原發性肝細胞癌患者術后認知功能障礙預警模型的構建及驗證

符瓊燕 翁杰 陳葉丹 王海艷

在我國，原發性肝細胞癌是癌癥相關死亡的第3 大原因[1-2]。肝癌根治術是原發性肝細胞癌的主要治療策略[3]。根據臨床報道，約25%的肝癌根治術后患者會出現術后認知功能障礙（Postoperative Cognitive Dysfunction，POCD）[4]，導致其生活質量下降[5]。POCD 是指術后產生的定向、注意力、知覺、意識和判斷力障礙，通常發生在術后1～7 天[6]。POCD 的確切病因尚不清楚，其潛在生物學基礎被認為是中樞神經系統的膽堿能衰竭，而且其癥狀群集和阿爾茨海默病相似。POCD導致患者住院時間延長、經濟負擔增加、健康相關生活質量降低、術后恢復不佳[4]。因此，有必要研制早期識別POCD 高風險患者的工具，幫助及時預防、早期診斷和處理圍手術期潛在危險因素[6]。而POCD診斷流程復雜，缺乏特異性癥狀，具有主觀可變性和眾多危險因素，目前還缺乏有效預警POCD 的模型。本研究旨在基于POCD 危險因素構建早期預警模型，為完善原發性肝細胞癌患者圍手術期治療策略提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用便利抽樣法選取海南省海口市某三級甲等醫院2019 年1 月至2021 年1 月期間行肝癌根治術治療的原發性肝細胞癌患者為研究對象進行前瞻性研究。納入標準：①年齡＞18 歲；②經病理學、組織學診斷，確診為原發性肝細胞癌且符合基于全身麻醉的原發性肝細胞癌根治術適應證[7]；③美國麻醉師學會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅱ、Ⅲ級；④具有良好的中文讀寫能力；⑤患者對本研究知情，同意參與本研究。排除標準：①入院時，改良的迷你精神狀態檢查（Modified Mini Mental State Examination，MMSE）評分＜24 分；②有神經系統疾病或精神病、癡呆和譫妄史；③有重大手術史，或近期發生過腦血管意外；④合并其他部位惡性腫瘤；⑤臨床資料缺失。使用內部數據集進行模型驗證，最終納入原發性肝細胞癌患者211 例，超過依據樣本量估算公式測得的結果，即210 例。本研究獲得海南醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準通過，批準編號：HNGCP2021-135。

1.2 方法

1.2.1 數據收集

根據研究目的查閱相關文獻并結合臨床經驗，納入可能與POCD有關的社會人口學變量和疾病相關變量。①基本資料：年齡、性別、BMI、受教育程度、肝硬化情況、吸煙史、查爾森合并癥指數（Charlson Comorbidity Index，CCI）、MMSE 評分、ASA 分 級；②腫瘤相關數據：腫瘤最大直徑、腫瘤數目、腫瘤分期；③手術相關數據：手術時間、麻醉時間、術中出血量；④術前血液檢查指標：血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Albumin，Alb）、白細胞計數（WBC）、紅細胞比容（Hematocrit，Hct）、肌酐（Creatinine，Cr）、尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）、C-反 應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio，NLR）。

1.2.2 POCD 診斷及神經心理學測驗

課題組成員均接受神經心理學測試的培訓，主要包括測試項目的操作和流程，直至能獨立完成POCD的診斷。POCD 通常發生在術后1～7 天，因此，許多學者將術后7 天作為診斷POCD 的時間點[4-6]。本研究在術前1 天（基線）和術后7 天進行神經心理學測驗。具體測試包括：韋氏記憶量表的心理控制和數字廣度（向前和向后）子測驗、韋氏記憶量表的視覺保持和配對關聯言語學習子測驗、韋克斯勒成人智力量表修訂版的數字符號子測驗、霍爾斯特德-賴坦追蹤測驗（A 部分）和槽釘板試驗（有利和不利手）。所有分值相加為總分。為了量化實踐效果，將基線得分與術后7 天測試得分進行比較，以獲得對照受試者的平均分及其標準差（SDs）。對照受試者是來源于具有相同納入和排除標準的患者的家庭成員或朋友。其年齡和受教育程度與患者相當，但沒有接受過任何手術。在同一時間間隔用神經心理學測驗評估他們的認知能力。對患者來說，將基線得分與術后7 天測試得分進行比較，減去對照受試者平均分，然后將結果除以對照受試者得分的標準差（SDs），得到每次測試的Z 評分。然后對每個患者所有測試的Z 評分進行匯總，并除以對照受試者Z 評分總和的SDs，得出一個整體Z 評分。當測試中2 個或2 個以上的Z 評分或整體Z 評分為-1.96 或更低時，患者被定義為POCD。根據POCD 是否發生，將患者分為POCD 組與非POCD 組。

