3種抗腫瘤有毒蒙藥的研究進(jìn)展

耿晨蕾，王玉玉，劉思佳，許妍妍，李遇伯

3種抗腫瘤有毒蒙藥的研究進(jìn)展

耿晨蕾，王玉玉，劉思佳，許妍妍*，李遇伯*

天津中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院，天津 301617

隨著社會發(fā)展和生活水平的提高，惡性腫瘤已經(jīng)成為影響人類健康的重大疾病之一。有毒蒙藥在治療疾病及救治疑難雜癥中具有重要作用。多種有毒蒙藥有一定的抗腫瘤作用，且有著良好的治療效果，但由于其本身的毒性，使其在臨床上的應(yīng)用受到很大的限制。蒙醫(yī)在實踐中不斷摸索出有毒蒙藥的多種減毒方法，如采用配伍、炮制等減毒手段進(jìn)行處理，以達(dá)到降低毒性、提高療效的作用。通過對3種代表性有毒蒙藥斑蝥、草烏、瑞香狼毒的抗腫瘤作用、毒性機制及減毒策略進(jìn)行綜述，為其臨床用藥及新藥開發(fā)提供依據(jù)。

有毒蒙藥；斑蝥；草烏；瑞香狼毒；抗腫瘤；毒性機制；減毒策略

有毒蒙藥在蒙醫(yī)學(xué)上具有重要地位，是中華民族的寶貴資源。蒙醫(yī)擅長用毒性藥物的藥效，以毒攻毒，來治療疾病。蒙醫(yī)對于“毒”的認(rèn)識有3個方面：“毒”的病因、“毒”的病癥、藥物的“毒”；經(jīng)典著作中把蒙藥的毒性等級分為劇毒、大毒、有毒、小毒、微毒等[1]。有毒蒙藥包含金屬及礦物類，如水銀、朱砂、雄黃、輕粉等。其中水銀有大毒，不易內(nèi)服，外用也不可過量或久用；朱砂有毒，不宜大量服用，也不可少量久服；雄黃有毒內(nèi)服慎用，不可久服；輕粉有毒，內(nèi)服慎用。此類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用，若用量不當(dāng)極易造成中毒，且該類藥物多損害機體的神經(jīng)、消化、血液、免疫及腎、肝、心臟、脾等。現(xiàn)代研究表明，長期服用或過量服用朱砂，會使人體出現(xiàn)蓄積性汞中毒，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。植物及昆蟲類中藥瑞香狼毒、天南星、蟾蜍、天仙子有毒，草烏、巴豆、斑蝥有大毒。這類藥物可損害神經(jīng)、心臟、循環(huán)、皮膚、消化及呼吸等系統(tǒng)及組織器官，多為急性中毒，如若搶救不及時極易危及生命。如草烏常常引起胸悶氣短、心率失常、心悸及血壓異常等中毒的現(xiàn)象[2-3]。此類毒性藥物在使用時，應(yīng)注意用量，或用蒙醫(yī)藥的醫(yī)學(xué)理論進(jìn)行有效地減毒，防止使用不當(dāng)造成中毒現(xiàn)象。

蒙藥在減少腫瘤的發(fā)病率、提高患者的生活質(zhì)量、延長患者壽命等方面有著天然的優(yōu)勢。且有毒蒙藥在治療原發(fā)性肝癌、肺癌、乳腺癌及骨肉瘤等腫瘤中具有重要作用，但其自身的毒性成分亦會對心血管、消化、神經(jīng)、泌尿等系統(tǒng)造成損害，限制其臨床應(yīng)用，如何降低有毒蒙藥的毒性以更好地發(fā)揮其抗腫瘤作用是目前急需解決的問題之一。本文通過查閱文獻(xiàn)，對其中3種代表性有毒蒙藥斑蝥、草烏、瑞香狼毒的抗腫瘤作用及其機制、毒性機制及減毒策略進(jìn)行梳理，為進(jìn)一步研究開發(fā)和應(yīng)用3種有毒蒙藥提供借鑒。

