改良查爾森合并癥指數(shù)對(duì)老年患者肝移植術(shù)后早期并發(fā)癥的評(píng)估價(jià)值

高犇，代星，李江

（1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院普通外科，天津300192；2.天津市第一中心醫(yī)院器官移植科，天津 300192）

原位肝移植（OLT）已經(jīng)成為終末期肝病（ESLD）的有效治療手段，隨著人口老齡化加速和肝病類(lèi)型所占人群比例的改變，老年患者也逐年增加[1-3]。“高齡并不是肝移植的絕對(duì)禁忌證”的概念已被普遍認(rèn)可，使得更廣泛的患者可能從肝移植中獲益，但許多老年病例往往存在各種術(shù)前合并癥，有必要對(duì)健康狀況進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。目前，應(yīng)用較廣泛的是查爾森合并癥指數(shù)（Charlson Comorbidity Index，CCI）[4-5]。其量化多種合并癥信息并加權(quán)年齡評(píng)分（表1），反映了患者的整體功能狀態(tài)，曾廣泛應(yīng)用于腫瘤或其他疾病治療的預(yù)后分析[6-9]。在以往對(duì)腎移植患者的研究中，通過(guò)對(duì)上述19 種構(gòu)成CCI合并癥賦值調(diào)整，將糖尿病、腦血管意外、腎功能不全和惡性腫瘤賦值為2、其他合并癥的賦值為1 后，該模型的一致性指數(shù)達(dá)74%[10]；考慮到艾滋病、轉(zhuǎn)移性腫瘤及偏癱等疾病是大多移植中心的手術(shù)禁忌，研究者結(jié)合CCI 在腎移植中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)，重新校準(zhǔn)了CCI 以適用于肝移植人群，通過(guò)對(duì)共病的多因素分析發(fā)現(xiàn)，冠心病（2）、糖尿病（1）、慢性阻塞性肺疾病（3）、結(jié)締組織病（2）和腎功能不全（2）這5 種共病（賦值）是移植術(shù)后死亡的顯著預(yù)測(cè)因素，可以將5 種合并癥的賦值相加來(lái)獲得該指標(biāo)，并且與原始CCI 相比具有更好的預(yù)測(cè)能力[11]。另外，通過(guò)調(diào)整肝移植受者年齡：超過(guò)40 歲人群，每多10 年使CCI獲得了額外1 分的賦值[12-14]。最終建立了改良查爾森合并癥指數(shù)（表2），即CCI-OLT。本研究的目的是探討OLT-CCI 以及其他圍手術(shù)期指標(biāo)與老年患者OLT 后早期并發(fā)癥的關(guān)系。

表1 查爾森合并癥指數(shù)評(píng)分項(xiàng)Tab 1 Charlson comorbidity index score items

表2 改良查爾森合并癥指數(shù)評(píng)分項(xiàng)Tab 2 Modified Charlson comorbidity index score items

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014 年1 月—2018 年12 月在天津市第一中心醫(yī)院接受OLT 治療的84 例老年患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例資料完整。（2）具有肝移植指征且符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)。（3）患者年齡≥65 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)生急性肝功能衰竭。（2）接受多器官聯(lián)合移植。（3）接受劈離式肝移植或活體肝移植。（4）二次或多次肝移植。

1.2 研究方法 回顧患者的一般資料和臨床資料。一般情況包括年齡、性別、身高、體重。臨床資料包括: 肝移植主要病因、根據(jù)患者既往合并癥計(jì)算OLT-CCI、MELD 評(píng)分、血紅蛋白、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（geriatric nutritional risk index，GNRI）、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)失血量、冷缺血時(shí)間（CIT）、熱缺血時(shí)間(WIT)、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后早期（3 個(gè)月內(nèi)）并發(fā)癥。根據(jù)Clavien-Dindo 并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)將并發(fā)癥分為5 級(jí)[15]。其中Ⅰ～Ⅱ級(jí)為輕度并發(fā)癥，包括解熱鎮(zhèn)痛、止吐、利尿藥或輸血和全胃腸外營(yíng)養(yǎng)；Ⅲ～Ⅴ級(jí)為嚴(yán)重并發(fā)癥，Ⅲ級(jí)并發(fā)癥指需要通過(guò)局麻或全麻下手術(shù)、內(nèi)鏡、介入干預(yù)的并發(fā)癥，包括門(mén)靜脈狹窄、肝動(dòng)脈血栓、膽漏、膽管狹窄等；Ⅳ級(jí)并發(fā)癥會(huì)出現(xiàn)單/多器官衰竭，如需氣管切開(kāi)的呼吸衰竭、予人工肝的移植肝功能衰竭、需要透析的腎功能衰竭等；并發(fā)癥原因?qū)е滤劳鰟t為Ⅴ級(jí)并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS25. 0 軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s 描述，否則采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述，計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比描述；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)正態(tài)分布以及方差齊性，使用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)；若P＜0.05 則納入多因素Logistic 回歸方程，分析其對(duì)術(shù)后并發(fā)癥和短期生存的影響。運(yùn)用受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC 曲線(xiàn)）描述OLT-CCI 聯(lián)合其他因素對(duì)于并發(fā)癥嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 共收集符合病例84 例，年齡65～75歲，平均年齡（67.74±2.54）歲，其中70 歲及以上人群占22.6%。最常見(jiàn)的病因是乙型肝炎肝硬化（46.42%），其次是自身免疫性肝硬化（14.29%）、酒精性肝硬化（13.09%）和丙型肝炎肝硬化（11.90%）等；同時(shí)有肝惡性腫瘤的患者49 例（58.33%）。中度貧血（血紅蛋白60～90 g/L）23 例（27.83%）；既往肝臟手術(shù)史（除介入治療和肝移植）12 例（14.29%）；發(fā)生過(guò)上消化道出血18 例（21.43%）。GNRI（93.52±12.56）分，中位MELD 評(píng)分13（6.25～17.75）分，中位OLT-CCI3（2～3），CIT（6.18±1.11）h，中位WIT5（3～6）min，中位手術(shù)時(shí)間467.5（420～538.75）min，術(shù)中失血量1 800（1 000～2 500）mL，術(shù)后住院天數(shù)26（19.25～40.75）d。

