中藥天然產物治療炎癥性腸病的研究進展

孟 歡，侯曉婷，張華敏，王旭德*

中藥天然產物治療炎癥性腸病的研究進展

孟 歡1，侯曉婷1，張華敏2，王旭德1*

1. 大連大學 慢性病研究中心大連市重點實驗室，遼寧 大連 116622 2. 延邊大學藥學院，吉林 延邊 133002

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是原因尚不明確的非特異性的腸道炎癥性疾病。遺傳、環境因素、免疫功能障礙、腸道菌群失調及腸道屏障功能受損都是其發生和發展的主要原因。臨床上常用的治療藥物有氨基水楊酸類、抗生素類、皮質類固醇類等，但治愈率較低且不良反應明顯。研究表明，中藥天然產物具有免疫調節、調節腸道菌群組成和改善腸黏膜屏障功能等作用，可以有效治療IBD。通過對常見的中藥天然產物治療IBD的研究進展進行綜述，為中藥天然產物的進一步開發及IBD的治療提供一定的理論指導。

炎癥性腸病；中藥天然產物；免疫調節；腸道菌群；腸黏膜屏障功能；小檗堿；姜黃素；黃芩苷；芍藥苷；大黃酸；人參皂苷；黃芪多糖

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一類原因尚不明確的非特異性的腸道炎癥性疾病，主要的臨床表現為腹瀉、腹痛、便血、體質量減輕等，嚴重時會伴有消化道出血、腸梗阻、癌變等并發癥，呈反復發作的慢性病程[1]。IBD包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn’s disease，CD）2種常見的類型。其中，UC主要發生在結腸黏膜和黏膜下層，病變通常從直腸開始，可以連續性地向近端延伸至整個結腸，血性腹瀉是其主要特征；CD的病變可累及胃腸道的任何部位，屬于不連續的透壁性炎癥，多發生于右半結腸及末端回腸，并且容易出現腸穿孔、瘺管、膿腫等并發癥[2]。

近年來，IBD的全球發病率和流行率明顯上升，但其病因和發病機制尚不清楚，嚴重影響患者的日常生活[3]。目前普遍認為，遺傳的易感性、環境因素、機體免疫功能障礙、腸道菌群的改變及腸黏膜屏障功能受損是IBD發生發展的主要原因[4]。臨床上常用于治療IBD的藥物主要有氨基水楊酸類、糖皮質激素類、免疫抑制劑、生物制劑等，但停藥后容易復發、且不良反應多[5]。因此，深入研究IBD的發病機制，尋找IBD治療的新靶點，開發安全有效的治療方法具有重要意義。

中藥作為我國傳統的優勢資源，因其具有多靶點、安全系數高等優點，在預防和治療多種慢性疾病方面應用廣泛[6]。近年來，在尋找IBD新療法的過程中，中藥天然產物受到廣泛關注。許多學者從不同角度對多種類型的中藥天然產物治療IBD進行了一系列的基礎研究，發現中藥天然產物具有調節免疫細胞分化、減輕炎癥反應及氧化應激損傷、調節腸道菌群、恢復腸黏膜屏障功能等多種作用，在減少不良反應、預防復發等方面具有顯著優勢，能夠有效地控制IBD的發生和發展[7]。因此，從中藥天然產物出發尋找有效的IBD治療藥物具有良好的應用前景。本文擬對用于治療IBD的幾種常見的中藥天然產物，包括生物堿類、多酚類、黃酮類、萜類、醌類、皂苷類、多糖類進行綜述，為中藥天然產物治療IBD的臨床應用提供一定的參考。

1 生物堿類

生物堿是一類存在于各種生物中的含氮有機化合物，具有多種生物學活性，通常可分為吲哚類、異喹啉類和吡啶類生物堿[8]。現有的動物和細胞實驗的結果表明，不同生物堿對于IBD的共同調節機制在于通過調節核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等信號通路，調節腸道菌群的組成，恢復腸上皮的緊密連接，進而改善受損的腸黏膜屏障。

1.1 小檗堿

小檗堿是從黃連中提取的一種異喹啉生物堿，小檗堿治療通過下調信號轉導及轉錄激活蛋白1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）和STAT3的磷酸化，抑制NF-κB信號通路，降低2,4,6-三硝基苯磺酸（2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS）誘導的結腸炎中輔助性T細胞1（T helper cell 1，Th1）/Th17的值及相關的促炎因子和轉錄因子的表達水平，增加結腸中分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）表達，在調節免疫反應平衡中具有重要作用[9]。小檗堿可以激活蛋白激酶B1（protein kinase B1，Akt1）/細胞因子信號抑制物1（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1）信號通路，抑制p65的磷酸化，減少促炎性M1巨噬細胞的極化，調節M1、M2型巨噬細胞的比率，進而減輕葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導的UC小鼠的炎癥反應[10]。小檗堿可以通過調節吲哚乙酸、乙酸等色氨酸代謝物（tryptophan catabolites，TC），激活芳香羥受體（arylhydrocarbon receptor，AhR）信號途徑，進而促進咬合蛋白（occludin）、閉合小環蛋白-1（zonula occluden-1，ZO-1）的表達，改善受損的腸道上皮功能[11]。小檗堿可以通過增加瘤胃球菌、脫硫弧菌、乳酸桿菌和嗜黏蛋白-阿克曼氏菌的豐度，降低變形桿菌、顫螺菌等致病菌的豐度，恢復碳水化合物的消化和吸收、糖酵解、糖異生和氨基酸代謝[12]。此外，小檗堿也可以通過激活核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）途徑，誘導P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的表達，進而起到治療結腸炎的作用[13]。

1.2 苦參堿

苦參堿是一種天然的哌啶類生物堿，是苦參等多種豆科植物的主要活性成分，具有抗癌、抗病毒和抗炎等多種藥理活性[14]。苦參堿可以通過激活Nrf2途徑的抗氧化反應，抑制Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/STAT3通路，下調腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6的表達，調節細胞凋亡相關因子的水平，抑制結腸上皮細胞凋亡[15-17]。苦參堿治療能夠增加ZO-1、閉合蛋白-1（claudin-1）、claudin-2、occludin等緊密連接蛋白的表達，并增加產生黏蛋白的細胞和黏蛋白-2的表達，保護腸道屏障免受DSS的破壞，這可能涉及到過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα）信號通路的激活[17]。Li等[18]研究表明苦參堿可以有效調節小鼠腸道菌群的多樣性，具體表現為顯著增加了β變形菌、擬桿菌和柔膜菌在綱水平中的比例，并在科水平上顯著提高消化鏈球菌、甲基桿菌、赤桿菌和雙歧桿菌的相對豐度，這可能與NF-κB上游信號Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）的表達被抑制有關。