1 3種代表性抗腫瘤作用的有毒蒙藥

1.1 斑蝥

斑蝥在蒙藥稱為阿拉嘎斑布，是芫菁科昆蟲南方大斑蝥Pallas或黃黑小斑蝥Linnaeus的全蟲，味苦、辛，性平，有大毒，具有利尿、瀉脈病、攻毒的功效，主治狂犬病、脈管病、禿瘡、痧癥等[4-5]。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)斑蝥中主要有效成分為斑蝥素，具有抗腫瘤的作用[6]。李玉惠等[7]通過研究斑蝥素0.25、0.5、1 mg/kg對H22肝癌荷瘤小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)高劑量的斑蝥素對肝癌小鼠腫瘤的生長具有抑制作用，且可通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表達(dá)抑制程序性死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）/PD受體-1（PD protein-1，PD-1）信號通路，并阻礙腫瘤組織磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的磷酸化，調(diào)節(jié)肝癌小鼠的免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗腫瘤作用。Wei等[8]研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素可通過賴氨酸特異性脫甲基酶4A（lysine specific demethylase 4A，KDM4A）依賴組蛋白H3第36位賴氨酸（the 36th lysine of histone H3，H3K36）的去甲基化誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞DNA損傷，抑制人肝癌HepG2細(xì)胞、SMMC-7721細(xì)胞的生長。斑蝥素通過降低致癌基因水平，有效阻止腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體依賴性途徑誘導(dǎo)人骨瘤肉U-2OS細(xì)胞阻滯在G2/M期及促進(jìn)細(xì)胞凋亡[9-10]。Yu等[11]研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素可以顯著抑制人原髓細(xì)胞白血病HL-60細(xì)胞的生長，引發(fā)細(xì)胞周期的阻滯，使其停留在G2/M期。并誘導(dǎo)孤核受體神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)的基因B（neuron-derived clone 77，Nur77）蛋白表達(dá)，促進(jìn)其細(xì)胞凋亡。吳亞男[12]研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素可通過調(diào)節(jié)人胃癌AGS細(xì)胞關(guān)鍵應(yīng)答基因中的mRNA表達(dá)抑制AGS細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及調(diào)控其周期，半數(shù)抑制濃度為6.948 μmol/L。此外，斑蝥素可通過下調(diào)多靶蛋白包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（glucose transporter 1，GLUT1）及丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）介導(dǎo)的糖酵解來抑制人乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7細(xì)胞的遷移和侵襲和血管生成[13]。具體作用機制見表1。

1.2 草烏

草烏被蒙醫(yī)稱為泵阿，為毛茛科北烏頭Reichb.的干燥塊根，蒙醫(yī)主要用干燥母根入藥，味辛，性溫，有大毒，具有止痛等功效。草烏在臨床上被用于治療脖頸僵直、結(jié)喉、瘟疫、中風(fēng)（卒中）、關(guān)節(jié)痛風(fēng)、牙痛等疾病[14]。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等雙酯型生物堿是草烏中的主要化學(xué)成分，其他還包括黃酮類、糖苷類、揮發(fā)油等[15]。烏頭堿因其良好的抗腫瘤作用而廣受關(guān)注，已有研究表明烏頭堿在預(yù)防和治療癌癥方面具有巨大潛力，包括骨肉瘤、黑素瘤癌、宮頸癌、肺癌、胃腺癌和肝癌等[16]。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)烏頭堿可通過上調(diào)人卵巢癌A2780細(xì)胞中雌激素受體β（estrogen receptor β，ERβ）的表達(dá)，并降低HIF-1α和血管內(nèi)皮生長因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）的表達(dá)，從而促進(jìn)A2780細(xì)胞凋亡，并抑制細(xì)胞遷移和侵襲。范鑫等[18]發(fā)現(xiàn)烏頭堿能夠干擾泛素特異性蛋白酶2a（ubiquitin-specific protease 2a，USP2a）在小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的組織與細(xì)胞中的過度表達(dá)，抑制人SCLC H69細(xì)胞的增殖。烏頭堿可通過調(diào)控癌基因表達(dá)，促進(jìn)其下游靶蛋白干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factor 1，IRF1）的表達(dá)，從而誘導(dǎo)人胃腺癌MGC803細(xì)胞凋亡及抑制其增殖[19]。烏頭堿可通過調(diào)控Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路而抑制人前列腺癌DU145細(xì)胞增殖、侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[20]。鄒帆等[21]研究發(fā)現(xiàn)烏頭堿通過活性氧/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）信號通路誘導(dǎo)人骨肉瘤143B細(xì)胞發(fā)生凋亡，具有顯著的抗腫瘤作用。具體作用機制見表2。

