負(fù)壓傷口治療結(jié)合局部氧療用于慢性傷口的抑菌及愈合效果研究

蔣琪霞 朱玉玲 劉國(guó)幀 吳蕓 范麗華 彭青 刁品君 白育瑄

慢性傷口是指未能通過(guò)一系列有序、持續(xù)的修復(fù)過(guò)程達(dá)到解剖和功能恢復(fù)的組織損傷，持續(xù)時(shí)間超過(guò)30 天未愈合或無(wú)愈合跡象的傷口[1]，常見(jiàn)類(lèi)型包括動(dòng)靜脈腿部潰瘍、壓力性損傷和糖尿病足潰瘍[1]。人口老齡化帶來(lái)的皮膚損傷更為突出，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，治療難度和花費(fèi)大，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和照顧負(fù)擔(dān)[2-3]。因此，研究各種傷口治療新方法、新技術(shù)以控制慢性傷口感染、改善組織灌注和增殖活性成為全球傷口研究的重點(diǎn)。負(fù)壓傷口治療（Negative Pressure Wound Therapy，NPWT）是 采用智能負(fù)壓吸引系統(tǒng)在封閉的傷口局部產(chǎn)生持續(xù)或間歇的負(fù)壓，以充分引流、控制感染、改善組織灌注而促進(jìn)傷口愈合的一種傷口治療技術(shù)[4]，在全球廣泛應(yīng)用于各類(lèi)傷口，特別是為壓力性損傷和糖尿病足潰瘍等慢性難愈傷口治療開(kāi)辟了新思路[5-6]。傷口局部氧療（Topical Oxygen Therapy，TOT）為通過(guò)連續(xù)擴(kuò)散或加壓系統(tǒng)在損傷組織局部施用氧氣的方法，常用便攜式氧氣發(fā)生裝置，以100%氧濃度和3～15 mL/h 氧流量向傷口持續(xù)輸注，又稱(chēng)局部連續(xù)常壓氧治療[7-9]，是經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于糖尿病足潰瘍、靜脈潰瘍、壓力性損傷、手術(shù)后難愈切口、凍傷與燙傷等的傷口治療技術(shù)[10]，能夠提升傷口組織氧分壓而促進(jìn)傷口愈合[11-14]。課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)，NPWT 結(jié)合TOT 連續(xù)干預(yù)14 天能夠改善傷口微環(huán)境（溫度、酸堿度），提高組織增殖活性和血管化程度，從而有助于抑菌和提高傷口治愈率，但是對(duì)于抑菌與傷口愈合之間的關(guān)系尚不明確[15]。為此，本研究旨在探明NPWT 結(jié)合TOT 的抑菌及愈合效果之間的關(guān)系，為臨床合理使用傷口治療新技術(shù)提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2020 年1 月 至2022 年12 月，選取在解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2 個(gè)傷口護(hù)理門(mén)診治療并符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的慢性傷口患者，經(jīng)過(guò)患者或家屬自愿簽署知情同意書(shū)后入選。須同時(shí)滿(mǎn)足以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性傷口定義標(biāo)準(zhǔn)且傷口體積≥8 cm3、滲液量≥10 mL/24 h[1，4]；②年齡≥18 歲；③經(jīng)過(guò)綜合評(píng)估，判斷為可以清創(chuàng)和可能治愈的全皮層損傷傷口[1]；④糖尿病傷口患者須血糖控制良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①簽署研究知情同意書(shū)后患者或家屬要求退出研究；②活動(dòng)性出血傷口；③繼發(fā)骨髓炎或惡性病變的傷口；④特殊部位難以形成封閉環(huán)境的傷口或研究過(guò)程中對(duì)封閉薄膜過(guò)敏；⑤正在接受類(lèi)固醇激素、免疫抑制劑和抗腫瘤藥物等影響傷口愈合的治療。符合以上任意一條標(biāo)準(zhǔn)者排除。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019NZKY-010-01）并在中國(guó)臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)（ChiCTR1900022165）。

樣本量估計(jì)：采用平行隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)，根據(jù)前期研究發(fā)現(xiàn)NPWT+TOT 與NPWT 干 預(yù)14 天的抑菌率結(jié)果，采用PASS 11.0 軟件估計(jì)樣本量共需84 例，考慮可能有12%的脫落率，共計(jì)需要納入96 例患者。