1.3 氧化苦參堿（oxymatrine，OMT）

OMT是一種從苦參根中提取出來的生物堿，可用于治療各種急性或慢性炎癥[19]。在DSS誘導的UC小鼠模型中，OMT可以通過阻斷Rho蛋白（Ras homolog gene family member A，RhoA）/Rho激酶（Rho associated kinase，ROCK）信號通路，下調Th1/Th17的值，促進調節性T細胞（regulatory cells，Treg）的分化[20]。OMT能夠增加結腸和血清中谷胱甘肽、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的水平，抑制髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO）、誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的活性及活性氧的產生，有效減少氧化應激反應[21]。此外，OMT可以通過阻斷磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt信號通路，降低DSS誘導的結腸組織中B淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）、Bcl-2基因相關啟動子（Bcl-2 asociated death promoter，Bad）的和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）、Caspase-9表達，抑制細胞凋亡[22]。OMT可以通過阻斷TLR9/MyD88/NF-κB通路及下游TNF-α、IL-1β和IL-6的蛋白表達，恢復緊密連接蛋白的表達，減弱TNBS誘導的結腸炎癥狀[23]。

1.4 胡椒堿

胡椒堿是胡椒屬草本植物的活性成分之一，具有抗炎、抗抑郁、抗胃潰瘍等藥理作用[24]。胡椒堿治療可以通過阻斷絲裂原活化蛋白激酶（mitogen- activated protein kinase，MAPK）信號轉導途徑，進而抑制IL-8的表達，減弱人結腸癌SW480和HT-29細胞中的炎癥反應[25]。胡椒堿治療通過阻斷核因子抑制蛋白（inhibitor κB-α，IκB-α）/NF-κB信號通路，抑制ILs、TNF-α、COX-2和iNOS的過度表達，并下調Caspase-1的表達，并可以改善TNBS誘導的ZO-1、claudin-1、occludin表達的降低，抑制細胞凋亡，保護腸上皮細胞，進而緩解結腸炎[24]。Hu等[26]研究發現胡椒堿可能是孕激素X受體（pregnane X receptor，PXR）的潛在激動劑和誘導劑，可以在mRNA和蛋白質水平上誘導細胞色素酶P450（cytochrome P450 enzyme system，CYP450）的基因表達，進而預防或減輕結腸炎癥。

2 多酚類

多酚類物質主要分為類黃酮、酚酸、鞣質、木酚素和二苯乙烯類，具有抗氧化、免疫調節和抗癌活性[27-28]。大量研究表明，多酚類化合物對腸道菌群具有調節作用，可以通過減少炎性相關因子的分泌等多種途徑，增加益生菌的數量，降低致病菌的相對豐度，有效緩解結腸炎癥狀，改善疾病引起的腸道微生態失調。

2.1 姜黃素

姜黃素是從姜黃的干燥根莖中提取的多酚類物質，具有抗炎、抗病毒、抗菌等生物學活性[29]。姜黃素通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB以及p38 MAPK信號通路，下調TNF-α、IL-6、IL-17、IL-23，減少中性粒細胞（neutrophils，NEUT）的浸潤，改變Th1/Th2的值，促進樹突狀細胞（dendritic cell，DC）產生IL-10，并誘導分化群4+（cluster of differentiation 4+，CD4+）CD25+叉狀頭轉錄因子（forkhead box，Fox）p3+Treg的分化，調節Treg/Th17平衡，在UC治療中發揮作用[30-32]。姜黃素可以通過下調小鼠含生長因子樣模體黏液樣激素樣受體（mouse EGF-like module-containing mucin-like hormone receptor-like 1，F4/80）+CD11b+iNOS+巨噬細胞的比例并增加CD163+、CD206+巨噬細胞的百分比，有效調節結腸炎小鼠M1和M2巨噬細胞的極化平衡[33]。姜黃素可以阻斷DSS誘導的K+外流、抑制活性氧的產生和組織蛋白酶B的釋放，減少Caspase-1、IL-1β及凋亡相關微粒蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain foci，ASC）表達，進而抑制核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide?binding oligomerisation domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小體的激活，減輕NLRP3炎性小體介導的結腸損傷[34]。此外，姜黃素對自噬過程具有顯著的調節作用，可以通過調節DSS刺激后結腸上皮中自噬體的數量，改善內質網的狀況，進一步調節細胞因子的水平[35]。

2.2 白藜蘆醇

白藜蘆醇廣泛存在于葡萄、虎杖和漿果等多種植物中，具有抗癌、抗氧化、抗心血管疾病等多種藥理作用[36]。在人結直腸腺癌Caco-2細胞中，白藜蘆醇可以通過減少IL-1β和增加IL-11的表達改善TNF-α誘導的炎癥[37]。在DSS誘導的UC模型小鼠中，白藜蘆醇可以抑制PI3K/Akt信號途徑，減少血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，）基因表達，下調TNF-α、γ-干擾素和IL-6等促炎因子水平，減輕結腸炎癥[38]。白藜蘆醇的治療可以下調微小RNA-31（microRNA-31，miR-31），增加Foxp3+T細胞的數量，降低IL-17+T細胞的比例，啟動潛在的Treg抗炎反應，顯著減輕TNBS誘導的結腸炎癥[39-40]。白藜蘆醇可以通過Wnt信號途徑調節腸上皮細胞小泛素樣修飾蛋白1（small ubiquitin-like modifier protein 1，SUMO1）和β-連環蛋白（β-catenin）的表達[41]。在腸道菌群調節方面，白藜蘆醇可以減少酸性擬桿菌的數量，促進短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）的代謝，增加丁酸的水平，使腸道菌群恢復到穩態水平[40]。在腸黏膜屏障功能上，白藜蘆醇可以通過增加自噬體的形成及自噬關鍵調控蛋白復合物Beclin 1和微管相關蛋白輕鏈3B（microtubule-associatedprotein light chain 3B，LC3B）的數量，增強腸上皮細胞自噬，改善內質網和線粒體的狀況，進而增加ZO-1、occludin的表達，減輕腸黏膜上皮的損傷[42]。