表1 斑蝥素抗腫瘤的作用機制

1.3 瑞香狼毒

瑞香狼毒在蒙藥中稱為“達(dá)林圖如”“曲燈華日”，為瑞香科瑞香狼毒L.的干燥根，具有味苦、辛，性澀、動、輕、平等，有毒，有逐水殺黏、治癰消腫等功效，通常被用于治療各種疾病，包括肌肉、骨骼、淋巴結(jié)、乳腺炎、腮腺炎、疹毒等。瑞香狼毒的化學(xué)成分為二萜類和黃酮類化合物等[22]。

近年來國內(nèi)外學(xué)者對于瑞香狼毒的抗腫瘤作用進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)瑞香狼毒可治療肝癌、肺癌、胃癌、膀胱癌、肺腺癌等疾病[23]。瑞香狼毒中狼毒寧B是一種無毒且有效的天然抗乳腺癌轉(zhuǎn)移劑，可以在惡性微環(huán)境中平衡巨噬細(xì)胞M2極化，并通過抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages，TAMs）中的Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途徑減少乳腺癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)移和生長[24]。瑞香狼毒中的雙黃酮類提取物抑制人肝癌Hep3B細(xì)胞的增殖、集落形成以及遷移能力，并且對于正常的肝細(xì)胞沒有顯著毒性，其抑制肝細(xì)胞癌生長可能與阻斷肝細(xì)胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor，c-Met）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）途徑有關(guān)[25]。此外，新狼毒素A可改變HepG2細(xì)胞糖降解水平，且不同濃度的新狼毒素A均降低肝癌細(xì)胞中三磷酸腺苷含量，新狼毒素A通過降低葡萄糖攝取及抑制糖酵素關(guān)鍵酶來發(fā)揮抑制HepG2細(xì)胞增殖的作用[26]。瑞香狼毒提取物還對人肺腺癌A549細(xì)胞有抑制作用，抑制效果與藥物濃度呈正相關(guān)，瑞香狼毒提取物對A549細(xì)胞的體外作用可能通過作用于腫瘤抑制因子53-小鼠雙微體基因2（tumor protein 53-murine double minute 2，p53-MDM2）蛋白負(fù)反饋通路發(fā)揮作用[27]。具體作用機制見表3。

表2 烏頭堿抗腫瘤的作用機制

表3 瑞香狼毒中有效成分抗腫瘤作用及作用機制

綜上，上述3種有毒蒙藥可治療多種惡性腫瘤，且有著良好的抗腫瘤效果。其抗腫瘤機制復(fù)雜，存在多靶點、多效應(yīng)等優(yōu)點，其抗腫瘤作用機制主要為：（1）對腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、遷移和侵襲有明顯的抑制作用；（2）通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長周期，使其阻滯在G2/M期；（3）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡；（4）抑制腫瘤血管的生成。

2 3種有毒蒙藥的毒性機制及減毒策略

蒙藥的成分復(fù)雜，對于機體的傷害并非僅僅體現(xiàn)在某一個方面，可能對心臟、腎、肝等器官都產(chǎn)生損害。本文所提及的3味蒙藥的毒性成分也是其有效成分，為降低其毒性，并對腫瘤的治療起到良好的臨床效果。蒙醫(yī)在長期臨床試驗中積累了豐富的增效減毒的方法，可有選擇性地將2種或2種以上的單味蒙藥與其他中藥配伍使用，或?qū)⒂卸久伤幣谥坪笕胨巵硖岣咚幮Аp少或緩和藥物的毒性，實現(xiàn)增效減毒的作用。