1.2 研究方法

1.2.1 隨機(jī)分組方法

由電腦產(chǎn)生隨機(jī)序列號(hào)和組別，將每個(gè)對(duì)應(yīng)組別的受試者序號(hào)裝入不透光的信封，按照患者入組順序打開(kāi)信封，實(shí)施隨機(jī)分組和分配隱藏，按照1∶1 比例分配，干預(yù)組和對(duì)照組各48 例。

1.2.2 共性干預(yù)措施

按照TIME 原則對(duì)入組患者的傷口進(jìn)行治療前的傷口床準(zhǔn)備[1，16]，包括分次逐步清除壞死組織（Tissue debridement，T），使用國(guó)產(chǎn)含銀敷料抗炎/抗感染（Inflammation/infection control，I）[4，17]，根據(jù)滲液量大小使用吸收敷料維持濕度平衡（Moisture balance，M），待傷口床壞死組織全部清除后開(kāi)始實(shí)施分組干預(yù)治療，促進(jìn)肉芽增殖、傷口邊緣收縮和上皮化形成（Edge and epithelization，E）。患者采用分時(shí)間段預(yù)約到傷口護(hù)理門(mén)診處理傷口，確保兩組患者不接觸、不交談。兩組均由持證國(guó)際造口治療師帶領(lǐng)傷口護(hù)理研究生和傷口護(hù)理專(zhuān)科護(hù)士進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化傷口評(píng)估與處理。治療前及治療后每周評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀況、原發(fā)病控制情況，按照患者營(yíng)養(yǎng)狀況、傷口滲液量以及肝、腎功能指標(biāo)制定個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)食譜補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)[1，4]。根據(jù)患者的活動(dòng)能力制定個(gè)體化主動(dòng)或被動(dòng)活動(dòng)計(jì)劃，并指導(dǎo)患者或家屬執(zhí)行。兩組NPWT 干預(yù)時(shí)間至少為14 天，然后改為標(biāo)準(zhǔn)濕性療法，進(jìn)入隨訪治療期[1]，研究者與所有入組患者建立微信聯(lián)系，通過(guò)微信預(yù)約患者到傷口護(hù)理門(mén)診接受濕性療法，每周2～3 次，及時(shí)解答患者的疑問(wèn)，直至愈合或隨訪5 個(gè)月。課題組中3 名持證國(guó)際造口治療師負(fù)責(zé)從干預(yù)到隨訪結(jié)束的全程質(zhì)量控制，包括患者入組、分組干預(yù)、敷料使用、健康指導(dǎo)、操作流程標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo)以及每次傷口評(píng)估、記錄等。

1.2.3 分組干預(yù)措施

1.2.3.1 干預(yù)組干預(yù)措施

干預(yù)組在共性干預(yù)措施基礎(chǔ)上實(shí)施NPWT+TOT 治療，按照NPWT 和TOT“十步法”操作流程[4，15]，培訓(xùn)傷口護(hù)理專(zhuān)科護(hù)士和護(hù)理研究生熟練掌握，每周一、三、五評(píng)估傷口和更換NPWT 和TOT管道及其敷料。具體方法包括：第一步知情同意。第二步安置舒適體位。第三步暴露傷口，評(píng)估并測(cè)量傷口。第四步使用生理鹽水清洗傷口。第五步保護(hù)皮膚，采用多聚化合物皮膚保護(hù)膜涂抹傷口周?chē)? cm 范圍的皮膚，以預(yù)防滲液浸漬所致的潮濕性相關(guān)皮炎[18]。第六步放置管道，將專(zhuān)用滅菌給氧管緊貼傷口組織放置，以助于氧氣的擴(kuò)散和吸收[15]。再用生理鹽水紗布包裹NPWT 吸引管，與給氧管錯(cuò)位放置。第七步選擇并使用曲縮棉紗布覆蓋[15]。第八步封閉傷口，選擇自黏性透明薄膜敷料封閉傷口區(qū)域，“高舉平臺(tái)法”封閉給氧管和NPWT 吸引管，確保形成密封環(huán)境防止漏氣、漏氧[4，15，18]。第九步將給氧管連接國(guó)產(chǎn)微氧傷口治療儀，治療儀統(tǒng)一預(yù)設(shè)氧流量3 mL/h、濕度30%～80%、溫度25 ℃，連續(xù)24 h 向傷口床輸送100%純氧[15]。將吸引管連接國(guó)產(chǎn)負(fù)壓創(chuàng)傷治療儀，參數(shù)設(shè)定為負(fù)壓值-120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），間歇吸引模式（吸引5 min 間 歇2 min）[4，15，18]。第十步健康指導(dǎo)，向患者及家屬說(shuō)明NPWT 和TOT 治療儀的工作原理、每日觀察內(nèi)容、更換電池方法、儀器故障處理方法和日常帶機(jī)活動(dòng)方法及注意事項(xiàng)[4]。