2.3 丹皮酚

丹皮酚又稱芍藥醇，是從牡丹皮、白芍根中提取的多酚類成分，具有多種生物學效應，可用于多種疾病的治療[43]。丹皮酚能夠通過阻斷MAPK/細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）/p38信號通路，促進UC小鼠結腸組織中Fox表達，降低維甲酸受體相關孤兒受體γt（retinoic acid receptor-related orphan receptor γt，RORγt）的表達，誘導Treg的分化，同時抑制Th17的增殖，維持機體免疫平衡，并減少IL-17等炎性因子的分泌，減輕腸道的炎癥反應[43-44]。在TNF-α誘導的人結腸腺癌CW-2細胞中，丹皮酚可以降低TNF-α誘導的NF-κB及γ-干擾素誘導的STAT1的反式激活，降低iNOS的表達，發揮抗炎作用[45]。此外，丹皮酚還可以通過C型凝集素受體Dectin-1/ NF-κB途徑與TLR2、TLR4發揮協同作用，改善白色念珠菌感染對結腸炎癥造成的不利影響，減輕局部和全身的炎癥反應[46]。

2.4 綠原酸

綠原酸是一種存在于各種植物、蔬果中的酚酸類化合物，由奎寧酸與咖啡酸經酯化反應合成，具有抗炎、抗病毒、抗氧化和抗癌特性[47]。綠原酸可以通過抑制TLR4介導的PI3K/Akt和NF-κB途徑，下調MPO的表達水平，進而減少DSS誘導的結腸炎及脂多糖誘導的RAW264.7細胞中NEUT的浸潤和促炎因子的表達[47-49]。綠原酸可以增加SOD1、過氧化氫酶（catalase，CAT）的表達，減少丙二醛的含量及活性氧的生成，減輕氧化應激損傷[50]。此外，綠原酸能通過抑制血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）、Caspase-8和Caspase-9的表達，以劑量相關性的方式減弱細胞凋亡的發生[51]。綠原酸通過調節SD大鼠的氨基酸和脂質代謝，降低薩特氏菌屬、布勞特氏菌屬的豐度，提高瘤胃球菌屬、乳酸桿菌屬的相對比例，從而降低血清中脂多糖的水平，促進SCFAs的生成，增加丁酸的水平，減輕結腸的黏膜損傷[49,52]。

2.5 沒食子酸

沒食子酸是一種酚酸類的有機化合物，廣泛存在于多種水果和植物中，具有抗炎、抗氧化、抗病毒等作用[53]。沒食子酸可以有效抑制TNBS誘導的UC中p-IκBα和p-NF-κB的表達，顯著增加IL-4和IL-10的水平，同時下調IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和TNF-α表達，緩解UC的炎癥反應[53-54]。沒食子酸還可以作為一種有效的抗氧化劑，顯著上調DSS誘導小鼠中Nrf2及其下游靶點尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶（uridine diphosphate- glucuronosyl transferase，UDP-GT）和醌氧化還原酶NADH 1（NADH quinone oxidoreductase 1，NQO1）的表達水平，降低結腸組織中MPO以及iNOS、COX-2的活性和表達，減輕腸道上皮的黏膜損傷[55]。從腸道菌群的角度來看，沒食子酸治療能夠通過增加碳水化合物代謝和膽汁酸代謝，降低氨基酸代謝，減少DSS誘導的變形桿菌門（腸桿菌科等）和厚壁桿菌門（鏈球菌科、梭狀芽胞桿菌科）等致病菌的相對豐度，在UC的治療中發揮著重要作用[56]。

2.6 兒茶素

兒茶素是一種天然存在于多種食物和藥用植物中的多酚，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）是兒茶素的主要成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌活性，可有效緩解IBD[57]。EGCG可以通過抑制小鼠結腸組織中IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、IL-1β、IL-8和TNF-α的產生并降低MPO的活性，減輕T細胞和巨噬細胞的浸潤程度，緩解腸道炎癥[58]。EGCG能夠改善小鼠結腸的總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）及血清總SOD（total-SOD，T-SOD）、CAT的表達，降低丙二醛的水平，減輕DSS誘導的腸黏膜氧化應激反應，同時減少結腸黏膜中凋亡細胞的比例，調節結腸上皮細胞的凋亡[59]。EGCG可以通過抑制TLR4、MyD88和NF-κB表達，降低UC大鼠血清中的IL-2和γ-干擾素，增加IL-4和IL-10水平的表達，阻止γ-干擾素誘導的CD4+T細胞分化為Th1細胞，調節腸黏膜的Th1/Th2平衡，促進腸黏膜的自我修復[60]。此外，EGCG可以增加產SCFAs的細菌數量，特別是阿克曼菌，促進乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽的產生，保護結腸黏膜[59]。

3 黃酮類

黃酮類是一種在植物中含量豐富且具有不同酚類結構的化合物，具有抗氧化應激、抗腫瘤、抗菌和血管擴張等多種藥理作用[61]。研究表明，多種黃酮類化合物能夠抑制NF-κB等炎癥信號通路的活化，并通過Nrf2介導的抗氧化應激途徑，增加SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等抗氧化酶的表達，減少氧化應激損傷和炎癥介質的產生，從而恢復腸道黏膜的完整性。

3.1 黃芩苷

黃芩苷是從傳統中藥黃芩的干燥根中提取的有效成分[62]。黃芩苷通過阻斷NF-κB和PI3K/Akt信號通路，減少IL-6、IL-1β和TNF-α的釋放，增加IL-10的水平，顯著提高UC的結腸組織中CAT、SOD和GSH-Px的活性，抑制TNBS誘導的活性氧、丙二醛水平的增加，控制炎癥反應并減輕氧化應激損傷[63-64]。黃芩苷能夠有效抑制巨噬細胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的表達，調節巨噬細胞的功能，促進CD4+、CD29+細胞的增殖，調節Th17/Treg平衡，并通過上調干擾素調節因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）的表達水平，誘導巨噬細胞分化為具有抗炎作用的M2型巨噬細胞，緩解結腸炎癥[65-67]。黃芩苷可以通過下調Caspase-3、Caspase-9、Bax和凋亡相關因子配體（factor related apoptosis ligand，FasL）的表達水平，促進Bcl-2的表達，抑制細胞的凋亡[63]。在改善腸黏膜屏障功能方面，黃芩苷可以通過下調miR-191a的水平，增加occludin、ZO-1和黏蛋白-2的表達，減少TNF-α誘導的大鼠小腸上皮IEC-6細胞遷移，維持腸道機械屏障和化學屏障的完整性[66,68]。Zhu等[66]研究發現黃芩苷可以通過降低厚壁菌門和擬桿菌門的比率，減少含內毒素的變形桿菌門的豐度，同時上調丁酸蓖麻單胞菌屬、羅氏菌屬和真桿菌屬的相對比例，增加丁酸的水平，調節SCFAs代謝，改善TNBS誘導的UC腸道菌群失調。