2.1 斑蝥

2.1.1 毒性機制 斑蝥中的毒性成分為斑蝥素。在臨床上，斑蝥素的毒性反應(yīng)并不僅僅體現(xiàn)在一個器官或一個系統(tǒng)中，而是多系統(tǒng)或器官的損害。其不良反應(yīng)主要集中于泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等，臨床癥狀主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、心悸、大汗、惡心嘔吐、嘔血、腹痛、腹瀉、腹脹、便血、血尿、口周及肢體麻木、皮膚燒灼感等。斑蝥素中毒患者消化系統(tǒng)以消化道出血和肝功能衰竭等為主，目前斑蝥素引起消化道出血的現(xiàn)象與急性應(yīng)激有關(guān)。斑蝥對肝毒性機制主要集中于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、凋亡、過氧化脂質(zhì)生成等方面[28]。Cheng等[29]發(fā)現(xiàn)初級和次級膽汁酸類生物合成及牛磺酸和次黃嘌呤代謝與斑蝥素誘導(dǎo)大鼠肝毒性機制有關(guān)。斑蝥素可通過上調(diào)前列腺素內(nèi)環(huán)氧合酶2、p53、Akt等靶點，下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein- asparate protease-3，Caspase-3）等靶點，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、腫瘤壞死因子及有絲分裂原激活蛋白激酶等信號通路致腎毒性[30]。邵好珍等[31]通過探討斑蝥素對小鼠急性毒性模型機體的損傷相關(guān)機制，發(fā)現(xiàn)斑蝥素急性毒性劑量給藥后可嚴(yán)重?fù)p傷小鼠的心肌組織。

2.1.2 配伍減毒 斑蝥生品毒性劇烈、刺激性強，其中的斑蝥素可對人體產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此常對其進(jìn)行配伍使用，并結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法制成以斑蝥為主藥的中成藥制劑，如復(fù)方斑蝥膠囊、艾迪注射液等[32]。復(fù)方斑蝥膠囊的藥物組成主要包括斑蝥、人參、黃芪、刺五加、甘草等，多用于治療肝癌、肺癌、直腸癌等[33]。艾迪注射液是由斑蝥、人參、黃芪和刺五加配伍組成的具有抗癌功效的中藥制劑，其中人參、黃芪、刺五加提取物可增強斑蝥抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，且這3種提取物還可下調(diào)Bcl-2、上調(diào)Caspase-3蛋白表達(dá)，降低斑蝥誘導(dǎo)的腎細(xì)胞毒作用，改善腎損傷[34]。黃芪中多糖類成分可部分預(yù)防斑蝥素誘導(dǎo)的肝損傷，代謝組學(xué)研究表明黃芪多糖調(diào)節(jié)初級膽汁酸生物合成及甘油磷脂代謝，從而降低斑蝥素誘導(dǎo)的肝損傷[35]。

2.2 草烏

2.2.1 毒性機制 草烏中的毒性成分主要為雙酯型生物堿。草烏中毒主要表現(xiàn)在神經(jīng)、消化道、心臟等系統(tǒng)及組織器官，其中以心臟毒性為主，常造成各種異常的心電圖改變，心悸、血壓下降、心律失常，尤其以室性早搏最常見。草烏心臟毒性的主要機制主要包括以下4點：（1）直接興奮心肌，促進(jìn)心肌細(xì)胞膜去極化；（2）興奮心臟迷走神經(jīng)，引起竇房節(jié)自律性降低；（3）通過抑制心肌線粒體中呼吸酶，進(jìn)而引起有氧代謝障礙，導(dǎo)致心功能紊亂；（4）誘發(fā)心室肌縫隙連接蛋白顯著脫磷酸化[15,36]。草烏神經(jīng)毒性會引起四肢麻痹、頭昏頭痛、意識模糊、休克、呼吸暫停等癥狀[15]。引起草烏的神經(jīng)毒性主要與離子通路紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)含量的改變、細(xì)胞能量代謝的干擾和誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡有關(guān)[16]。Zhang等[37]發(fā)現(xiàn)草烏毒性機制與氨基酸代謝、三羧酸循環(huán)、脂肪酸代謝、丙酮酸代謝、花生四烯酸代謝、鞘脂代謝等代謝途徑有關(guān)，其中，羥基二十碳四烯酸和一些二羧酸首次被發(fā)現(xiàn)與烏頭生物堿毒性有關(guān)。此外，草烏也具有一定的生殖毒性及胚胎毒性[38]。這些結(jié)果不僅可以提供更多有關(guān)草烏中毒機制的信息，而且有助于草烏中毒的臨床診斷。

