臨床藥師參與1例海洋創傷弧菌致膿毒癥病例的藥學實踐

周慧萍，李宇華，陳永春，陳曉艷，鄭洪南，吳燕娟，吳 霞，王松青（.中國人民解放軍南部戰區海軍第一醫院，廣東 湛江 54005；.廣東醫科大學附屬醫院，廣東 湛江 54005）

海洋創傷弧菌是一種棲息于海洋中的革蘭陰性桿菌，人一旦感染，病情進展迅速，且死亡率高達58%，死亡原因主要為膿毒癥導致的休克、急性呼吸窘迫綜合征、彌散性血管內凝血及多器官功能衰竭，70%死亡患者死于感染后2 d 內，90%患者的死亡時間在1周內[1]。由于海洋創傷弧菌感染的病例散發少見，臨床對該病的診治缺乏相應的經驗，由此造成延誤診治的案例時有發生[2]。本文報道臨床藥師參與救治1例海洋創傷弧菌感染的膿毒癥患者，并在治療方案的優化調整和藥學監護過程中發揮了積極的作用，以期為此類患者的診治提供參考。

1 病例概況

患者，女性，70 歲，主因“蝦刺傷后2 d，意識不清2 h”于2021年12月1日入院。患者于2 d前因蝦刺傷手指后疼痛腫脹，在家自行熱敷，致左手掌Ⅱ度燙傷，疼痛癥狀逐漸加重，腫脹明顯，2 h前患者出現意識不清，四肢乏力，呼吸急促，心率快，急診擬“膿毒癥、感染性休克”收入ICU。患者既往行二尖瓣膜置換術20余年，高血壓病史數年，長期口服華法林鈉片抗凝和纈沙坦膠囊降壓治療；無肝炎、瘧疾等傳染病史，無藥物食物過敏史，無吸煙飲酒史。入院查體：T 37.4 ℃，P 140 次·min-1，R 35 次·min-1，BP 70/40 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。嗜睡狀，呼之能應，無法對答，查體不配合，四肢肌力3級，肌張力低；左手掌Ⅱ度燙傷，左上肢手掌部腫脹，青紫，皮下水泡，破潰，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；生理反射存在，病理反射未引出。輔助檢查：WBC 21.14×109·L-1、NEUT 18.66×109·L-1、N% 88.3%；PCT 88 ng·mL-1；凝血功能：PT 30.2 s、INR 2.45、APTT 46.3 s、FIB 4.72 s、TT 15.8 s、D-二聚體0.56 mg·L-1。入院診斷：感染性休克、膿毒癥、高血壓病、二尖瓣膜置換術后。