1.3 列線圖模型構建及驗證

用多因素Logistic 回歸模型分析POCD 發生的獨立影響因素。將獨立影響因素作為列線圖模型預測因子并采用R 語言中“rms”包構建。基于內部數據集，采用Bootstrapping 法（1 000 次重復）進行偏差校準并繪制校準曲線。采用決策曲線分析評估列線圖模型的臨床凈收益。決策曲線分析法是用來幫助確定高風險患者并對其進行干預，而避免對低風險患者干預（避免過度醫療），即評價患者臨床獲益程度的一種評估方法。

1.4 統計學方法

采 用SPSS 22.0 和R 4.0.2 統計學軟件處理數據。計數資料用頻數、構成比、率表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料以表示，采用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 POCD 與非POCD 患者臨床資料的比較

最終納入原發性肝細胞癌患者211 例，均獲得有效的樣本采集結果，無脫落及中途退出的患者。共47 例患者（22.3%）被診斷為POCD。POCD患者的年齡、受教育程度（高中及以下）比例、CCI、ASA 分級為Ⅲ級的比例、手術時間、麻醉時間、CRP、TNF-α及NLR 大于/高于/長于非POCD 患者（P＜0.05），Alb 濃度低于非POCD 患者（P＜0.05），見表1。

2.2 POCD 的單因素差異變量的ROC 曲線分析

為更好地研究單因素差異變量及繪制預警模型，先根據ROC 曲線中的最佳截斷值將其轉為二分類變量，再進行多因素分析。年齡、CCI、手術時間、麻醉時間、Alb、CRP、TNF-α、NLR 的曲線下面積（Area Under Curve，AUC）及最佳截斷值見圖1 及表2。

2.3 原發性肝細胞癌患者POCD發生風險的Logistic 回歸模型分析

年齡（＞66 歲）、ASA 分級（Ⅲ級）、麻醉時間（＞270 min）、NLR（＞2.68）及TNF-α（＞9.87 nmol/L）是原發性肝細胞癌患者發生POCD的獨立危險因素（P＜0.05），各變量賦值方法見表3，分析結果見表4。

2.4 原發性肝細胞癌患者POCD發生風險的預警模型構建及效能評估

將年齡、ASA 分級、麻醉時間、TNF-α及NLR 作為預測原發性肝細胞癌患者POCD 發生風險的列線圖模型預測指標，見圖2。內部數據集驗證結果顯示，列線圖模型預測C指數為0.735，95%CI 為（0.704，0.847），見圖3。

2.5 列線圖模型臨床凈收益分析

采用決策曲線分析來評估列線圖模型臨床凈收益。當列線圖模型預測原發性肝細胞癌患者發生POCD 的風險閾值為＞0.16 時，提供顯著附加臨床凈收益。此外，列線圖模型的臨床凈收益高于年齡、ASA 分級、麻醉時間、TNF-α及NLR，見圖4。

3 討論

3.1 原發性肝細胞癌根治術患者POCD 發生率較高

本研究中原發性肝細胞癌根治術患者POCD 發生率為22.3%，高于Han 等[8]報道的術后7 天POCD發生率，即17.02%，低于Xie 等[9]學者報道的術后7 天POCD 發生率，即28.5%，與Zhang 等[10]學者的研究結果相似，即24.4%。POCD經常會產生許多不良臨床后果，目前仍未被充分認識，且沒有有效預防策略。而POCD 的最佳管理策略是預防[6]。制定臨床預防策略主要依靠患者、手術和麻醉3 個方面相關因素，需要患者、外科醫生、麻醉師和護士之間的密切合作。