1.2.3.2 對(duì)照組干預(yù)措施

在共性干預(yù)措施基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用NPWT “十步法操作流程”實(shí)施NPWT[4，15]，除了不放置給氧管實(shí)施TOT 治療，其他方法均同干預(yù)組。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)

采用抑菌率和細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率作為主要結(jié)局指標(biāo)，盲法評(píng)價(jià)方法：由不參與分組的國(guó)際造口治療師在干預(yù)前和干預(yù)后14 天使用滅菌棉簽按照Levine 技術(shù)用力擠壓傷口1 cm2組織，獲取組織液[19]，即刻送本院微生物科進(jìn)行細(xì)菌定性培養(yǎng)。記錄陽(yáng)性細(xì)菌種類(lèi)及數(shù)量，每組細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率（%）=當(dāng)前細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性例數(shù)/入組例數(shù)×100%。每組細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性下降率（%）=（干預(yù)前細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性例數(shù)－干預(yù)后14天細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性例數(shù)）/入組例數(shù)×100%。每例抑菌率（%）=（干預(yù)前細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性數(shù)量－干預(yù)后14 天細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性數(shù)量）/干預(yù)前細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性數(shù)量×100%。

1.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)

傷口愈合率及愈合時(shí)間。采用干預(yù)后2～5 個(gè)月內(nèi)的傷口愈合率及最終愈合時(shí)間作為傷口愈合效果指標(biāo)。評(píng)價(jià)方法：研究者采用3%過(guò)氧化氫涂抹局部進(jìn)行氧化反應(yīng)測(cè)試，判斷是否為真性愈合，如無(wú)反應(yīng)（陰性結(jié)果）為真性愈合，反之為假性愈合，需要繼續(xù)治療至真性愈合[4，15]。計(jì)算愈合率（%）=傷口愈合例數(shù)/入組例數(shù)×100%。愈合時(shí)間為從入組開(kāi)始治療至真性愈合所需天數(shù)。

1.3.3 一般資料

初診評(píng)估時(shí)研究者使用傷口護(hù)理門(mén)診專(zhuān)用的“傷口評(píng)估記錄表”收集患者的一般資料。①人口學(xué)資料：年齡、性別；②傷口特征資料：傷口類(lèi)型、部位、持續(xù)時(shí)間、治療前壓瘡愈合計(jì)分（Pressure Ulcer Scale for Healing，PUSH）和傷口細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果；③健康狀況資料：體質(zhì)指數(shù)；④合并癥：糖尿病、高血壓、腎病、腦血管病等[4，18]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用EpiData 3.2 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與管理，使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)意向性分析原則采用全數(shù)據(jù)分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）和符合方案分析集（Per-Protocol Set，PPS）分析，對(duì)因脫落導(dǎo)致的數(shù)據(jù)缺失進(jìn)行處理，脫落者的主要結(jié)局指標(biāo)以最后一次觀察到的數(shù)據(jù)進(jìn)行缺失值處理，其余指標(biāo)將最后一次觀察到的數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到最終結(jié)果進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)。以干預(yù)后3 個(gè)月內(nèi)傷口是否愈合為因變量（愈合=1，未愈合=0），以干預(yù)后14 天抑菌率為自變量，采用Pearson 相關(guān)性分析，分析兩組干預(yù)后抑菌率與3 個(gè)月內(nèi)傷口愈合之間的關(guān)系。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