2.2.2 配伍減毒 臨床上草烏多與訶子配伍來減輕或抵消草烏毒性。訶子是蒙藥中常用的一味中藥，被蒙醫(yī)稱為“蒙藥之王”。訶子具有強壯補命脈、助消化、健胃等作用，能解草烏的毒性。據(jù)古籍記載含草烏的方劑中大多含有訶子或用訶子湯解草烏毒，其作用是為了減少其毒性。因此訶子可解草烏的毒性自古以來就有深刻認(rèn)識，并一直使用這種方法配伍使用[39-40]。除訶子外，蒙醫(yī)在臨床上還常將草烏和甘草配伍來降低草烏的毒性，有時也將3種中藥進(jìn)行配伍以減輕毒性。蒙醫(yī)認(rèn)為甘草具有止咳潤肺、滋補、止吐、止渴、解毒的功效，可解草烏的毒性[41]。草烏配伍訶子或甘草可以從以下方面來分析。

（1）基于化學(xué)成分變化的配伍減毒研究：訶子中鞣質(zhì)與烏頭中生物堿反應(yīng)，會形成一種不溶于水的復(fù)合物，這種物質(zhì)會在溶液中沉淀，從而降低毒性。鞣質(zhì)與生物堿的結(jié)合可以顯著提高其乙酰基的含量，從而有效減少烏頭中生物堿的含量[42]。趙愛娟[43]將草烏與不同比例的訶子配伍共煎，發(fā)現(xiàn)3種雙酯型生物堿總含量在草烏-訶子比例為1∶0.5、1∶1、1∶2或草烏單煎時增大，草烏-訶子比例為1∶2、1∶3.3、1∶5時降低，表明訶子能夠影響草烏中雙酯型生物堿的含量，促進(jìn)生物堿的溶出；同時當(dāng)訶子用量增加，酸性增強時，促進(jìn)雙酯型生物堿的水解；甘草與草烏配伍時，當(dāng)草烏配伍比例增大，生物堿類成分呈下降的趨勢，說明甘草也能降低草烏的毒性，當(dāng)草烏與甘草的共煎液中酸性較強時，可加快單酯型生物堿及烏頭原堿的轉(zhuǎn)化，并加快其水解速度。