3.2 原發性肝細胞癌根治術患者POCD 是多因素綜合作用的結果

本研究納入原發性肝細胞癌患者術前及術中的臨床資料，證實年齡＞66 歲、ASA 分級為Ⅲ級、麻醉時間＞270 min、TNF-α＞9.87 nmol/L 及NLR＞2.68 會增加原發性肝細胞癌患者的POCD 發生風險。研究結果顯示，年齡越大的原發性肝細胞癌手術患者的POCD發生風險越高[11-12]，與本研究結果一致。衰老引起大腦退行性變化，導致患者精神錯亂[13]，尤其是在遭遇重大創傷和（或）經歷手術的情況下，這類群體患者在術后更易出現POCD。年齡增加也與藥物代謝能力降低有關，增加麻醉藥物不良反應風險。超過80%的原發性肝細胞癌患者與慢性乙型或丙型病毒性肝炎有關，具有更高的基礎有害炎癥水平[14]，而炎癥水平升高對認知能力（包括注意力、記憶和執行功能）有著明顯的負面影響[15]。此外，手術和麻醉刺激會激活炎癥細胞和介質，如細胞因子、腫瘤壞死因子、IL-6 和IL-10[16]，相關物質被釋放到全身循環中，直接影響中樞神經系統，導致神經炎癥[17]。損傷相關的分子模式和細胞因子會引發對手術刺激的反應，從而導致神經炎癥、認知功能下降[18]。王燦燦等[19]發現，降低原發性肝細胞癌患者術后TNF-α 水平可以明顯降低POCD發生風險，與本研究結果相似。此外，中性粒細胞和淋巴細胞是急性炎癥的主要貢獻者。原發性肝細胞癌患者免疫系統被非特異性激活[20]，增加了中性粒細胞計數并減少了淋巴細胞計數，釋放了活性氧、髓過氧化物酶和蛋白水解酶，從而破壞血腦屏障并損壞大腦[21]。另外，麻醉時間＞270 min 會增加POCD 發生風險。麻醉時間延長反映手術時間長，麻醉藥物使用量增加。上述這些因素會增加POCD 發生風險[22]。與Zhang 等[23]的研究結果類似，麻醉時間＞180 min 的癌癥患者POCD發生風險明顯更高。此外，ASA 分級為Ⅲ級的患者POCD 發生風險高，這與身體健康狀況受損和多項基礎疾病有關[24]。

3.3 列線圖模型可以預測原發性肝細胞癌根治術患者發生POCD 的風險

列線圖模型是基于多因素分析，綜合多種預測指標，對某一事件發生概率進行個體化準確預測，以達到預警作用的模型。為了實現預警效應可視化，本研究將年齡、ASA分級、麻醉時間、TNF-α及NLR指標進行量化，構建預測原發性肝細胞癌患者POCD 發生風險的列線圖模型。列線圖模型的臨床轉化極為簡單，根據每個變量的賦值分數來計算總分，可在模型中直接讀出POCD 發生風險概率。內部數據集驗證結果顯示，列線圖模型預測C指數為0.735，95%CI 為（0.704，0.847）。用決策曲線分析該列線圖模型，當預測原發性肝細胞癌患者發生POCD 的風險閾值為＞0.16時，提供明顯附加臨床凈收益；而列線圖模型臨床凈收益均高于年齡、ASA 分級、麻醉時間、TNF-α及NLR。以上結果說明本次構建的列線圖模型預測性能更優、更穩定。此外，預警模型中的量化指標在臨床中均較易獲得。本研究構建的預警模型可為臨床預防原發性肝細胞癌根治術患者POCD 提供可行性策略，需要患者、外科醫生、麻醉師和護士協同合作，多學科聯合診療。目前，POCD 臨床診療尚缺乏標準流程，而參考譫妄管理專家共識[25]，在譫妄管理中加入護士角色，可將譫妄評估準確性由56%提升至95%。由此可見，在POCD 預防中，護士可起到關鍵作用。根據本團隊臨床早期收集數據的經驗，手術室護士起到了關鍵作用，可利用護士術前和術后訪視記錄實施POCD 發生風險評估，之后將預測結果告知經治醫生，再聯合臨床藥師參與POCD 的臨床管理。建議未來在臨床中推廣神經心理學測試和POCD 診斷，繼續完善預測模型。

3.4 局限性

本研究存在一定的局限性。本研究納入患者的數量有限，構建預警模型尚未通過外部數據集驗證。此外，意識恢復時間、血糖、麻醉藥物使用種類及用藥劑量等自變量未被納入本研究。因此，后續研究將持續增加相關變量，以期提高預警模型的準確性。另外，在POCD診斷中，對照組中可能存在認知功能障礙人群，會對診斷結果造成一定誤差。最后，由于本研究為一項單中心研究，所以研制的預警模型能否在院外推廣，尚需要進一步驗證。

4 小結

本研究證實，年齡＞66 歲、ASA分級為Ⅲ級、麻醉時間＞270 min、TNF-α＞9.87 nmol/L 及NLR＞2.68 的原發性肝細胞癌根治術患者的POCD 發生風險更高。因此，醫護人員要重點關注有上述臨床特征患者。基于這些變量構建的預警模型可以有效預測原發性肝細胞癌根治術患者POCD 發生風險，為醫護人員制定POCD 干預策略提供參考。