生物制劑治療中重度斑塊型銀屑病的成本-效果分析

桑 旭 王真真 李文超 劉 紅 張福仁

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院),山東省皮膚病性病防治研究所,濟南,250022

銀屑病是一種由免疫介導、易復發并且難治愈的慢性炎癥性皮膚病。流行病學顯示當前我國銀屑病的患病率為0.47%,銀屑病患者約為680萬,近年來銀屑病的患病率一直呈上升趨勢[1,2];斑塊型銀屑病最為常見,約占銀屑病的80%～90%[3];中重度銀屑病占比約57.3%[4]。作為一個反復發作的疾病,銀屑病需要反復周期性的治療,這給患者帶來了巨大的生理和心理負擔,特別是中重度患者,長期的治療也給家庭和社會帶來了沉重的經濟壓力[5]。

當前靶向銀屑病關鍵發病通路TNF-a/IL23/IL17的多種生物制劑已經成為中重度、難治性銀屑病的主要系統用藥之一[6],在帶來良好療效的同時,也直接加劇了患者的經濟負擔[7];但也有研究表明由于生物制劑的使用,患者病情的快速恢復,減少了誤工率[8],從而降低了間接成本的損失,并且由于生物制劑的使用,患者嚴重的疾病狀態得到有效的緩解,縮短了住院時間且患者的生活質量得以提高[9],大大節約了各項醫療成本,使生物制劑成為眾多患者的用藥第一選擇。

為系統比較當前治療銀屑病各類生物制劑的成本-效果,我們進行了成本-效果分析,其是通過對在治療周期內各生物制劑所產生的質量調整壽命年(quality-adjusted life year,QALY)以及各生物制劑之間的增量成本來進行評估。本研究基于一項中國人群真實世界研究[8]的基礎上進行分析,來探討TNF-α、IL-17A、IL-23三種作用于不同靶點的生物制劑在長期治療中的成本-效果,為患者以及臨床用藥的選擇提供相應的經濟學依據。

1 資料與方法

1.1 模型的構建 Markov模型是流行病學研究中常用的決策模型,適合病程長、易復發的疾病[10],特別適用于銀屑病這種慢性疾病的研究,在國內外研究中均有應用[10-13]。本研究根據一項基于亞洲人群開展的古賽奇尤單抗以及國內開展的司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和阿達木單抗治療中重度斑塊型銀屑病的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗數據,通過建立Markov模型,評估TNF-α、IL-17A、IL-23三種作用于不同靶點的生物制劑在長期治療中的成本-效果。該模型的循環長度為一年,循環周期4周,由于循環周期足夠短,我們未進行半周期循環[10]。根據中重度斑塊型銀屑病不同的治療效果分為不同的健康狀態,各狀態之間的轉換概率表示各健康狀態的轉換情況,直至患者的治療轉為最佳支持治療(傳統療法)即不再納入模型當中。模型中的健康效用值以及各項目醫療費用根據《中國藥物經濟學指南》[14]中的建議,按照5%的貼現率進行貼現分析。模型在多次循環后計算各生物制劑在銀屑病的治療中所需要的各項經濟成本,從而指導臨床用藥。

1.2 臨床效果數據 模型中各狀態之間的轉換概率以及各生物制劑的臨床治療效果參數基于開展的真實世界研究數據以及公開的三期臨床試驗數據,見表1。

表1 臨床效果及不良反應參數

各生物制劑各周期停藥概率根據Li等[15]的一項基于中國人群的52周真實世界研究數據,各周期的停藥率P=1-Pt1/t;各生物制劑治療過程中納入統計的各項不良反應事件的發生概率均來自于各三期臨床試驗數據:司庫奇尤單抗司庫奇尤單抗(Clinicaltrials.gov identifier: NCT03066609)、依奇珠單抗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03364309)、阿達木單抗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01646073)、古賽奇尤單抗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02325219),由于缺少中國人群開展的古賽奇尤單抗三期臨床試驗數據,所以我們采用日本人群開展的試驗數據。各三期臨床試驗中納入的均為中重度的斑塊型銀屑病患者,納入標準均為銀屑病皮損影響體表面積BSA(body surface area)≥10%且確診6個月以上的斑塊型銀屑病患者。

1.3 健康效用值 我們的研究中納入的均為中重度斑塊型銀屑病患者,且三期臨床試驗中納入的標準一致,納入試驗的患者年齡為40～50歲,假設各項三期臨床試驗中患者的臨床特征一致。在成本效用分析中,EQ-5D通常被用于評估藥物所產生的臨床效益,根據Pickard等[16]在銀屑病患者中的研究中運用EQ-5D-5L評分原則,不同的健康狀態下使用生物制劑治療的患者在被評估為不同的健康效用值,完全健康狀態下的健康效用值為1,死亡的健康效用值為0。各健康狀態下的健康效用值具體數據見表2。