3.2 木犀草素

木犀草素是一種黃酮類化合物，存在于多種植物中，具有抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗氧化應激等作用[69]。木犀草素可以通過激活Nrf2信號通路，增加結腸組織中HO-1、NQO1、SOD、CAT的表達，下調丙二醛的水平，增強抗氧化應激的能力，抑制p-STAT1、p-JAK1的表達，進而阻斷NF-κB途徑的轉導，顯著降低COX-2、iNOS、IL-8的含量及減緩一氧化氮，從而改善DSS誘導的實驗性結腸炎[70-71]。木犀草素通過阻斷Src同源區2蛋白酪氨酸磷酸酶（Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 1，SHP-1）的STAT3信號通路，增加阻力值及ZO-1、claudin-1、密封蛋白（polyclonal antibody to occludin，OCLN）的表達水平，恢復腸上皮屏障的功能[72]。木犀草素能夠抑制DSS誘導的結腸炎模型中MAPK激酶（MAPK kinase，MEK）和ERK磷酸化，降低5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH-1）的表達[73]。Li等[74]研究表明木犀草素可以改變UC大鼠腸道微生物群的多樣性和組成，具體表現在擬桿菌、羅氏菌和丁酸梭菌的比例增加，厚壁菌和變形菌的豐度減少，這主要與DNA修復、核糖體、嘌呤和嘧啶的代謝有關。

3.3 小豆蔻素

小豆蔻素是一種天然黃酮，能夠抑制一氧化氮釋放以及過度生成，具有抗腫瘤、抗血小板聚集等作用[75]。在脂多糖誘導的RAW264.7炎癥細胞中，小豆蔻素可以通過抑制TLR4和MyD88的上調，減少TNF-α和IL-6的表達發揮抗炎作用[75-76]。在人急性白血病THP-1細胞和小鼠骨髓巨噬細胞中，小豆蔻素可以通過激活AhR，促進Nrf2/NQO1信號途徑的激活，抑制NLRP3炎性小體的活化，從而減少相關促炎因子的產生[77]。此外，小豆蔻素可以降低Caspase-3、MPO、iNOS、COX-2和丙二醛的水平，抑制TNF誘導的細胞凋亡并減少氧化應激，改善乙酸誘導的UC癥狀[78]。

3.4 楊梅素

楊梅素是從楊梅等藥用植物中提取的黃酮類化合物，具有抗細胞增殖、抗氧化、抗炎和抗癌等作用[79]。在DSS誘導的小鼠急性結腸炎中，楊梅素可以通過促進小鼠免疫細胞的內環境穩定，提高IL-10、TGF-β的水平，抑制IL-1β、IL-6的表達和Th1、Th17細胞的數量，增加CD25+Foxp3+Treg的比例，恢復Th17/Treg平衡，調節免疫反應[80-81]。楊梅素可以通過減少一氧化氮的生成，降低MPO和丙二醛的含量，增加SOD與GSH-Px的表達，在結腸炎癥中發揮抗氧化作用，這可能與楊梅素能夠抑制NF-κB和STAT1活化以及Nrf2介導的HO-1表達來抑制促炎介質的產生有關[81-82]。在改善腸黏膜屏障功能方面，楊梅素可以增加claudin-1、occludin的表達，恢復腸上皮緊密連接的完整性[80]。此外，楊梅素還可以通過增加阿曼克菌、瘤胃球菌的豐度，減少脫硫弧菌、梭菌等有害菌的比例，增加抗壞血酸、醛酸和脂質的代謝，改善腸道微環境[83]。

3.5 柚皮苷

柚皮苷是從葡萄和柑橘類等水果中提取的黃酮類糖苷化合物，實驗證明柚皮苷具有抗炎、抗凋亡、抗氧化應激等生物學活性[84]，是一種潛在的治療IBD的有效藥物。柚皮苷可以通過上調SOD、GSH-Px的含量，降低丙二醛和MPO的水平，減少結腸組織中的炎癥反應，改善TNBS誘導的結腸炎的病理變化[85-86]。同樣，在乙酸誘導的結腸炎模型中，柚皮苷可以通過降低黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）和一氧化氮的含量，阻止血清中乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）表達水平的增加，恢復結腸黏膜中的氧化平衡，減少DNA損傷[87]。此外，在調節UC小鼠的腸道菌群方面，柚皮苷能夠降低厚壁菌、疣微菌、彎曲桿菌等致病菌的豐度，增加擬桿菌、藍菌的相對比例，改善DSS誘導的腸道菌群失調[88]。對其潛在機制的探究表明，柚皮苷可以激活DSS誘導的PPARγ，抑制NF-κB、MAPK途徑及NLRP3炎癥小體的激活，調節ZO-1的表達[85]。綜上，柚皮苷可能是一種潛在的改善DSS誘導的小鼠UC癥狀的天然藥物。

4 萜類

根據異戊二烯單位的不同數目，中藥中的萜類化合物大致分為倍半萜、單萜、二萜、三萜類等[89]。研究表明，一些萜類化合物能夠顯著調節T細胞亞群，通過降低Th1/Th17值，恢復Th17/Treg平衡，減少相關炎性因子的分泌，進而減輕炎癥反應，治療炎癥相關性疾病，這與NF-κB、STAT等信號通路的調節有關。