96 例慢性傷口患者年齡為（52.89±18.61）歲，男性占53.13%（51 例），女 性占46.87%（45 例）。完成隨訪93 例，總脫落率為3.13%，其中干預(yù)組1 例直腸癌術(shù)后切口感染者于干預(yù)21 天繼發(fā)肺部感染死亡失訪，對(duì)照組1 例闌尾炎術(shù)后切口不愈者于干預(yù)后14 天發(fā)現(xiàn)腸瘺轉(zhuǎn)院失訪，另1 例小腿骨折術(shù)后切口感染者在干預(yù)21 天因交通不便失訪，兩組脫落率分別為2.08%和4.17%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.030，P=0.582）。兩組干預(yù)前細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率高達(dá)66.67%和68.75%，常見(jiàn)細(xì)菌種類(lèi)為金黃色葡萄球菌（28.83%vs 19.75%）、銅綠假單胞菌（12.50%vs 14.58%）和大腸埃希菌（16.67%vs 8.33%）。兩組干預(yù)和隨訪期間均未發(fā)生不良事件。按照FAS 分析，比較兩組患者的一般資料，具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 抑菌效果

主要結(jié)局指標(biāo)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率和抑菌率按照FAS 分析，干預(yù)后14 天細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率總體較干預(yù)前下降33.33%（32/96），其中干預(yù)組細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率下降52.08%（25/48），對(duì)照組下降14.58%（7/48），差異 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.117，P=0.001）。干預(yù)14 天時(shí)干預(yù)組對(duì)單種和2 種細(xì)菌的抑菌率均高于對(duì)照組（73.08% vs 11.11%，P＜0.001；100.00% vs 66.67%，P=0.001）。干預(yù)和對(duì)照兩組對(duì)3 種常見(jiàn)致病菌的抑菌率分別為金黃色葡萄球菌12.50% vs 0%、銅綠假單胞菌12.50% vs 4.17% 和大腸埃希菌10.42% vs 6.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.063，P=0.004）。比較兩組干預(yù)后14 天的抑菌效果，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 愈合效果

次要結(jié)局指標(biāo)愈合率和愈合時(shí)間按照PPS 數(shù)據(jù)集分析，93 例患者在隨訪治療5 個(gè)月內(nèi)愈合88 例，總愈合率為94.62%，分析比較兩組干預(yù)后2、3、4 和5 個(gè)月的愈合率及總愈合時(shí)間，愈合時(shí)間縮短了20.84 天，見(jiàn)表3。

2.4 抑菌率與傷口愈合的關(guān)系

分析兩組干預(yù)后抑菌率與3 個(gè)月內(nèi)傷口愈合與否的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示，干預(yù)組抑菌率與3 個(gè)月傷口愈合呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.480，P=0.001）。對(duì)照組抑菌率與3 個(gè)月傷口愈合不具有相關(guān)關(guān)系（r=0.083，P=0.583）。

3 討論

3.1 負(fù)壓傷口治療結(jié)合局部氧療用于慢性傷口增強(qiáng)了抑菌作用

慢性傷口的共同特征是頑固性感染、組織灌注不足或缺氧、細(xì)胞衰竭，使傷口愈合過(guò)程容易停滯在炎癥期或增殖期受損，成為遷延難愈的病理基礎(chǔ)[2-3]。表1顯示，干預(yù)前，干預(yù)組和對(duì)照組的細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率分別達(dá)66.67% 和68.75%，主 要以金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌為主，與前期研究發(fā)現(xiàn)慢性傷口的細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率高達(dá)70.3%，細(xì)菌種類(lèi)以金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌為多基本一致[20]。再次證明了慢性傷口頑固性感染是影響愈合的主要原因，也是NPWT和TOT 治療慢性復(fù)雜傷口需要解決的難題[7，12，21]。干預(yù)14天的結(jié)果顯示，兩組細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率和細(xì)菌數(shù)量較干預(yù)前均有下降，比較而言，干預(yù)組的細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率下降幅度更明顯，此結(jié)果與印度一項(xiàng)研究報(bào)告納入40 例創(chuàng)傷性傷口和感染性傷口，采用NPWT（n=30）和NPWT+TOT（n=10）干預(yù)2 周，NPWT+TOT 聯(lián)合干預(yù)抑菌率高于單獨(dú)使用NPWT（85% vs 79%）的結(jié)果相近[22]，分析原因，可能與以下因素有關(guān)。首先，NPWT 能夠充分引流、改善傷口微環(huán)境并增加組織灌注，使細(xì)菌無(wú)法定植和生長(zhǎng)繁殖，從而有助于控制頑固性感染[4-6，15]。其次，TOT能夠提升傷口組織氧分壓，進(jìn)而提高中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而有利于抗菌和抑制細(xì)菌增殖[7-14]。最后兩者聯(lián)合，營(yíng)造了有利于傷口組織增殖、傷口組織與細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)性抑制的微環(huán)境。結(jié)果是細(xì)菌的繁殖能力被抑制，傷口組織的增殖活性被提升[15，17]，這種微妙的改變?cè)鰪?qiáng)了NPWT 與TOT 聯(lián)合使用的抑菌作用，聯(lián)合使用14 天后對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌3 種常見(jiàn)細(xì)菌的抑菌率明顯高于對(duì)照組（P=0.004）。據(jù)此可以認(rèn)為，NPWT 與TOT 聯(lián)合使用的抑菌效果優(yōu)于單獨(dú)使用NPWT。