2 主要治療經過

入院后給予酒石酸去甲腎上腺素注射液（16 mg，qd，持續泵注）抗休克，鹽酸胺碘酮注射液（6 mL，qd，持續泵注）抗心律失常，注射用美羅培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）、注射用鹽酸萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）、左奧硝唑氯化鈉注射液（0.5 g，q 12 h，ivgtt）、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，營養支持、維持電解質平衡等對癥治療。患者病情進展迅速，入院不到1 h，左手掌發黑腫脹蔓延到整只手臂瘀黑，腫脹明顯，表面滲出多，且陷入昏迷，出現發熱（38.5 ℃）、心率快、呼吸快、血氧飽和度差等癥狀，BP降至50/30 mm Hg。12月2日凌晨全院多學科會診：患者膿毒癥休克，病情危重，需使用大劑量廣譜抗生素并行連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）；“左上肢壞死性筋膜炎”需早期截肢。但患者家屬拒絕截肢及CRRT治療。臨床藥師會診時認為注射用美羅培南聯合注射用鹽酸萬古霉素的抗感染方案已覆蓋常見的革蘭陰性、革蘭陽性及厭氧菌，無需聯用左奧硝唑氯化鈉注射液和鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，建議精簡方案，并行創面分泌物細菌培養、傷口組織物宏基因組學檢測以盡快明確致病菌，臨床采納建議。12 月2 日輔助檢查：WBC 27.49×109·L-1、NEUT 24.67×109·L-1、N% 89.8%；PCT ＞ 100 ng·mL-1；ALT 97.5 U·L-1、AST 434.1 U·L-1、TBiL 46.2 μmol·L-1、DBiL 18.0 μmol·L-1、IBiL 28.2 μmol·L-1、BUN 10.55 mmol·L-1、Cr 221.9 μmol·L-1、CK 18 482.0 U·L-1；PT 38 s、INR 3.06、APTT 38 s、D-二聚體1.18 mg·L-1；尿常規：尿潛血（3+）、尿蛋白（2+）；心電圖：心房顫動、T 波倒置。患者肝腎功能受損，為預防腎功能繼續惡化，臨床藥師建議將注射用鹽酸萬古霉素劑量調整為1 g，q 24 h，臨床采納，并加予注射用門冬氨酸鳥氨酸（10 g，qd，ivgtt）護肝、維生素K1注射液（10 mg，qd，肌注）預防出血等治療。但患者病情仍繼續進展：左手、腕、前臂背側見張力（3+），筋膜壞死嚴重，遂于12 月3 日行“左上肢筋膜切開擴創+負壓封閉引流技術（vacuum sealing drainage，VSD）”，并連續2 d行床旁CRRT。考慮到美羅培南易被CRRT 清除，臨床藥師建議CRRT 期間調整注射用美羅培南的劑量為1 g，q 12 h，并將輸液時間延長至3 h，以提高臨床療效，臨床采納。經此處理后，患者血常規、PCT 等炎癥指標及肝腎功能、凝血功能等異常指標開始有所下降。12 月4 日傷口組織物宏基因組學檢測回報：創傷弧菌、皮特不動桿菌，患者海洋創傷弧菌感染診斷明確。臨床藥師隨即建議停用原抗感染藥物，換用三代頭孢菌素聯合喹諾酮類藥物治療，但臨床考慮到患者病情危重，未采納，最終給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd，ivgtt）聯合注射用美羅培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。12 月6 日和12 月10 日再次行“左上肢傷口擴創+VSD”。患者病情進一步好轉，各項指標逐步恢復正常。12月13日WBC 14.46×109·L-1、NEUT 10.74×109·L-1、N% 74.2%、PCT 0.27 ng·mL-1，患者感染控制可，藥師再次建議停用注射用美羅培南降階梯治療，臨床采納。因創面內仍感染嚴重，繼續應用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液抗感染治療，12 月14日轉骨科康復治療，12 月17 日再行“左上肢傷口擴創+VSD”，術后心臟彩超示：二尖瓣膜置換術后：左右心房擴大；室間隔增厚；輕度肺動脈高壓；CDFl：三尖瓣中量反流，主動脈瓣少量反流：左室收縮功能正常、舒張功能降低、壁運動欠協調。當晚臨床給予華法林鈉片（3 mg，qd）抗凝治療，考慮到患者具有高栓塞風險因素，藥師建議在使用華法林的同時啟動低分子肝素橋接抗凝，臨床采納，于術后24 h啟動低分子肝素鈣注射液（4000 U，q 12 h，皮下注射）橋接治療。24 日行“左上肢傷口擴創+腹部取皮植皮術+VSD”。12 月26 日INR 2.14，停用低分子肝素鈣注射液。12月28日停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。2022 年1月1日INR 1.33，臨床藥師查房時關注到該現象，梳理后發現可能是患者飲食變化所致，調整飲食后，1月4日INR 2.23，此后一直維持在2～3 目標范圍內。至1 月19 日出院時患者恢復良好，囑出院后按醫囑服用華法林，并定期復查INR。

