伴TSH 瘤的多發性內分泌腺瘤病1 型1 例

畢新宇，郭偉紅，肖金鳳，張雪蘭，俞浩楠，何慶

（1.天津醫科大學總醫院內分泌代謝科，天津 300052；2.天津市海河醫院消化內科，天津 300350；3.天津醫科大學總醫院PET-CT 影像診斷科，天津 300052）

多發性內分泌腺瘤病1 型（MEN-1）是一種常染色體顯性遺傳疾病，影響多個內分泌器官。受影響的器官包括垂體、甲狀旁腺和胰腺。垂體促甲狀腺激素（TSH）腺瘤是一種罕見的功能性垂體腺瘤，發病率約為百萬分之一，占垂體腺瘤的0.5%～3%[1]，是導致中樞性甲狀腺功能亢進癥的主要原因，臨床上常被誤診為原發性甲狀腺功能亢進癥而延誤診治。隨著影像學技術發展及超敏TSH 測定方法的廣泛應用，TSH 腺瘤的診斷率明顯提高。MEN-1在垂體瘤患者中比例不足3%，其中大多是催乳素瘤，伴TSH 瘤的MEN-1 報道極少[2]。本文報道1 例伴TSH 腺瘤的MEN-1，以期提高臨床醫師對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者女性，58 歲，主因“消瘦1 年半”入院。患者1 年半前出現消瘦，無其他伴隨癥狀，未予重視。因體檢發現甲狀腺結節，于門診查游離甲功：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）8.72 pmol/L（2.43～6.01 pmol/L），游離甲狀腺素（FT4）26.97 pmol/L（9.01～19.05 pmol/L），TSH1.009 μIU/mL（0.350～4.940 μIU/mL）。垂體核磁（MRI）：垂體形態飽滿，信號欠均，建議垂體半劑量MR 增強檢查，患者未進一步診治。入院前4 個月于門診復查游離甲狀腺功 能 示FT310.0 pmol/L，FT426.59 pmol/L，TSH 1.218 μIU/mL，甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）均陰性。為求進一步診治收入院。自發病以來，大便1～2 d 1次，體重較前下降5 kg。既往銀屑病史30 年，乙型肝炎病史30 余年，因子宮肌瘤及子宮內膜異位行子宮全切及一側卵巢次全切病史20 年。母親患甲狀腺疾病、乙肝，1 個姐姐患胰腺癌。入院查體：心率91 次/min，血壓118/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體重指數17.5 kg/m2；眼球無突出，視野粗測無異常；甲狀腺Ⅲ°腫大，可觸及多發質軟結節，無壓痛，未聞及血管雜音；心律齊，二尖瓣聽診區可聞及2/6 級收縮期雜音。雙手無細顫，雙下肢輕度水腫。入院后完善相關檢查，血常規：白細胞3.45×109/L，血紅蛋白95 g/L，血小板150×109/L；肝功能：白蛋白31 g/L（35～55 g/L），堿性磷酸酶220 U/L（35～100 U/L），余均正常；腎功能正常；電解質：鉀（K）4.1 mmol/L（3.5～5.3 mmol/L），鈉（Na）145 mmol/L（136～145 mmol/L），鈣（Ca）2.98 mmol/L（2.15～2.5 5 mmol/L），磷（P）0.71 mmol/L（0.8～1.45 mmol/L），尿鈣5.52 mmol/24 h（2.5～7.5 mmol/L），甲狀旁腺激素（PTH）28.6 pmol/L（1.1～7.3 pmol/L）；甲狀腺功能：FT39.85 pmol/L，FT427.17 pmol/L，TSH 0.997 μIU/mL；甲狀腺相關抗體TPOAb、TGAb、TRAb 均陰性；性激素全項：催乳素20.84 ng/mL（5.18～26.53 ng/mL），促卵泡生成素57.27 IU/L（1.38～5.47 IU/L），促黃體生成素30.95 IU/L（5.18～26.53 IU/L），雌 二醇＜10 pg/mL（21～312 pg/mL），孕酮0.18 ng/mL（1.20～15.90 ng/mL），睪酮26.02 ng/mL（10.83～56.94 ng/mL）；生長激素4.68 ng/mL（0.06～5.00 ng/mL），胰島素樣生長因子-1 129 ng/mL（5～483 ng/mL）；腎上腺皮質功能：促腎上腺皮質激素30.30 pg/mL（0.00～46.0 0 pg/mL），血皮質醇26.70 μg/dL（5～26 μg/dL），尿皮質醇23.69 μg/24 h（30～110 μg）；甲狀腺超聲：甲狀腺彌漫性病變伴右葉體積增大，多發結節（TI-RADS 3-4a 類）；甲狀腺ECT：雙葉甲狀腺腫大伴攝取能力不均勻相對增強，甲狀腺右葉下級背側異常示蹤劑濃集區，結合臨床考慮為右下甲狀旁腺高功能病變；骨密度T 值：L1～L4：-4.9，股骨頸-3.4；血清骨鈣素155.1 ng/mL（11～48 ng/mL），I 型膠原羧基端片段2.38 ng/mL（停經后0.55～1.01 ng/mL），總Ⅰ型前膠原氨基端肽463.2 ng/mL（19.0～84.0 ng/mL）；結合血Ca、P、PTH、甲狀旁腺ECT 結果和骨代謝標志物等，考慮甲狀旁腺功能亢進癥、（右下）甲狀旁腺腺瘤診斷明確。因多次查甲狀腺功能異常，進一步查垂體半劑量MR 增強示垂體左前下方異常腫塊，侵及左側海綿竇，考慮垂體腺瘤；為進一步鑒別TSH 瘤和TSH 不敏感綜合征，行甲狀腺激素β 受體基因檢測，結果示THRB8 兩個純合突變，經驗證均為benign（圖1）；行奧曲肽抑制實驗，給予奧曲肽0.1 mg 皮下注射后，血清TSH 水平抑制率為58.94%，提示奧曲肽抑制實驗陽性（表1），故可診斷TSH 瘤。因患者存在兩個部位腫瘤，MEN-1 不除外，同時腹部CT 提示肝左葉不規則混雜密度腫塊影，肝右葉低密度影，為進一步明確有無其他部位腫瘤，予行68Ga-DOTA-TATE PET/CT 示甲狀腺右葉下級后方低密度結節影、胰尾區軟組織密度小結節影及鞍區DOTATATE 異常高攝取灶，考慮多發性內分泌腺瘤病。肝左葉軟組織密度腫塊影，考慮肝癌，肝左右葉交界區低密度結節影，DOTATATE 攝取增高，考慮轉移瘤（圖2）。綜合以上，患者MEN-1 診斷明確。行外周血基因檢測，發現MEN1 基因c.141delT（p.Leu48Trpfs*71）突變，為致病性突變（圖3）。

