步明確。