（2）基于體內(nèi)過程變化的配伍減毒研究：藥物在人體內(nèi)會經(jīng)歷吸收、分布、代謝和排泄等過程，不同過程中的變化同樣影響配伍療效，研究不同藥物的有效成分在體內(nèi)過程有利于闡明配伍減毒的機制[44]。Zhi等[45]檢測發(fā)現(xiàn)經(jīng)訶子炮制后草烏中各種生物堿的吸收水平和吸收速率降低，從而降低毒性。訶子中鞣質(zhì)與雙酯型二萜類生物堿的結(jié)合能使其在體內(nèi)的動力學(xué)特征發(fā)生變化，具有一定的解毒作用；在血中及血流豐富的組織中，訶子中鞣質(zhì)能與草烏中雙酯型生物堿發(fā)生結(jié)合，在體內(nèi)緩慢的分布與消除而起到解毒作用[46]。劉帥[47]研究發(fā)現(xiàn)訶子制草烏在人工胃及腸液中單、雙酯型生物堿溶出率均低于生草烏，說明訶子對草烏的溶出具有一定的緩釋效果。甘草中的酸性成分能與生物堿類成分形成復(fù)合物，使溶解度降低而形成沉淀，從而緩釋雙酯型生物堿在小腸內(nèi)吸收[48]。策力木格等[49]發(fā)現(xiàn)訶子湯炮制后的草烏可以改變毒性成分的吸收代謝位點，減少其在腸壁的吸收，增加腸道菌及肝代謝，這樣可以防止其毒性成分吸收太快，引起血液中的藥物濃度升高導(dǎo)致中毒；另一方面促進(jìn)毒性成分的代謝，減少血液中的藥物濃度而預(yù)防中毒。霍旺等[50]發(fā)現(xiàn)訶子、甘草與制草烏配伍后能顯著升高正常大鼠肝臟細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶的表達(dá)，烏頭堿在體內(nèi)的蓄積時間大大縮短，從而有效緩解制草烏對肝臟的損傷。通過將鞣花酸、甘草苷和烏頭堿聯(lián)合使用，可以顯著提高心臟代謝酶CYP2J3的表達(dá)，促進(jìn)花生四烯酸的代謝，最終形成環(huán)氧二十碳三烯酸，有效緩解心臟毒性[51]。

（3）基于藥理作用變化的配伍減毒研究：生草烏能誘發(fā)心臟毒性，而訶子制草烏可能由于訶子中的酸性成分與草烏中的生物堿類物質(zhì)發(fā)生相互作用使瞬時受體電位香草酸亞型1通道脫敏發(fā)揮減輕心臟毒性的作用[52]。甘草酸對于烏頭堿所致的心臟毒性有一定的抑制作用，不同濃度的甘草酸均能夠降低烏頭堿引起的斑馬魚體內(nèi)活性氧生成，顯著降低細(xì)胞的凋亡，甘草酸降低烏頭堿心臟毒性可能與調(diào)控PI3K/Akt等信號通路有關(guān)[53]。

2.3 瑞香狼毒

2.3.1 毒性機制 瑞香狼毒的毒性成分主要為枇杷素、瑞香酚、狼毒色原酮、新狼毒素A、狼毒素及異狼毒素等黃酮類成分。黃酮類成分經(jīng)小鼠胃吸收后具有廣泛的組織分布，其中肝組織分布的含量較高[54]。瑞香狼毒水提取液對人體染色體有致?lián)p傷作用，存在潛在的遺傳毒性，其機制可能與引起染色體斷裂或不分離有關(guān)[55]。王英榮等[56]通過對瑞香狼毒的急性毒性實驗，發(fā)現(xiàn)用藥后的小鼠出現(xiàn)靜伏少動、肌肉痙攣、呼吸急促、步態(tài)不穩(wěn)直至死亡，劑量越高，毒性反應(yīng)的發(fā)生率越大。瑞香狼毒中含有的狼毒色原酮與異狼毒素具有細(xì)胞毒性，總蛋白質(zhì)溶液濃度增高，其毒性作用越強，通過研究提示瑞香狼毒的細(xì)胞毒性主要由多成分的協(xié)同作用引起[57]。

2.3.2 炮制解毒 瑞香狼毒的生品有較強的毒性，因此在配伍前，往往要經(jīng)過炮制來降低其毒性。蒙醫(yī)經(jīng)不斷地實踐，采用醋制、訶子湯制、奶制、白酒制等方法對瑞香狼毒進(jìn)行炮制，并不斷對炮制方法進(jìn)行優(yōu)化改良，以達(dá)到降低毒性和增強治療效果[22]。