表2 不同健康狀態下的健康效用值

1.4 各成本參數 在衛生經濟學評價中,有個人、醫院和社會等多個不同測量的角度。此研究中我們以患者個人的角度計算各成本,主要納入直接成本(與治療直接相關的成本,包括醫藥費用,門診費用,各檢查費用以及處置不良反應事件的費用)。以上四種生物制劑均屬于乙類醫保藥,具體價格與各地政策相關,在這里我們直接采用醫保后的統一價格。直接成本中的門診費用,各檢查費用和處置不良反應事件費用均來自相關文獻的國內最新報道[17-19]。醫療服務項目以及生物制劑的使用頻次分別按照《中國銀屑病診療指南(2018)》[3]和《中國銀屑病生物制劑治療指南(2021)》[6]中的指導意見,并按照《中國藥物經濟學指南》[14]中的建議。見表3。

2 結果

2.1 基本結果 分析模型結果顯示,在設定的模擬時期內,按照當前的基礎醫療衛生服務費用,采用各生物制劑醫保后的價格,針對中重度斑塊型銀屑病治療一年,三種不同作用靶點的生物制劑均取得了良好的療效。IL-17A抑制劑在三種類型的生物制劑中相比更具有成本-效果優勢,在兩種IL-17A抑制劑中,依奇珠單抗比司庫奇尤單抗組提供了額外的0.04QALYs,但是總費用節約了21099.91元,(總費用分別為30980.68元和52080.59元);依奇珠單抗相比于阿達木單抗在減少醫療費用18977.40元的情況下增加額外0.46 QALYs,具有絕對的優勢;雖然古賽奇尤單抗比依奇珠多提供0.09 QALYs,但是根據增量成本-效果比(ICER)(增量成本-效果比=增量成本/增量效果),ICER為2892351,遠大于三倍的人均GDP,因此古賽奇尤單抗相比于依奇珠單抗不具備成本-效果優勢。根據模型的分析結果,各生物制劑之間的成本-效果優勢關系表現為依奇珠單抗>司庫奇尤單抗>阿達木單抗>古賽奇尤單抗,具體分析結果見表4。

表4 模型基本分析結果

2.2 敏感性分析結果 為驗證模型分析結果的穩定,我們對模型進行了敏感性分析,對任一參數按照10%的標準差進行單因素敏感分析,結果均無變化。通過對三種不同種類的四種生物制劑進行概率敏感性分析(PSA),按照各參數相應的分布10%的標準差(健康效用值以及轉移概率服從Beta分布,各費用服從Gamma分布)進行1000次蒙特卡洛模擬分析,我們得到了各生物制劑之間的成本-效果散點圖(圖1),當意愿支付費用為按照2022年1倍人均國民生產總值(GDP,85698元)時,依奇珠單抗相比于其它三種生物制劑均表現出絕對的成本-效果優勢(圖1a～1c);司庫奇尤單抗相比于阿達木單抗和古賽奇尤單抗同樣也表現出絕對的成本-效果優勢(圖1d、1e);當WTP為一倍人均GDP(85698元)時,阿達木相比于古賽奇尤具有絕對優勢,WTP為三倍人均GDP(257094元)時有阿達木單抗相比于古賽奇尤單抗有98.6%的優勢(圖1f),PSA結果顯示模型的基礎分析結果穩定可靠。

圖1 各生物制劑成本-效果分析散點圖

3 討論

本研究進行了作用于不同靶點的多個生物制劑在中重度斑塊型銀屑病治療中的成本-效果分析,分別是IL-17A抑制劑-依奇珠單抗和司庫奇尤單抗,TNF-α抑制劑-阿達木單抗,IL-23抑制劑-古賽奇尤單抗。分析結果顯示IL-17A抑制劑與其余兩類生物制劑相比更加具有成本-效果優勢,在兩種IL-17A抑制劑中,依奇珠單抗比司庫奇尤單抗更具有成本-效果優勢,以更低的成本提供了更多的QALYs,為銀屑病患者的用藥選擇提供了依據。