3.2 負(fù)壓傷口治療結(jié)合局部氧療促進(jìn)慢性傷口愈合

由于慢性傷口持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，治療難度大，不管采用何種技術(shù)或方法均需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能愈合，國(guó)內(nèi)外研究將慢性傷口的隨訪時(shí)間多設(shè)定為3 個(gè)月[8，10，12-15]。考慮到本研究納入了17 例4 期壓力性損傷，既往研究顯示，此類(lèi)慢性傷口的愈合時(shí)間更長(zhǎng)，多需4～6 個(gè)月[1，4-5]，因此，將隨訪期延長(zhǎng)至干預(yù)后5 個(gè)月。表3 結(jié)果顯示，干預(yù)組在干預(yù)后3 個(gè)月愈合率達(dá)到89.36%，4 個(gè)月100.00%愈合，明顯高于對(duì)照組（P均＜0.05），且最終平均愈合時(shí)間較對(duì)照組縮短近3 周（20.84 天），分析原因，可能與NPWT 聯(lián)合TOT提高了抑菌效果和組織增殖活性有關(guān)[15，22]。分析兩組抑菌效果與傷口愈合的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示，干預(yù)組抑制單種細(xì)菌繁殖的抑菌率（73.08% vs 11.11%）和2 種細(xì)菌共存的抑菌率（100.00% vs 66.67%）均高于對(duì)照組（P＜0.05），相關(guān)性分析顯示，干預(yù)組抑菌率與3 個(gè)月內(nèi)傷口愈合呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.480，P=0.001），表明抑菌率越高，傷口愈合率也越高，而對(duì)照組抑菌率與3 個(gè)月內(nèi)傷口愈合不具有相關(guān)關(guān)系。可能與NPWT 和TOT 聯(lián)合使用后傷口組織灌注和氧分壓提升改善了細(xì)胞衰老、提高了吞噬細(xì)胞的抗菌活性有一定關(guān)系。傷口感染控制后，組織增殖活性增高，臨床可見(jiàn)肉芽組織覆蓋率明顯升高，傷口面積和深度縮小，這也是本研究干預(yù)組傷口愈合率明顯增高和愈合時(shí)間明顯縮短的主要原因[15，17，20，22]，此結(jié)果與國(guó)外多項(xiàng)TOT 治療糖尿病足潰瘍的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果有相似之處[23-25]。由此可見(jiàn)，NPWT 與TOT 聯(lián)合使用增強(qiáng)了抑菌效果，對(duì)慢性傷口愈合有促進(jìn)作用。而提高傷口治愈率和縮短愈合時(shí)間是評(píng)價(jià)傷口治療或護(hù)理技術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)[6，9，11]，據(jù)此認(rèn)為，NPWT聯(lián)合TOT 用于慢性傷口優(yōu)化了愈合效果。

4 小結(jié)

綜上所述，TOT 與NPWT 聯(lián)合使用和NPWT 單獨(dú)使用對(duì)于慢性傷口都有一定的抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和促進(jìn)傷口愈合作用，相比較而言，TOT與NPWT 聯(lián)合使用的作用更優(yōu)。基于本研究所用NPWT 與TOT 治療儀均為便攜式裝置，患者無(wú)需住院，每周3 次預(yù)約門(mén)診評(píng)估、處理即可，安全有效，無(wú)不良事件發(fā)生，可居家治療，為慢性傷口治療開(kāi)辟了新思路、新方法。今后需要進(jìn)一步研究適宜療程和成本效益，為推廣應(yīng)用新技術(shù)、新方法提供更多的實(shí)證依據(jù)。