瑞香狼毒黃酮類成分具有較強的體內(nèi)外抗腫瘤作用，也是瑞香狼毒的主要毒性成分。瑞香狼毒經(jīng)醋制、酒制及奶制后，二氫黃酮的含量及毒性均有降低，說明醋制品及奶制品能減輕其毒性及增加其安全性[58]。王晉等[59]研究表明瑞香狼毒經(jīng)醋制、奶制、酒制和訶子湯炮制后，其毒性均降低，且奶制瑞香狼毒毒性最低，增強瑞香狼毒的用藥安全性。瑞香狼毒的醋制品可能通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β的過度表達(dá)來降低毒性[60]。酒制瑞香狼毒與瑞香狼毒生藥均能降低S180腫瘤組織的生長，酒制品的抑瘤效果優(yōu)于生品，同時酒制品的毒性比生品低，酒制瑞香狼毒可能通過下調(diào)S180荷瘤小鼠腫瘤組織中Ki-67表達(dá)、上調(diào)其Caspase-3表達(dá)來發(fā)揮抗腫瘤作用[61]。

3 結(jié)語與展望

有毒蒙藥化學(xué)成分的抗腫瘤活性強，且藥效與毒性并存，針對斑蝥、草烏、瑞香狼毒已進(jìn)行了毒性成分及機制、減毒策略的研究，但仍存在以下問題：（1）有毒蒙藥由于劑型、配伍、炮制等因素，同一成分會發(fā)揮不同的藥理作用。（2）有毒蒙藥的成分組成十分復(fù)雜，但目前的分析技術(shù)和方法尚未完善，缺乏系統(tǒng)性和完整性。（3）目前有毒蒙藥活性研究主要以單體成分為主，對復(fù)方制劑的研究開展較少，有毒蒙藥抑制腫瘤細(xì)胞的生長及凋亡主要在體外進(jìn)行實驗研究，其體內(nèi)的作用機制研究較少[62]。針對上述問題，蒙醫(yī)藥既要傳承傳統(tǒng)理論，更要學(xué)習(xí)現(xiàn)代先進(jìn)科學(xué)技術(shù)，運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對藥物作用靶點及通路進(jìn)行預(yù)測，并將其與分子對接技術(shù)相結(jié)合，對有效成分進(jìn)行篩選、提取及分離，明確有效成分的治病機制。對蒙藥及其復(fù)方進(jìn)行科學(xué)的推演、歸納，并采用分子生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等技術(shù)對蒙藥及其復(fù)方進(jìn)行創(chuàng)新與突破，運用多學(xué)科交叉滲透的優(yōu)勢，全面揭示有毒蒙藥的化學(xué)成分、毒性機制，優(yōu)化配伍方法，減輕其毒性，為蒙醫(yī)藥的安全性和有效性提供強有力的支持。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on three toxic anti-tumor Mongolian medicine

GENG Chen-lei, WANG Yu-yu, LIU Si-jia, XU Yan-yan, LI Yu-bo

School of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

With the development of society and the improvement of living standards, malignant tumors have become one of the major diseases affecting human health. Toxic Mongolian medicine plays an important role in treating diseases, especially the difficult miscellaneous diseases. Various toxic Mongolian medicines have certain anti-tumor effects and good therapeutic effects, but their clinical application is greatly limited due to their inherent toxicity. Various methods have been explored to reduce toxicity of Mongolian medicines in practice, such as compatibility, processing, and other methods for optimizing and improving their efficacy. This article reviewed the anti-tumor effects, toxicity mechanisms and detoxification strategies of three representative toxic Mongolian medicines, namely Banmao (), Caowu (), and Ruixianglangdu (), in order to provide a basis for their clinical use and new drug development.

toxic Mongolian medicine;;;; antitumor activity; toxic mechanism; toxicity reduction strategy

R285

A

0253 - 2670(2023)10 - 3329 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.030

2022-12-16

國家自然科學(xué)基金資助項目（81873194）；國家自然科學(xué)基金資助項目（82004093）；國家中醫(yī)藥管理局青年岐黃學(xué)者支持項目

耿晨蕾（1997—），女，碩士研究生，研究方向為中藥學(xué)。E-mail: gg1428841723@163.com

李遇伯，女，教授，博士生導(dǎo)師，從事代謝組學(xué)和中藥安全性評價研究。E-mail: yaowufenxi001@sina.com

許妍妍，女，副教授，碩士生導(dǎo)師，從事中藥安全性評價研究。E-mail: xyytjutcm@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]