3 臨床藥學監護

3.1 海洋創傷弧菌感染的特點

海洋創傷弧菌感染的病例具有較明顯的區域性和季節性，95%以上致死性創傷弧菌感染發生在亞熱帶地區，我國主要集中于東南沿海一帶[3]。發病時間多在3-11 月間，發病高峰期是在夏季及海面水溫在23～29 ℃時[2]。感染的主要原因是生食帶菌海產品或肢體破損創口接觸帶菌海水、海產品等[3]，大多數病例在暴露后7～14 d 內發病[2]。常見的易感人群包括慢性肝病、長期嗜酒、血色病、免疫功能低下者[4]。當患者有上述高危因素，并出現快速進展的局部病變且不斷惡化的全身情況，同時伴凝血功能明顯障礙、代謝性酸中毒、肝腎功能損害、CK 升高等，應考慮為創傷弧菌致膿毒癥。本例患者為生活在湛江海邊的老年女性，發病前有明確的海蝦刺傷史；入院時患者意識不清，四肢乏力，呼吸急促，心率快，BP 下降，左上肢壞死性筋膜炎，病情進展迅速，出現多器官功能障礙表現；WBC、N%、PCT 等炎癥指標明顯升高，PT、APTT延長，Cr、BUN、轉氨酶、膽紅素升高，CK 明顯升高，雖傷口分泌物培養陰性，但宏基因組學示：創傷弧菌。故海洋創傷弧菌致膿毒癥診斷明確。

3.2 抗感染方案的制定及CRRT 過程中藥物劑量的調整

針對創傷弧菌的藥物治療方案，《熱病》（第50版）推薦：多西環素或米諾環素聯合頭孢曲松或頭孢他啶，替代方案為：左氧氟沙星或環丙沙星；國內研究提示以三代頭孢菌素聯合喹諾酮類藥物治療效果最佳[2]。患者入院時病情危重，臨床給予注射用美羅培南+注射用鹽酸萬古霉素+左奧硝唑氯化鈉注射液+鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的抗感染方案，意圖覆蓋常見的革蘭陽性、革蘭陰性、厭氧菌、不典型病原體，鑒于前兩者的抗菌譜與后兩者的抗菌譜有重合，臨床藥師認為可精簡治療方案，暫維持注射用美羅培南聯合注射用鹽酸萬古霉素的抗感染方案，待病原學結果出來后再調整。由于致病菌不明，而細菌培養存在檢測時間長且檢出率不高等特點，藥師建議在行細菌培養的同時行傷口組織物宏基因組學檢查，以盡快明確致病菌。后傷口分泌物細菌培養陰性，但宏基因組學示創傷弧菌感染，可見當患者病情進展迅速，病原菌不明時，宏基因組學測序有助于盡快發現責任菌，協助實現精準治療。

萬古霉素在腎功能損害患者中存在半衰期延長、AUC 增高的現象，可通過減量或延長給藥間歇來調整，12月2日患者Cr 221.9 μmol·L-1，估算其肌酐清除率約為20 mL·min-1，為避免藥物對腎功能造成進一步損傷，結合患者心臟狀況及輸液量較多的情況，藥師建議將注射用鹽酸萬古霉素給藥方案調整為1 g，q 24 h，用藥期間監測患者腎功能未繼續惡化。嚴重膿毒癥合并急性腎損傷的患者接受CRRT治療既可以控制Cr、BUN等物質，又可清除有害炎癥介質，使腎臟得到保護。但CRRT治療在去除有害炎癥物質的同時也會增加體內藥物的消除[5]，其中分子量小、表觀分布容積小、蛋白結合率低、水溶性藥物易受影響[6-7]。美羅培南和萬古霉素相對分子量分別為437.51 和1 486，是經腎排泄的水溶性抗菌藥物，均能被該患者CRRT采用的持續性血液濾過模式清除，且美羅培南更易被清除，參考《熱病》（第50版），藥師建議CRRT 期間調整注射用美羅培南的劑量為1 g，q 12 h，并將輸液時間延長至3 h以提高臨床療效。12月6日患者炎癥指標明顯下降說明治療效果較好。萬古霉素抗菌譜為革蘭陽性，而創傷弧菌為革蘭陰性桿菌，國內外研究均證實脂溶性強、組織滲透能力好、皮膚軟組織中濃度相對較高的藥物對創傷弧菌的治療效果較好，美羅培南為親水性抗菌藥物，血漿濃度高于皮膚軟組織濃度，且組織滲透不如親脂性藥物[8]，理論上不是創傷弧菌感染最理想的治療藥物，12月4日輔助檢查也提示患者病情好轉應及時降階梯治療，但臨床考慮到4 日PCT 96.47 ng·mL-1，患者病情仍危重，未采納藥師提出的三代頭孢菌素+氟喹諾酮類藥物的方案，最終采用注射用美羅培南聯合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的方案。本例患者治療成功，除與抗菌藥物有關外，還與患者早期及時多次清創處理傷口密切相關。文獻[9]表明，徹底清創、減張、引流可以提高創傷弧菌致膿毒癥的治愈率，及時徹底的外科清創可使弧菌感染死亡率從66%～100%下降至25%～38%。

