蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液致過敏性休克1例

蔣艷瓊，裴貴珍（新疆生產建設兵團醫院藥學部，新疆 烏魯木齊 830002）

1 臨床資料

患者，男性，83 歲，身高175 cm，體質量66 kg。2022年4月4日因“反復咳嗽、咳痰20余年，加重5 d”入院。既往史：患者有高血壓病史6 余年，平素規律口服厄貝沙坦片（150 mg，qd），血壓控制尚可。有慢性阻塞性肺疾病病史10 年，規律使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑（1吸，bid）。曾行“膽囊息肉切除術”，術后恢復可。患者平素健康狀況一般，有頭孢過敏史，否認食物過敏史。

患者自入院以來神志清，精神尚可，查體：T 36.5 ℃，P 85 次·min-1，R 23 次·min-1，BP 130/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。入院診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重、高血壓3 級。入院當天（2022年4 月4 日）13：30 給予川貝枇杷膠囊（0.6 g，tid）；14：25給予吸入用丙酸倍氯米松混懸液（0.8 mg，qd，inh），鹽酸左沙丁胺醇霧化吸入溶液（0.63 mg，tid，inh）；17：16 給予蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液（浙江醫藥股份有限公司，規格：250 mL∶0.5 g，批號：101220102，0.5 g，ivgtt），17：19患者出現明顯氣憋癥狀，呈端坐呼吸，自訴口唇及雙手麻木癥狀明顯，查體：R 35次·min-1，口唇及四肢末梢紫紺，全身潮紅明顯，四肢濕冷，顏面部、下肢水腫，考慮藥物引起的過敏性休克，立即予以停用蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，st，ivgtt）快速解痙；心電監測示患者指尖血氧飽和度下降至70%，立即予以無創呼吸機輔助通氣S/T 模式，IPAP：14 cm H2O，EPAP：5 cm H2O，f：16 次·min-1，FiO2：80%；患者BP 65/39 mm Hg，立即予以鹽酸腎上腺素注射液（l mg，iv）同時予重酒石酸去甲腎上腺素注射液（4 mg，泵注）；17：30心電監測示指尖血氧飽和度91%，BP 86/46 mm Hg，較前升高；17：40患者氣喘癥狀較前明顯緩解，無口唇及雙手麻木，四肢回暖，心電監測示生命體征相對穩定。患者腹部局部皮膚發紅，予10%葡萄糖注射液250 mL+葡萄糖酸鈣注射液1 g靜脈滴注，枸地氯雷他定膠囊（8.80 mg，qd）抗過敏對癥，密切觀察患者生命體征；18：10 患者生命體征平穩，觀察12 h未再出現上述不良反應。

2 討論

蘋果酸奈諾沙星（簡稱奈諾沙星）是一種新型6位不含氟的C8-甲氧基結構喹諾酮類新型抗菌藥物[1]。奈諾沙星是一種對革蘭陽性菌和陰性菌、厭氧菌及非典型病原體均具有良好抗菌活性的廣譜抗菌藥物[2]，抗菌譜包括肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、銅綠假單胞菌、肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌等，可用于治療輕、中度成人社區獲得性肺炎。奈諾沙星常見不良反應有心臟損傷、皮膚損傷及胃腸系統損傷等，該藥說明書注意事項中指出使用其他含氟喹諾酮類藥物偶有用藥后休克等嚴重過敏反應，但在本品中尚未發現。

2.1 關聯性評價

對本例不良反應按照國家藥品不良反應監測中心制定的標準進行評價：①患者靜脈滴注蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液約3 min后出現呼吸困難、口唇及四肢末梢紫紺、口唇及雙手麻木、全身潮紅、四肢濕冷、顏面部及下肢水腫、血壓下降等癥狀，用藥與不良反應發生存在合理的時間關系；②蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液說明書中的不良反應項下無過敏性休克，但注意事項中提及偶有使用其他含氟喹諾酮類藥物導致休克等的嚴重過敏性反應。黃翠麗等[3]報道310 例喹諾酮類藥物所致嚴重藥品不良反應，其中發生過敏性休克者40例，涉及藥物包括左氧氟沙星、莫西沙星、環丙沙星、洛美沙星、加替沙星。滕威等[4]報道62例藥物相關過敏性休克中，有5例為鹽酸莫西沙星注射液導致。筆者通過查閱國內外數據庫，未發現蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液導致過敏性休克的報道；③停用蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液并給予抗過敏、抗休克等治療后患者生命體征穩定；④后續治療未再使用蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液；⑤患者入院前除高血壓外，無其他基礎疾病，且血壓控制可，故可排除原發疾病對該不良反應的影響；⑥患者發生過敏性休克當日合并使用川貝枇杷膠囊、丙酸倍氯米松混懸液、鹽酸左沙丁胺醇霧化吸入溶液，經查閱藥品說明書及相關文獻，上述藥品未出現類似的嚴重過敏反應報道，故基本排除并用藥品的影響。綜上所述，本例患者的過敏性休克“很可能”為蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液所致。