4.1 芍藥苷

芍藥苷是一種從毛茛科植物白芍中提取的單萜類糖苷化合物[90]，可通過劑量相關性的方式抑制TNBS誘導的UC小鼠結腸中IL-2、IL-1β、TNF-α和γ-干擾素等細胞因子的產生，上調IL-10的表達水平，減輕炎癥反應[91]。芍藥苷可以通過抑制JAK/STAT信號通路，降低體內外IL-12的水平及DC表面MHC-II和CD86的表達，抑制DC的成熟，并通過減少IL-17的分泌，上調Foxp3、IL-10的表達，促使幼稚T細胞分化為CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞，恢復DC介導的Th17/Treg平衡[92]。芍藥苷可以通過抑制NF-κB和STAT3磷酸化，顯著降低嗜酸性粒細胞相關趨化因子配體11（chemotactic ligand 11，CCL11）、CCL24和CCL26的水平，減少腸道內嗜酸性粒細胞的遷移，進而改善UC的癥狀[93]。在調節腸道菌群組成上，芍藥苷能夠阻斷胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）/核苷酸結合寡聚結構域2（nucleotide binding oligomerization domain containing 2，NOD2）途徑，進而抑制NF-κB p65的核易位，增加杯狀細胞的數量，恢復結腸的隱窩結構，下調厚壁菌、毛螺菌和梭菌的相對豐度，并減少致病菌在腸道組織中的浸潤面積，對DSS誘導的結腸炎起到一定的治療作用[94]。此外，在脂多糖誘導的Caco-2細胞中，芍藥苷通過激活Nrf2/HO-1信號途徑，恢復claudin-5、occludin等緊密連接蛋白的表達，降低腸道上皮的通透性[95]。

4.2 穿心蓮內酯（andrographolide，Andro）

Andro是穿心蓮的主要活性成分[96]。研究表明，Andro在抗炎和免疫調節方面可以通過激活AMP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）途徑，進而阻斷NF-κB和p38 MAPK信號通路，減少一氧化氮的生成，降低iNOS和COX-2的表達，改善DSS誘導的急性結腸炎癥狀[97]。Andro可以通過調節STAT3信號途徑，降低TNBS誘導的結腸炎小鼠血清和結腸組織中IL-23、IL-17和γ-干擾素的水平，降低CD4+細胞中Th1/Th17值，促進Th2的抗炎反應[98-99]。此外，Andro還可以通過阻斷IL-4R/STAT6信號通路，減少IL-4/IL-13與IL-4R的特異性結合，抑制MPO活性和TNF-α的分泌，改善惡唑酮誘導的UC癥狀[96]。

4.3 雷公藤甲素（triptolide，TPL）

TPL是從雷公藤中提取的一種二萜內酯，具有多種生物學活性[100]。TPL可以通過抑制IL-10的小鼠結腸黏膜中TNF-α/TNFR2信號途徑，減少Th1細胞因子的產生，使TNF-α、γ-干擾素、IL-12和IL-23的表達降低，并通過抑制IL-6/STAT3通路及IL-23/IL-17免疫軸，減弱Th17的促炎反應[101-102]。TPL可以通過激活Nrf2/HO-1信號級聯反應，抑制磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）/Akt/ NF-κB信號通路，減少脂多糖誘導的巨噬細胞中活性氧的生成，增加M2介導的精氨酸酶-1（arginase-1，ARG-1）的表達，同時顯著降低M1介導的細胞因子IL-1β、IL-6、MCP-1和CXCL10的水平，進而抑制巨噬細胞極化為M1型，減輕脂多糖刺激的RAW264.7巨噬細胞的炎癥反應[103]。對于固有層單核細胞（lamina propria monocytes，LPMC）的凋亡，TPL可以顯著誘導LPMC中SOCS3蛋白表達，并降低STAT3靶向Bcl-2和重組人B細胞淋巴瘤因子2-xl（recombinant human B-cell leukemia/lymphoma-xl，Bcl-xl）的表達，誘導有缺陷的LPCD4+細胞凋亡[104]。在腸道菌群調節方面，TPL治療可增加擬桿菌、瘤胃球菌和乳酸菌的豐度，減少金黃色葡萄球菌、梭菌、顫螺菌在屬水平上的比例，促進腸道微生物群的恢復，改善菌群的多樣性[105]。

4.4 熊果酸

熊果酸是從迷迭香等植物以及水果果皮中提取的五環三萜類化合物[106]。熊果酸可以抑制腸道上皮細胞和巨噬細胞中NF-κB和MAPK信號通路的激活，降低TNBS誘導的小鼠結腸炎以及脂多糖刺激的炎癥細胞中TNF-α、IL-1β、COX-2和iNOS的表達水平，減輕炎癥反應[107-109]。熊果酸可以通過抑制十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulfate，SDS）誘導的JAK/STAT激活以及c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）的信號轉導，阻止腸道干細胞（intestinal stem cells，ISC）的過度增殖和分化，并上調CAT、T-SOD的表達，以降低細胞中活性氧的產生，緩解系膜細胞的損傷[110]。熊果酸治療還可以降低腸道細菌群落豐富度，增加疣微菌門的豐度，調節脂肪酸代謝，影響免疫細胞的浸潤和細胞因子的表達，這可能與熊果酸治療后MAPK、IL-6/STAT3、AMPK/FoxO和PI3K信號通路有關[111]。

5 醌類

醌類化合物屬于天然活性化合物，是大黃、丹參等藥用植物的活性成分。根據不同的結構，分為苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌類，具有廣泛的生物學活性[112]。目前，對于醌類化合物治療IBD的研究較少，主要集中于靶向炎癥和氧化應激方面，這與抑制相關促炎因子水平，減少受損組織的炎性細胞浸潤有關。

5.1 大黃酸

大黃酸是從唐古特大黃或藥用大黃中提取的活性蒽醌，廣泛存在于各種中藥中[113]。大黃酸可以下調巨噬細胞中的NF-κB和NLRP3炎癥小體的活性，并激活Nrf2/HO-1/NQO1途徑，抑制NADPH氧化酶2（NADPH-oxidase 2，NOX2）亞基的表達和易位，下調IL-6、IL-1β、TNF-α、iNOS和COX-2的蛋白表達水平，顯著減少一氧化氮的生成，調節氧化還原平衡，介導巨噬細胞從促炎性的M1到抗炎性的M2表型的轉化，減少受損組織中巨噬細胞的浸潤，進而減輕UC小鼠的炎癥反應[114-116]。大黃酸可以增加乳酸桿菌、蘇黎世桿菌的數量，降低腸桿菌等致病菌的比例，改變腸道微生物群的組成，進而改善菌群失調[115]。大黃酸還可以通過增加乳酸桿菌發酵產物，間接調節腸道的嘌呤代謝，如尿酸的水平，并通過增加claudin-1、E-鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達和黏液的分泌，降低腸道通透性，恢復腸道的屏障功能[115]。

