新生兒期Prader-Willi 綜合征1 例報告

申明琪，辛玥，鄭榮秀，闞璇

（天津醫科大學總醫院兒科，天津 300052）

Prader-Willi 綜合征（Prader-Willi syndrome，PWS）又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發育滯后-肥胖綜合征、普拉德-威利綜合征，由Prader 等[1]于1956 年首次報道，是最早被證實涉及基因組印記的遺傳性疾病，為父源染色體15q11.2-q13 區域印記基因功能缺陷所致的一種多系統異常的復雜綜合征，是導致人類致命性肥胖的常見疾病之一[2]。現將本院2021 年收治的1 例新生兒期PWS 病例報道如下。

1 病例資料

患兒，男，28 min，因“膚色發紺28 min 伴呼吸困難5 min”于2021 年6 月1 日收入天津醫科大學總醫院新生兒病房。患兒孕足月剖宮產，其母“高齡初產、妊娠合并子宮肌瘤”，因“胎兒窘迫?”行剖宮產娩出，羊水Ⅱ度，量約800 mL，胎盤、臍帶無異常。患兒生后自主呼吸不規則，反應欠佳，肌張力稍低，全身膚色發紺，初步復蘇后無好轉，心率100 次/min，予吸氧、再次刺激后呼吸反應、肌張力、膚色均逐漸好轉，但仍有口周、手足發紺，入院前5 min 患兒出現呼吸困難，收入新生兒科。

父母均39 歲，體健，否認家族遺傳病史，母親孕期規律產檢，未發現異常。

入院時查體：體溫36℃，呼吸55 次/min，心率126 次/min，血壓66/42 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體重3.63 kg，頭圍35 cm，身長52 cm。反應欠佳，呻吟、吐沫，口周、手足發紺，前囟1.5×1.5 cm2，平軟，張力不高，鼻扇、三凹征陽性，雙肺可聞及粗中濕鳴，心音有力，律齊，心前區未聞及明顯雜音，腹軟不脹，腸鳴音正常，四肢肌張力可，右手腕部下垂，雙手可疑通貫掌，握持、擁抱反射可引出，吸吮、覓食反射弱引出。男嬰外生殖器，陰莖長約2.3 cm，雙側陰囊發育欠佳，右側睪丸未完全降至陰囊內，左側睪丸未觸及（圖1）。手足暖，前臂毛細血管再充盈時間＜3 s。