圖2 68Ga-DOTATATE PET/CT 顯像

圖3 單基因遺傳病基因檢測驗證報告

表1 奧曲肽抑制試驗結果

1.2 診斷和治療 根據患者臨床表現及以上檢查結果，診斷MEN-1 型、肝癌伴轉移。經多學科會診，建議患者在控制電解質和甲狀腺功能后先行肝臟手術，擇期行甲狀旁腺手術，患者拒絕手術治療。予肌肉注射長效奧曲肽（商品名善龍）20 mg，治療前后甲狀腺功能變化見表2。患者善龍治療后出現嚴重腹痛，遂停用。

表2 奧曲肽微球治療前后甲狀腺功能結果對比

2 討論

MEN-1 于1903 年由Erdheim 首次描述，是一種罕見的內分泌綜合征，其特征是垂體、甲狀旁腺和胰腺腫瘤可共同出現[3]。MEN-1 患病率為1/10 000。MEN-1 是常染色體顯性遺傳病，根據其遺傳特點患病率無顯著性別差異，且可影響所有年齡組。MEN-1由編碼menin 蛋白的MEN-1 基因突變引起[4]，MEN-1 患者需要對一系列良性和惡性腫瘤進行終生監測[5]。根據2012 年MEN-1 最新指南，滿足以下3 個標準之一，就可以診斷為MEN-1：（1）臨床標準，若患者有兩種或兩種以上典型的MEN-1 表現。（2）家族性標準，若患者有典型的MEN-1 表現和MEN-1 的一級親屬。（3）基因標準，若患者有MEN-1 突變[6]。而在臨床診斷為MEN-1 的患者中，10%～20%可能MEN-1 基因編碼區內沒有突變[7]。在MEN-1 中，甲狀旁腺受累最常見，約占93%[8]；胃腸胰神經內分泌腫瘤（NET）占55%～70%，其中無功能NET 占36.6%[9]；垂體瘤約占40%，其中TSH瘤占比小于1%[10]。