2.2 蘋果酸奈諾沙星致過敏性休克的機制分析

本例患者使用的是無氟喹諾酮類廣譜抗菌藥物，為選擇性拓撲異構酶抑制劑，患者在用藥后3 min發生過敏反應，發生速度快，過敏反應累及多系統，屬于速發型過敏反應，發生機制可能為藥物中抗原或半抗原進入已致敏的機體產生的變態反應（IgE 介導的速發型過敏反應）或外界刺激直接激活肥大細胞和嗜堿性細胞表面受體，使肥大細胞和嗜堿性細胞脫顆粒和釋放致敏介質引起血管擴張相對低血容量性休克。筆者認為蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液引起的過敏性休克屬于Ⅰ型變態反應。張紫薇等[5]報道靜脈用藥導致過敏性休克概率最高，靜脈滴注時，藥物和溶媒選擇、給藥劑量、滴注速度等都是引起不良反應的原因。俞文瑾等[6]報道444例患者口服蘋果酸奈諾沙星膠囊未出現過敏性休克且具有良好的安全性。故建議臨床用藥盡量遵循“能口服不肌注、能肌注不輸液”的給藥原則，且用藥前詳細詢問患者藥物過敏史、家族過敏史等。

2.3 過敏性休克的救治

過敏性休克是指機體接觸過敏原后，通過免疫機制在短時問內觸發的一種嚴重的全身性過敏性反應，多為突然發生且程度劇烈，主要表現為胃腸道及皮膚黏膜癥狀，血壓下降、呼吸困難、意識喪失等，嚴重者可危及生命[7-8]。本例患者經醫護人員及時救治，及時停用可疑藥物，開通靜脈通道、補液、使用血管活性藥物升壓、糖皮質激素抗過敏抗炎、無創呼吸機輔助通氣、心電監測等對癥處理，搶救及時，生命體征恢復平穩。

世界過敏組織、歐洲變應性反應與臨床免疫學會和《嚴重過敏反應急救指南》等國內外相關指南[9-10]推薦，對于嚴重過敏反應的患者，搶救首選藥物是腎上腺素，腎上腺素起效快，能迅速解除過敏性休克患者的臨床癥狀及血流動力學異常問題。但是在實際的過敏性休克搶救過程中臨床正確使用腎上腺素的比例較低。褚燕琦等[11]報道大多數死于過敏性休克的患者在發生心臟驟停之前沒有接受腎上腺素的治療；劉琛等[12]報道腎上腺素靜脈推注比肌內注射更容易發生心血管并發癥和藥物過量事件。本例患者腎上腺素注射液使用方法為靜脈推注，建議臨床在排除特殊情況（如手術期間已建立靜脈通路并得到監護的患者、已發生或即將發生心跳或呼吸驟停的Ⅳ級反應患者可靜脈注射腎上腺素）的前提下，應首選肌內注射腎上腺素。張紫薇等[13]報道腎上腺素肌內注射給藥便利且安全性更高。故臨床需要進一步加強過敏性休克中腎上腺素救治的臨床培訓和臨床路徑的管理。

綜上，蘋果酸奈諾沙星氯化鈉注射液導致的過敏性休克多為速發型，應在用藥的前30 min 內嚴密監護患者的生命體征。老年患者及靜脈用藥過敏性休克發生率更高，針對該類人群應權衡利弊，慎重選擇藥物，遵循“能口服不肌注、能肌注不輸液”的給藥原則，明確用藥劑量和用藥方法等，防止發生過敏性休克等不良反應，保證患者用藥安全。用藥時一旦發生過敏性休克，應制定合理臨床路徑并按要求實施，明確腎上腺素的一線治療地位，改進救治過程中腎上腺素使用不足的情況，促進救治過程合理用藥。