5.2 丹參酮IIA

丹參酮IIA是從唇形科植物丹參中提取的脂溶性成分[117]。丹參酮IIA是一種有效的PXR激動劑，經丹參酮IIA治療的結腸炎小鼠能夠通過激活PXR，減弱NF-κB信號轉導，下調結腸組織中iNOS、MCP、IL-1β、TNF-α和MPO的表達，增加谷胱甘肽的水平，減少結腸組織的氧化應激反應，顯著改善TNBS誘導的小鼠結腸炎[118-119]。此外，丹參酮IIA能通過調節NEUT的數量來預防實驗性結腸炎，具體機制可能為丹參酮IIA顯著降低活性氧和炎性細胞因子水平，阻止C-X-C基序趨化因子受體1誘導的NEUT的遷移[120]。綜上，丹參酮IIA具有緩解小鼠炎癥性結腸炎的潛力。

6 皂苷類

皂苷是天然的表面活性糖苷，是人參、黃芪、三七等常見的草本植物的主要成分，在許多疾病中發揮抗炎作用并調節免疫穩態，尤其是與腸道炎癥相關的消化系統疾病[121]。多項研究表明，皂苷類化合物的免疫調節作用主要集中在通過調節巨噬細胞功能，誘導M2巨噬細胞的極化，恢復抗炎和促炎因子的平衡，進而抑制腸道炎癥反應，恢復腸黏膜屏障功能。

6.1 人參皂苷

人參皂苷是從人參屬藥材的根、莖、葉和果實中提取的固醇類三萜皂苷[122]，人參皂苷Rg1是人參皂苷的特征性成分之一。在調節免疫細胞平衡和細胞因子表達方面，人參皂苷Rg1阻斷TLR的識別并激活磷酸酯酶與張力蛋白同源物基因和SOCS，抑制PI3K/Akt途徑的轉導和STAT蛋白的活化，調節濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cells，Tfh）/Treg細胞的平衡[123]。人參皂苷Rg1可以靶向調節軸突生長抑制因子-B（neurite outgrowth inhibitor-B，Nogo-B）/RhoA信號通路途徑，調節M1和M2巨噬細胞的極化比例，并通過TLR4信號通路，上調NLRP12的表達，抑制IL-1β和TNF-α，進一步恢復抗炎因子和促炎因子平衡，緩解DSS誘導的實驗性結腸炎[124-125]。此外，人參皂苷Rg1治療可以調節擬桿菌、乳酸菌、瘤胃球菌和葡萄球菌的相對豐度，改善結腸炎小鼠結腸微生物群的多樣性，有效減輕實驗性結腸炎的癥狀[125]。

6.2 三七皂苷

三七皂苷是從三七的干燥根及根莖中提取的皂苷類成分，可以用于治療糖尿病、動脈粥樣硬化等多種疾病[126]。三七皂苷治療能夠劑量相關性地降低PI3K和Akt的磷酸化水平，抑制PI3K/Akt的激活，增加IL-10的表達，顯著降低DSS誘導的SD大鼠結腸組織中CD11b+F4/80+標記的巨噬細胞的百分比，誘導巨噬細胞極化為抗炎性的CD206+M2巨噬細胞，從而抑制腸道炎癥反應[127]。三七皂苷通過靶向p38 MAPK和TLR/NF-κB信號轉導途徑，抑制三酰脂肽（Pam3-Cys-Ser-Lys4，Pam3CSK4）誘導的RAW264.7炎癥細胞釋放一氧化氮的水平及TNF-α、IL-6和MCP-1的表達，并降低丙二醛和MPO的活性，增加腸道組織中CAT、SOD的表達活性，緩解腸道氧化應激損傷[128]。三七皂苷可通過增加Bcl-2、Bcl-3的表達，下調Caspase-3和Bax的表達水平，抑制腸道上皮的細胞凋亡反應[127]。此外，在恢復腸道機械屏障功能方面，三七皂苷可以通過增加結腸黏膜組織中ZO-1、claudin-1和occludin的表達，緩解腸黏膜屏障的損傷[127]。

6.3 黃芪甲苷Ⅳ

黃芪甲苷IV是從豆科植物黃芪中提取的天然皂苷類成分，具有緩解哮喘、抗氧化應激和調節免疫功能等作用[129]。黃芪甲苷Ⅳ可以通過下調NF-κB信號傳導，降低脂多糖誘導的人結腸組織CCD-18Co細胞中TNF-α、IL-β和IL-6的產生[130]。在骨髓來源巨噬細胞（bone marrow derived macrophages，BMDM）中，黃芪甲苷Ⅳ能夠通過抑制STAT1的激活來調節STAT3的信號傳導，增加M2型巨噬細胞標志物CD206、幾丁質酶3樣分子（chitinase 3-like molecule，Ym1）、TGF-β的表達，抑制促炎性M1巨噬細胞標志物iNOS、IL-6和IL-1β的活性，降低M1和M2比例，調節脾臟中巨噬細胞的功能[131]。Jiang等[132]研究表明黃芪甲苷Ⅳ可以增加三磷酸腺苷的含量，刺激β-catenin的核易位，加速上皮細胞增殖，改善TNBS誘導的肌動蛋白絲的破壞，抑制claudin-5、occludin的降解，減輕結腸黏膜的損傷程度。綜上，黃芪甲苷Ⅳ可能是IBD的一種新的潛在治療藥物。

7 多糖類

多糖是中藥中常見的天然活性成分之一，具有多種生物學作用，如抗氧化應激、調節血脂等，因其高效、毒性低和廣泛的生物活性，作為IBD的潛在治療劑而受到廣泛的關注[133]。現有的實驗研究表明，多糖類化合物通過增加有益菌和SCFAs的產生來調節腸道菌群的多樣性和豐富度，維持腸道微環境，促進抗炎細胞因子的分泌，減少促炎因子的產生，提高抗氧化能力，修復受損的腸黏膜屏障，進而改善IBD小鼠模型中的腸道炎癥反應。