圖1 左側睪丸位置偏高，位于腹股溝內

輔助檢查：血氣分析電解質[雙水平氣道正壓通氣下：吸入氧濃度（FiO2）30%，呼氣末正壓（PEEP）5 cmH2O，吸氣相正壓（PIP）8 cmH2O]：pH 7.239，PO260 mmHg，PCO260.3 mmHg，Na+135.7 mmol/L，K+4.09 mmol/L，Ca2+1.392 mmol/L，Lac1.4 mmol/L，BE（ecf）-2.19 mmol/L，SO294.8%，Hct 50.1%。血常規：C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）正常。肝腎功能、心肌酶：總蛋白47 g/L，白蛋白27 g/L，谷丙轉氨酶35 U/L，谷草轉氨酶78 U/L，堿性磷酸酶251 U/L，γ-谷氨酰轉酞酶240 U/L，乳酸脫氫酶598 U/L，非結合膽紅素32.8 μmol/L，結合膽紅素0 μmol/L，尿素3.7 mmol/L，肌酐40 μmol/L，肌酸激酶711 U/L，肌酸激酶同工酶265 U/L。雙手腕部X 線回報未見明顯異常，不支持手腕畸形（圖2）。胸片結果回報右肺透過度減低，多發片狀模糊影，右肺紋理增多、模糊（圖3）。顱腦超聲回報未見明顯異常。睪丸超聲：左側睪丸位置偏高，位于腹股溝內。腹部B 超未見明顯異常。臍部超聲：臍后下方低回聲帶（首先考慮為臍尿管殘跡），外科會診考慮臍尿管瘺。當日復查血氣分析電解質正常。查血氨86.0 μmol/L。第10天查性激素全項：雌二醇＜10 pg/mL，促卵泡生成素3.60 IU/L，孕酮0.59 ng/mL，促黃體生成素4.10 IU/L，睪酮122.99 ng/dL，催乳素160.09 ng/mL，符合小青春期水平。游離甲狀腺功能未見異常。超聲心動圖示：卵圓孔開放狀態。遺傳、代謝病、血、尿篩査未見異常，外周血染色體回報：46，XY。病毒4 項無異常。4 h 振幅整合腦電圖示腦電活動落后于矯正胎齡；24 h 動態腦電圖結果回報：可見不連續型圖形，低波幅段數秒。可見局部性低電壓，右側前額、額、前、中區顯著。偶見爆發抑制樣放電，異常腦電圖。頭顱核磁結果回報未見確切異常。第22 天肌電圖：雙下肢股神經潛伏期及左上肢尺神經運動傳導速度大致正常；雙上肢正中神經及雙下肢股神經運動傳導速度、腓總神經運動傳導速度、動作電位波幅降低約20%～60%，傳導速度輕度減慢；雙下肢脛神經MCV 傳導阻滯；雙上肢正中神經感覺傳導速度大致正常，雙下肢脛后神經感覺傳導速度明顯減慢，顯示多發性周圍神經損害。出生后13 d 行基因檢測：甲基化特異性多重連接探針擴增（MS-MLPA）方法顯示15q11-13 區域基因拷貝數正常，但甲基化檢測異常（圖4），家系全外顯基因檢測顯示為chr15母源單親異二體，支持PWS 診斷（圖5）。

圖2 右手腕X 片

圖3 入院胸片

圖4 MLPA 結果

圖5 Trios 全外顯子基因檢測結果

治療經過：入院后予無創呼吸機（BiPAP 模式）輔助通氣2 d 后改為鼻導管吸氧3 d。予磷酸肌酸鈉、心先安、維生素C 營養心肌治療等。生后即反應欠佳、肌張力偏低、少哭、嗜睡，第7 天起反應及肌張力低逐漸好轉，自主活動逐漸增多。第2 天起予配方奶喂養，因吸吮力弱配合鼻胃管喂養，第10 天起可自行吃奶全量，停用胃管。住院18 d，患兒生命體征平穩，吃奶慢，但可完全經口喂養，出院。

2 討論

PWS 是一種多系統異常的復雜遺傳病，估計患病率為1/20 000～1/10 000，報告范圍為1/30 000～1/8 000。全球PWS 患者數量估計為400 000 例。大多數PWS 病例為散發病例，性別比約為1∶1。所有種族均有發病，但在白種人中報道更多。基于人群研究，PWS 中的死亡率大約為每年3%[2]。絕大多數PWS 為散發，其特點是智力殘疾、行為問題、下丘腦功能障礙和特定畸形[3-4]。2015 年我國PWS 診治專家共識提出了PWS 的臨床診斷標準，同時指出PWS 臨床表現因年齡而異[5]。胎兒期主要表現為胎動少；新生兒期主要表現為哭聲弱、肌張力低下、吸吮無力、喂養困難，可致生長遲緩或停滯等。本例患兒生后哭聲弱、肌張力低、喂養困難、吸吮無力需予管飼喂養，至生后18 d 可脫離管飼喂養。回顧分析93 例新生兒期診斷的PWS 患兒，其臨床特點如下：男性59 例，女34 例；足月兒74 例，早產兒14 例，過期產兒2 例；剖宮產49 例，順產17 例；宮內窘迫38 例，低出生體重兒15 例，皮膚色素缺失78 例，特殊面容40 例，男性隱睪44 例，女性小陰唇20 例；肌張力低下92 例，哭聲微弱81 例，喂養困難65例，多采用MS-PCR 及MS-MLPA 方法檢測，5 例患兒采用全基因芯片分析技術，7 例采用微陣列比較基因組雜交方法，檢測結果為：73 例父源性15q11-q13染色體片段缺失，19 例母源性同源二倍體，1 例檢測到SNORD116 基因缺失。這些患兒100%存在肌張力低下，88%存在哭聲微弱，70%存在喂養困難。PWS 患兒嬰幼兒期表現為食欲改善，喂養正常，生長速度恢復，體重增長，但可能出現生長發育及語言運動發育遲緩；兒童期表現為矮胖、小手小腳和認知功能障礙等；青春期表現為身高明顯不足、肥胖、特殊性面容、智力殘疾，學習困難、異常行為（包括強迫癥、發脾氣和自我傷害）以及生長和其他激素缺乏導致的性腺功能減退癥[6]。肥胖及相關并發癥是PWS 發病和死亡的主要原因，需要準確診斷、適當的醫療管理和治療[2]。本例患兒生長發育各項指標里程碑明顯落后：4 個月能夠抬頭，5 個月能夠翻身，目前生后11 個月吃奶力度可，已添加輔食，身長82 cm，體重12 kg，但不能獨坐，不會爬，不能獨立站立。