2.2 肝移植術(shù)后并發(fā)重度并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析 接受肝移植治療后3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生重度并發(fā)癥24 例（28.57%），輕度并發(fā)癥60 例（71.43%），單因素分析結(jié)果如表3 所示，重度并發(fā)癥組患者有無(wú)中度貧血和既往肝臟手術(shù)、OLT-CCI、GNRI、術(shù)后住院時(shí)間與輕度并發(fā)癥組患者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic 回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，有中度貧血、高OLT-CCI、低GNRI、術(shù)后住院時(shí)間較長(zhǎng)和有既往肝臟手術(shù)史是老年患者肝移植術(shù)后發(fā)生重度并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

表3 肝移植術(shù)早期發(fā)生重度并發(fā)癥相關(guān)臨床指標(biāo)的單因素分析結(jié)果[n(%),±s]Tab 3 Univariate analysis of clinical indicators related to severe complications in the early stage of liver transplantation[n(%),±s]

表3 肝移植術(shù)早期發(fā)生重度并發(fā)癥相關(guān)臨床指標(biāo)的單因素分析結(jié)果[n(%),±s]Tab 3 Univariate analysis of clinical indicators related to severe complications in the early stage of liver transplantation[n(%),±s]

注：GNRI：老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)；MELD：終末期肝病模型；OLT-CCI：改良查爾森合并癥指數(shù)；CIT：冷缺血時(shí)間；WIT：熱缺血時(shí)間

觀察指標(biāo) 輕度并發(fā)癥患者 重度并發(fā)癥患者 統(tǒng)計(jì)值 P例數(shù) 60 24性別（男/女） 47（78.33）/13（21.67） 17（70.83）/7（29.17） 0.532 0.572年齡（歲） 66.5（66.0～69.0） 68.0（67.0～69.5） -1.674 0.094肝惡性腫瘤 37（61.66） 12（50） 0.960 0.340中度貧血 10（16.66） 13（54.16） 12.124 0.001肝臟手術(shù)史 5（8.33） 7（29.16） 6.076 0.020上消化道出血史 14（23.33） 4（16.67） 0.453 0.571 GNRI 96.46±12.57 86.17±9.21 3.633 ＜0.001 MELD 評(píng)分 11.5（6.0～16.3） 14.0（10.8～21.5） -1.943 0.052 OLT-CCI 2（2～3） 3（2～4） -2.093 0.036 CIT（h） 6.12±1.18 6.31±0.94 -0.710 0.479 WIT（min） 5.0（3.0～6.0） 4.0（4.0～6.0） -0.656 0.512手術(shù)時(shí)間（min） 462.5（412.5～516.0） 507.5（427.5～592.5） -1.789 0.074術(shù)中失血量（mL） 1 550（1 000～2 275） 2 000（1 500～3 000） -1.571 0.116術(shù)后住院時(shí)間（d） 25.50（18.75～35.00） 35.50（21.75～72.50） -2.065 0.039

表4 多因素Logistic 回歸分析肝移植術(shù)后早期發(fā)生重度并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis of independent risk factors for early severe complications after liver transplantation

2.3 預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后重度并發(fā)癥的ROC曲線(xiàn)結(jié)果 中度貧血、OLT-CCI、GNRI、術(shù)后住院時(shí)間、既往肝臟手術(shù)史以及5 者合并預(yù)測(cè)概率的曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）（95%CI）分別為0.688（0.553～0.822）、0.636（0.495～0.777）、0.745（0.636～0.854）、0.645（0.498～0.791）、0.604（0.462～0.746）。可見(jiàn)單獨(dú)使用OLT-CCI 預(yù)測(cè)老年患者肝移植后并發(fā)癥嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值不高，但將其結(jié)合患者GNRI、術(shù)后住院時(shí)間以及有無(wú)既往肝臟手術(shù)史可以顯著提高預(yù)測(cè)價(jià)值（圖1：AUC=0.892）。