3.3 患者INR升高的可能原因及抗凝治療的藥學監護

本例患者20 余年前行二尖瓣膜置換術，術后一直口服華法林鈉片抗凝治療，入院時INR 2.45，第2天3.06，分析入院后INR增高的可能原因為：①重癥感染刺激炎癥細胞釋放大量炎癥介質，降低內皮細胞蛋白C 受體的表達，使其無法正常發揮凝血作用，導致內皮細胞的抗凝功能受到影響[10]；②患者肝功能受損減少了體內凝血因子的合成，間接增強華法林的抗凝作用；肝功能受損引起白蛋白合成減少，血漿白蛋白水平降低，導致游離華法林血藥濃度升高；華法林經肝藥酶CYP450代謝，肝功能異常使肝藥酶合成障礙，影響代謝，導致華法林消除半衰期延長，抗凝作用增強[11]；③華法林治療窗較窄，其活性受藥物、飲食等多種因素影響[12]。患者入院即使用鹽酸胺碘酮注射液，該藥抑制肝藥酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9，是華法林代謝清除的強抑制劑，也增強了華法林的抗凝作用。基于此，且患者尿潛血（3+），因存在“左上肢壞死性筋膜炎”，臨床高度傾向截肢，遂停用華法林鈉片，并予補充維生素K1注射液治療。

患者長期抗凝治療，入院后多次手術治療，圍手術期如何調整抗凝用藥也是臨床藥師關注的重點。經評估風險，12 月17 日重新開始華法林鈉片抗凝治療，二尖瓣膜置換術屬高血栓風險因素，且患者HAS-BLED評分2 分，為出血低風險患者，圍手術期需行橋接抗凝治療，建議臨床在使用華法林鈉片的同時于術后24 h 啟動低分子肝素橋接治療。期間密切監測患者用藥后的反應，關注INR變化，1月1日INR 1.33，主要由患者飲食變化所致，此外，結合文獻報道喹諾酮類藥物包括莫西沙星有增強華法林的抗凝效果，分析12 月28 日停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液可能也是INR 下降的原因之一。為保障抗凝治療安全有效，藥師又針對性的對患者及家屬進行了華法林的用藥宣教，患者住院后期及出院后隨訪期間INR均維持在目標范圍內，減少了栓塞和出血的風險。

綜上，創傷弧菌感染膿毒癥患者病情兇險，及時確定致病菌并給予有效的抗感染治療對患者的救治尤為重要。該類患者常合并肝腎功能損傷行CRRT治療，需制定個體化治療方案，臨床藥師需熟練掌握抗菌藥物的抗菌譜，利用專業優勢協助醫師進行抗感染方案的制定并根據治療效果不斷優化，幫助臨床解決實際用藥問題。此外，臨床藥師還參與了該患者栓塞、出血風險的評估，協助調整優化圍手術期抗凝方案，并通過對患者開展藥學監護和用藥教育，降低了用藥風險，達到最佳治療效果。提示臨床藥師在臨床實踐中一定要密切監測患者各項指標的變化，評估用藥效果及合并用藥的影響，提出藥學建議，確保患者用藥安全。