分子遺傳學研究發現，PWS 是一種神經發育基因組印記障礙，基因測序為診斷金標準。其主要有3種亞型，包括父系染色體15q11-q13 片段的缺失，是PWS 最常見的類型，約占65%～75%，或者母源15 號染色體單親二倍體，約占20%～30%；或者印記中心微缺失或基因突變如SNORD116、SNURF、MAGEL2 等，占1%～3%[2-3]。我國PWS 患兒遺傳類型73.5%為父源缺失型，26.5%為母源單親二倍體[7]。本例患兒為15q11-13 區域基因拷貝數正常，但甲基化檢測異常，家系全外顯基因檢測顯示為chr15 母源單親異二體。回顧分析的93 例新生兒期診斷的PWS 中父源染色體15q11-q13 片段的缺失占78%，稍高于既往報道，可能因為筆者設定的入選標準均為新生兒期診斷而致樣本量偏少有關。

PWS 目前還沒有治愈方法，可根據不同年齡段患兒的表型特征和不同的內分泌代謝紊亂及相關問題進行有效干預，需要多個學科的綜合治療。新生兒期超過80%的PWS 患兒出生后應注意給予胃管鼻飼喂養，以確保體重正常增加[8]。對于年長兒因食物強迫癥而體重增加過多，標準治療方法包括飲食限制、鍛煉和生長激素替代[9]。不論是否合并矮小，建議在不存在明顯生長激素使用禁忌證的情況下，宜早于2 歲開始生長激素治療，以幫助肌肉組織發育、改善肌力和攝食能力[5]。接受生長激素治療時年齡越小，智力及運動發育越好[10]。另外，應每天限制900 千卡的卡路里，鍛煉計劃側重于日常有氧運動和姿勢治療[11]。

綜上所述，PWS 發病率較低，單純根據臨床癥狀及常規化驗檢查易出現漏診，需提高對本病的認識，并在早期完善分子遺傳學檢測，盡早明確診斷，早干預、早治療，以期提高患兒的生存質量及生存率。對于新生兒時期即出現的不明原因的肌張力低下的患兒，如果同時出現了吸吮能力差、喂養困難、反應差、少動、哭聲弱，均需要需高度警惕PWS的可能，尤其伴有性腺發育不良，特別是男性患兒伴有小陰囊、隱睪也是重要的臨床線索，應及時完善基因檢查明確診斷，以便早期干預，改善患兒的預后。在既往妊娠史曾明確有本病發生的夫妻，再次妊娠時應進行產前遺傳咨詢及診斷，以降低本病發生風險。