7.1 黃芪多糖

黃芪多糖是從黃芪中提取出來的活性多糖成分，在抗氧化、抗病毒感染、調節免疫功能、抗炎等方面發揮著重要作用[134]。黃芪多糖通過抑制NF-κB信號轉導，下調TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17的表達和MPO活性，促進CD4+T細胞中T-bet和GATA-3的表達，從而調節GATA-3/T-bet值，促進T細胞向Th2抗炎細胞表型的轉變[135-136]。黃芪多糖可以調節脂聯素/TLR/NF-κB信號通路，顯著降低UC小鼠結腸組織中一氧化氮的生成和丙二醛的水平及血清TNF-α、IL-6的表達，增加TGF-β1水平及SOD、谷胱甘肽的活性，下調P-選擇素和細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的活性，減少NEUT的浸潤和iNOS合成，抑制小鼠體內的炎癥反應并激活自身組織抗氧化應激損傷的修復作用，緩解炎癥的病理狀態[137-138]。此外，黃芪多糖還可以下調結腸組織中NLRP3、Caspase-1和ASC的表達，從而阻止NLRP3炎性小體的活化，進而減少IL-18和IL-1β的表達，緩解DSS誘導的結腸炎癥反應[139]。有研究表明，在DSS誘導的實驗性結腸炎和GSH-Px4抑制劑RSL3刺激的Caco-2細胞的模型中，黃芪多糖能夠降低前列腺素內過氧化物合酶-2（prostaglandin endoperoxide synthase-2，）、鐵蛋白重鏈（ferritin heavy chain，）以及鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，）等鐵凋亡相關基因的表達，進而預防鐵凋亡，這可能與Nrf2/HO-1途徑的調節有關[140]。

7.2 鐵皮石斛多糖（Dendrobium officinale polysaccharides，DOPS）

DOPS是蘭科植物鐵皮石斛的多糖成分，具有廣泛的藥理活性[141]。DOPS治療能夠激活G蛋白偶聯受體，以劑量相關性方式上調IL-10的表達水平，降低Caspase-1、IL-6、TNF-α、γ-干擾素、IL-18和IL-1β的水平，同時下調β-抑制蛋白1（β-arrestin 1）的活性水平，阻斷NLRP3信號通路，顯著減輕DSS誘導的結腸炎反應[142]。通過下調TNF-α信號通路，DOPS可以增加Nrf2、Kelch樣ECH相關蛋白1（Kelch like ECH associated protein 1，Keap1）、HO-1和NQO1的表達，抑制活性氧的產生和丙二醛的水平，并增加小鼠結腸組織中抗氧化酶SOD、GSH-Px的活性，顯著提高抗氧化活性[143]。此外，DOPS可以通過上調類桿菌、乳酸桿菌和瘤胃球菌的比例，同時在一定程度上減少變形菌的豐度，改善結腸炎小鼠腸道微生物群的多樣性，并通過刺激結腸中SCFAs的產生，增加乙酸鹽和丁酸鹽的水平及ZO-1、occludin的表達，降低腸道上皮的通透性，恢復腸道屏障功能[144]。

7.3 白術多糖

白術多糖是白術的主要活性成分，具有免疫調節活性[145]。研究表明，白術多糖治療能夠降低促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-18和IL-23的表達水平，通過調節RAR相關孤兒受體C、Foxp3、IL-17a、TGF-β1和IL-10在結腸組織中的相對表達，恢復DSS誘導的結腸炎小鼠腸系膜淋巴結和脾臟中的Th17/Treg平衡，并顯著提高ZO-1、occludin的表達，這可能取決于IL-6/STAT3信號通路的抑制[146]。白術多糖可以增加丁酸菌和乳酸菌的比例，減少放線菌、阿克曼菌、副桿菌、細小桿菌、疣狀芽胞桿菌來改變腸道微生物群的組成，調節腸道微生物群產生SCFAs的能力及宿主和腸道微生物消化食物營養、氨基酸和膽汁酸代謝的能力，達到治療UC的效果[147]。

7.4 枸杞多糖

枸杞多糖是枸杞子的主要活性成分，在脂多糖誘導的RAW264.7細胞炎癥模型中，枸杞多糖通過抑制TLR4/NF-κB途徑，降低IL-6和TNF-α的表達水平，抑制一氧化氮的過度產生及的mRNA表達，起到抗炎、抗氧化的作用[148]。枸杞多糖能夠通過抑制NF-κB介導的肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）-肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）信號通路，抑制促炎因子IL-8、IL-6、ICAM-1、MCP-1的分泌，增加occludin、ZO-3、claudin-1蛋白的表達，降低Caco-2細胞旁途徑通透性，恢復跨上皮電阻（transepithelial resistance，TER），進而減輕TNF-α誘導的腸道屏障功能障礙[149]。

7.5 五味子多糖

五味子多糖是五味子抗腫瘤和增強免疫的重要物質基礎，主要通過恢復腸道的正常結構，顯著降低結腸組織中MPO、丙二醛的水平及TNF-α、IL-17、IL-13、IL-6的表達，提高谷胱甘肽、SOD、IL-4和γ-干擾素的水平，調節腸道微生物群的豐富度和多樣性，增加乙酸、丙酸、丁酸和總SCFAs的水平，改善UC小鼠的結腸炎癥狀[150]。

7.6 金銀花多糖

金銀花多糖是金銀花的主要活性成分，可以通過促進UC小鼠腸黏膜中sIgA的分泌，增強自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）和細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的細胞毒性，減弱UC小鼠脾臟淋巴細胞的凋亡，并通過調節雙歧桿菌、乳酸桿菌與大腸桿菌、腸球菌的相對比例，恢復腸道菌群的多樣性，在一定程度上緩解DSS引起的腸道疾病[151]。

8 結語與展望

IBD是一種病因尚不明確的腸道炎癥性疾病，其病程較長且易反復發作。臨床上常見的治療藥物有5-氨基水楊酸、柳氮磺胺吡啶等，但治愈率較低且長時間具有一定的不良反應。近年來，中藥天然產物在治療IBD方面取得了很大的進展，中藥天然產物可以有效地控制IBD的疾病發展，改善疾病異常指標，減輕臨床癥狀。如圖1所示，中藥天然產物對IBD的調節機制主要集中在調節免疫功能、抗炎、抗氧化應激、調節腸道菌群以及恢復腸黏膜屏障功能方面。這與中藥天然產物能夠上調IL-4、IL-10等抗炎因子的水平，減少IL-1β、TNF-α、γ-干擾素、IL-17等促炎因子的表達，調節Th1/Th2、Th17/Treg的比例失衡，誘導巨噬細胞分化為具有抗炎作用的M2表型，降低MPO、丙二醛、iNOS、COX-2的活性及一氧化氮、活性氧的過度生成，增加谷胱甘肽、SOD、CAT的水平，增強TC、SCFAs的代謝，改變腸道菌群的多樣性和豐富度，調節厚壁菌和擬桿菌的比例，增加緊密連接蛋白和黏蛋白的表達，恢復腸上皮緊密連接的完整性，降低腸道上皮細胞的通透性有關。除了上述作用外，一些中藥天然產物被證明可以通過增加自噬體的數量，調節腸上皮細胞的自噬，并通過減少Bax、FasL的表達，上調抗凋亡蛋白（如Bcl-3、Bcl-2）的水平，抑制細胞凋亡，進而有效減輕腸黏膜屏障的損傷，這可能與TLR/MyD88/NF-κB、NLRP3、JAK/STAT3、p38 MAPK、PI3K/Akt、Keap1/Nrf2/HO-1等多條信號通路的調節及各通路之間的相互作用有關。生物堿類、多酚類、黃酮類、萜類、醌類、皂苷類等類型的中藥天然產物調控IBD的作用機制見表1。