圖1 老年肝移植術(shù)后早期重度并發(fā)癥危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線(xiàn)Fig 1 ROC curve of the risk factor prediction model for early severe complications after liver transplantation in elderly patients

3 討論

本研究首次分析了≥65 歲OLT 受者所患合并癥與移植術(shù)后早期并發(fā)癥嚴(yán)重程度的關(guān)系，并初步探索了影響術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)生存的危險(xiǎn)因素。筆者對(duì)納入患者進(jìn)行了必要篩查，除肝移植前常規(guī)化驗(yàn)檢查外，所有患者均進(jìn)行呼吸功能測(cè)試，并對(duì)高危患者實(shí)施冠狀動(dòng)脈造影等，最終發(fā)現(xiàn)約48%的病例在術(shù)前至少有1 種合并癥。

目前對(duì)于量化合并癥的評(píng)分較多，常用評(píng)估工具主要有：Charlson（查爾森）合并癥指數(shù)、Elixhauser合并癥指數(shù)、Kaplan-Feinstein 合并癥指數(shù)等，其中OLT-CCI 多用于手術(shù)、高齡及危重型的共病患者，在肝/腎移植人群中的應(yīng)用最為廣泛[16-17]。對(duì)248 例中位年齡54 歲的肝移植患者的研究發(fā)現(xiàn)，OLT-CCI對(duì)早期（3 個(gè)月）死亡的預(yù)測(cè)能力AUC 為0.78[14]；冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、結(jié)締組織疾病和腎功能不全可能是移植后生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]；不過(guò)，也有學(xué)者認(rèn)為OLT-CCI 不能用于預(yù)測(cè)術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的死亡[18]。以往研究對(duì)CCI 與肝移植預(yù)后關(guān)系的探索已積累了一定經(jīng)驗(yàn)，但老年患者群體相對(duì)特殊，主要在于合并癥的發(fā)生與年齡顯著相關(guān)[14]，且在營(yíng)養(yǎng)狀況或術(shù)后并發(fā)癥上與年輕受者可能存在差異；在老年（＞60 歲）活體肝移植（LDLT）人群中發(fā)現(xiàn)CCI 同樣顯著影響預(yù)后，CCI 大于4 時(shí)患者生存普遍較差[13]。目前老年受者定義由以往的60 歲逐漸拓寬至65 甚至70 歲[19]，在呼吸和心臟功能儲(chǔ)備充足的情況下，有大量證據(jù)表明高齡患者也能獲得可觀的長(zhǎng)期生存[20-23]；因此，有必要量化多種合并癥信息并分析與患者預(yù)后的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，OLT-CCI 是發(fā)生重度并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期共病的單獨(dú)或共同作用，可能對(duì)手術(shù)預(yù)后產(chǎn)生潛在的不良影響。老年患者中最常見(jiàn)合并癥為糖尿病（25 例，9.76%），盡管目前認(rèn)為，糖尿病不會(huì)嚴(yán)重影響肝移植術(shù)后的早期存活率[24]，但圍手術(shù)期糖尿病尤其是伴有血管并發(fā)癥，是肝移植患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一。研究證實(shí)，既往糖尿病容易導(dǎo)致肝移植術(shù)后急性腎損傷，進(jìn)而造成移植物功能延遲恢復(fù)和術(shù)后短期死亡[25]。老年患者的整體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及嚴(yán)重程度等密切相關(guān)，GNRI 能相對(duì)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)住院老年人發(fā)病率及病死率，且和多種營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)有較好的一致性，如體重指數(shù)、三頭肌皮褶厚度、前白蛋白等，故有研究建議將其作為老年住院患者營(yíng)養(yǎng)篩查的首選評(píng)估工具[26]。

盡管合并癥指數(shù)的增加顯著提高了術(shù)后重度并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但以往研究認(rèn)為其對(duì)術(shù)后早期死亡的影響尚無(wú)統(tǒng)一定論，因此不能使存在共病的患者失去肝移植機(jī)會(huì)。作為一項(xiàng)單中心回顧的探索性研究，本結(jié)果可能不夠成熟，其可靠性尚需更大的樣本進(jìn)一步研究確證，此外，本研究中老年患者例數(shù)較少，無(wú)法將CCI-OLT 中具體并發(fā)癥與早期預(yù)后的關(guān)系分別展開(kāi)探討。對(duì)移植前合并癥的發(fā)病和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行研究，有助于更好地了解其對(duì)預(yù)后生存的影響，并指導(dǎo)醫(yī)師對(duì)肝病患者的合并癥在術(shù)前盡早給予有效緩解措施。