銀屑病是一種反復發作的慢性炎癥性皮膚病,往往給患者帶來沉重的經濟負擔。在國外眾多的研究中,研究者為了能夠更充分的捕捉到治療初期的療效,將模型長度設置為十年[11,20]。根據我國國情,生物制劑在銀屑病的應用指南[6]中建議,治療效果達標并保持六個月以上時可以停藥或者減少藥物的劑量。鑒于我國的應用情況,此項研究將模型循環長度定為一年,根據用藥頻率定為每四周為一個循環周期,以此來評價患者在使用生物制劑過程中所產生的成本-效果值,在臨床應用中更具有參考價值。在模型的分布上,我們將分析的重點落在持續使用生物制劑治療的銀屑病患者上,不再考慮患者停藥后所采取的各項醫療手段,轉歸為最佳支持治療。

根據一項基于中國人群的52周銀屑病患者生物制劑藥物存活率的真實世界研究[15],使用生物制劑治療后中斷治療的最主要原因是因為缺乏療效,在這項研究中古賽奇尤的停藥率最低,阿達木的停藥率最高,因此由于停藥導致的經濟負擔也是阿達木最高;其次生物制劑用藥的使用導致的經濟負擔也是銀屑病患者停藥的主要影響因素,隨著國家醫保工作的落實,生物制劑治療也將惠及更多的中國銀屑病患者。研究分析顯示,古賽奇尤單抗由于患者對其良好的依從性,能夠提供最高的QALYs,但是由于其價格較高,與依奇珠單抗相比ICER遠大于三倍人均GDP的閾值[14],對于銀屑病患者來說相比于其他生物制劑不具有經濟性,今后若有相關政策的出臺,降低其藥物價格,或許能夠成為銀屑病患者的首要選擇。

本研究中的三類生物制劑均為《中國銀屑病治療指南》[6]中用于治療中重度斑塊型銀屑病的推薦用藥,用藥推薦等級均為A級,且已納入醫保,屬于乙類醫保藥物,但國內當前仍沒有對這三類生物制劑在銀屑病的治療中成本-效果分析的報道。本研究通過對三期臨床試驗數據進行整理并分析,發現三類藥物在應用中引起不良反應的概率略有不同。三類生物制劑引起的最為常見的不良反應均為上呼吸道感染,咽炎等呼吸系統疾病,值得注意的是依奇珠單抗組所報道的注射部位不良反應概率以及引起腳氣和毛囊炎[21]的概率明顯高于其余生物制劑。相比于國外關于生物制劑的成本-效果研究,我們認為患者在持續用藥期間因不良反應所產生的直接醫療成本,也會增加患者的經濟負擔,所以成本分析中納入此部分醫療費用。

此項研究在基于中國基本國情的前提下,按照中國國家統計局公布的各疾病醫療費用,以及采用國內開展的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的三期臨床試驗數據,更能反映中國人群在實際使用各生物制劑中由于不良反應所產生的醫療經濟負擔,為患者的臨床用藥提供經濟學依據。在國外開展的生物制劑在銀屑病治療中的成本-效果分析研究中,兩項關于依奇珠單抗和司庫奇尤單抗的分析中均顯示依奇珠單抗更具有成本-效果優勢[10,12];在另一項研究中指出依奇珠單抗相比于TNF-α抑制劑-依那西普單抗更具有成本-效果優勢[11];并且還有研究指出司庫奇尤單抗相比于阿達木單抗能夠提供更多的QALYs[22],這些研究均與我們的研究結果一致。

但本研究也存在一定的局限性,此研究與其他運用Markov模型進行成本-效果分析的研究一樣[23,24],研究設計中的不良反應事件我們使用的是三期臨床試驗的數據,而不是國內真實世界的隊列研究數據,同時由于缺乏國內開展的古賽奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病的三期臨床試驗結果,我們采用的日本開展的試驗的研究結果,雖然各國開展的三期臨床試驗結果差異不大,但也會造成一定的偏倚;其次,由于開展的三期臨床試驗中未進行患者的健康效應值評分,我們通過對文獻[16,25,26]的整理分析,對患者不同狀態下的健康效應值進行了定義,雖然模型中各生物制劑下處于相同疾病狀態的患者均使用同一種健康效用值,避免了此項偏倚,但相比于中國人群中銀屑病患者所產生QALYs仍有差異。

綜上所述,基于目前我國生物制劑的使用情況以及各項醫療費用,IL-17A抑制劑相比于TNF-α抑制劑和IL-23抑制劑在治療銀屑病中更具有成本-效果優勢,在兩種IL-17A抑制劑中,依奇珠單抗的經濟性優于司庫奇尤單抗,本研究結果為首次利用國內真實世界研究數據對三類生物制劑在治療銀屑病中的成本-效果分析,將有助于指導治療決策的選擇,更好地發揮藥物的社會效益,同時為患者的用藥提供了經濟學參考。