TSH 瘤因其臨床表現與原發性甲狀腺功能亢進癥相似，兩者極易混淆；又因TSH 水平不被抑制，需與TSH 不敏感綜合征進一步鑒別，診治中面臨挑戰。

生長抑素是一種內分泌肽激素，通過與G 蛋白耦聯的生長抑素受體（SSTR）相互作用來調節神經傳遞和細胞增殖。SSTR 有5 種亞型[11]，大多數TSH腺瘤表達SSTR2 和SSTR5。生長抑素類似物通過作用于SSTR2 激活G 蛋白耦聯受體通路抑制TSH 分泌，作用于SSTR5 抑制腺瘤細胞增殖。在注射奧曲肽數小時后血清TSH 水平可被抑制，利用奧曲肽抑制實驗協助TSH 腺瘤診斷正是基于這一機制。目前國內各大醫院奧曲肽實驗方法沒有完全統一，北京協和醫院[12]、上海華山醫院[13]和解放軍總醫院[14]實驗方法類似：分別于8：00、16：00 和20：00 各皮下注射奧曲肽0.1 mg；上海瑞金醫院[15]每8 h 皮下注射奧曲肽0.1 mg，共3 次；筆者醫院采用方法為8：00皮下注射奧曲肽0.1 mg，在注射前及注射后不同時間點分別采血測定血清TSH，見表1。目前奧曲肽抑制實驗的結果判斷標準尚不統一：上海瑞金醫院12例奧曲肽抑制實驗結果顯示注射生長抑素8 h 后TSH 水平被抑制到基線水平的44.99%，24 h 下降至27.15%[15]；解放軍總醫院結果示24 h 時TSH 抑制率為37.4%～91.8%[14]；國外認為TSH 水平抑制至基礎值50%以下定為有效[16]。故本中心以抑制到50%以下為TSH 瘤診斷界值。本例患者因消瘦、發現甲狀腺功能異常入院，行奧曲肽抑制實驗后，6 h 時TSH 可抑制至基礎值的58.94%，且TSH β 亞基基因檢測陰性，可除外TSH 不敏感綜合征，結合垂體MRI 表現，可診斷TSH 瘤。

SSTR 亦是用于神經內分泌腫瘤成像的幾種放射性示蹤劑的特定分子靶標[17]。68Ga-DOTA-TATE PET/CT 生長抑素類似物TATE 與神經內分泌腫瘤中表達的SSTR 相結合，并通過68Ga 顯影。在一項對26 例MEN-1 的多種成像模式的研究中，68Ga-DOTATATE PET/CT 的靈敏度是普通CT 掃描的3倍[18]。美國核醫學和分子成像學會發布的使用標準指南提出，生長抑素受體顯像是NETs 患者進行初步診斷以及定位未知原發細胞首選的成像方式[19]。本例患者在明確甲狀旁腺功能亢進癥和TSH瘤診斷后，行68Ga-DOTA-TATE PET/CT，又發現胰腺占位，并根據其顯像特點，推測肝臟左右葉交界區小結節為胰腺NET 轉移，不同于左葉原發性肝癌。

根據2012 年MEN-1 最新指南，本患者同時有甲狀旁腺功能亢進癥、TSH 瘤、胰腺NET，雖無MEN-1 家族史，臨床可診斷MEN-1。為進一步明確診斷，患者同意行外周血基因檢測，發現MEN1 基因c.141delT（p.Leu48Trpfs*71）突變，為致病性突變，故MEN-1 診斷明確。但因患者拒絕手術治療，并在應用長效奧曲肽后出現嚴重不良反應，故采用間斷應用二膦酸鹽，監測血鈣水平，并監測甲狀腺功能等。

結合本病例MEN-1 中多個內分泌腫瘤屬于神經內分泌腫瘤，奧曲肽抑制實驗對于明確TSH 瘤的功能有重要診斷價值，68Ga-DOTA-TATE PET/CT 有助于進一步明確腫瘤定位，并避免漏診，有助于提高MEN-1 的診斷。