表1 中藥天然產物調控IBD

續表1

類別活性成分實驗動物/細胞模型作用機制文獻 生物堿苦參堿HT29細胞、DSS誘導C57BL/6小鼠模型激活Nrf2途徑，TNF-α、IL-1β、IL-6表達↓15-18 DSS刺激NCM460細胞模型抑制JAK2/STAT3信號通路，調節細胞凋亡相關因子 DSS誘導C57BL/6小鼠UC模型調節PPARα信號通路，ZO-1、claudins、occludin表達↑，黏蛋白2表達↑ TNBS誘導BALB/c小鼠模型抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，β變形菌、擬桿菌、柔膜菌、消化鏈球菌、甲基桿菌等相對豐度↑ 氧化苦參堿TNBS誘導SD大鼠模型抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，TNF-α、IL-1β、IL-6表達↓，緊密連接蛋白表達↑20-23 DSS誘導BALB/c小鼠模型阻斷RhoA/ROCK信號通路，Th1/Th17↓，促進Treg細胞分化，谷胱甘肽、SOD水平↑，MPO、iNOS、COX-2活性↓，活性氧產生↓ 3% DSS誘導BALB/c小鼠模型抑制PI3K/Akt途徑，Bcl-2、Bcl-3表達↑，Caspase-3、Caspase-9表達↓ 胡椒堿TNBS誘導SD大鼠模型阻斷IκB-α/NF-κB信號通路，ILs、TNF-α、COX-2、iNOS表達↓，Caspase-1表達↓，ZO-1、claudin-1、occludin表達↑24-26 SW480細胞、HT-29細胞模型阻斷MAPK信號通路，IL-8表達↓ LS174T細胞、DSS誘導C57BL/6J小鼠模型作為PXR的激動劑，誘導CYP3A4基因表達 多酚姜黃素DSS誘導BALB/c小鼠模型抑制TLR4/MyD88/NF-κB、p38 MAPK信號通路，TNF-α、IL-6、IL-17、IL-23表達↓，中性粒細胞浸潤程度↓，改變Th1、Th2的比例，恢復Treg/Th17的平衡30-35 DSS誘導BALB/c小鼠模型調節M1/M2巨噬細胞的極化平衡 脂多糖、DSS刺激BMDM細胞模型活性氧產生↓，Caspase-1、IL-1β、ASC表達↓，抑制NLRP3炎性小體活化 DSS誘導BALB/c小鼠模型調節上皮細胞自噬過程 白藜蘆醇TNF-α刺激Caco-2細胞模型IL-1β↓，IL-11↑37-42 DSS誘導BALB/c小鼠模型抑制PI3K/Akt信號通路，VEGFA表達↓，TNF-α、γ-干擾素、IL-6、IL-4水平↓ TNBS誘導BALB/c小鼠模型miR-31表達↓，Foxp3+T細胞數量↑，IL-17+T細胞的比例↓ DSS誘導BALB/c小鼠模型調控Wnt信號途徑，調節SUMO1、β-catenin表達 TNBS誘導BALB/c小鼠模型酸性擬桿菌數量↓，促進SCFAs代謝，丁酸水平↑ DSS誘導C57BL/6小鼠模型腸上皮細胞自噬↑，自噬體數量↑，LC3B和Beclin-1表達↑，occludin和ZO-1↑ 丹皮酚DSS誘導C57BL6/J小鼠模型、脂多糖刺激RAW264.7細胞模型阻斷MAPK/ERK/p38信號通路，IL-17等炎性因子分泌↓，誘導Treg的分化，抑制Th17細胞增殖43-46 CW-2細胞、TNBS誘導BALB/c小鼠模型抑制NF-κB、STAT1信號通路，IL-17、IL-6等炎性因子↓，iNOS表達↓，誘導Treg的分化，抑制Th17細胞增殖 DSS誘導C57BL/6小鼠UC模型調節Dectin-1/NF-κB途徑，改善白色念珠菌感染的影響 綠原酸脂多糖刺激RAW264.7細胞、DSS誘導C57BL/6小鼠模型、TNBS誘導BALB/c小鼠模型抑制TLR4介導的PI3K/Akt和NF-κB途徑，MPO表達水平↓，中性粒細胞浸潤↓47-52 DSS誘導ICR小鼠模型SOD1、CAT表達↑，丙二醛含量↓，活性氧生成↓，SCFAs代謝↑，丁酸水平↑ DSS誘導C57BL/6小鼠模型抑制凋亡信號通路，Bax、Caspase-8、Caspase-9表達↓ 高脂飲食的SD大鼠模型調節氨基酸、脂質代謝、腸道菌群豐富度

續表1

類別活性成分實驗動物/細胞模型作用機制文獻 多酚沒食子酸TNBS誘導BALB/c小鼠模型抑制IκBα/NF-κB通路，IL-4和IL-10水平↑，IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、TGF-β、TNF-α表達↓53-56 2.5% DSS誘導BALB/c小鼠模型激活Nrf2途徑，UDP-GT、NQO1表達↑，MPO活性↓，iNOS、COX-2表達↓ DSS誘導SD大鼠模型增加碳水化合物代謝和膽汁酸代謝，降低氨基酸代謝，減少變形桿門和厚壁桿菌門的相對豐度 兒茶素、EGCGDSS誘導C57BL/6小鼠模型IL-6、MCP-1、IL-1β、IL-8、TNF-α表達↓，MPO水平↓，T細胞和巨噬細胞浸潤程度↓，T-AOC、T-SOD、CAT表達↑，丙二醛水平↓58-60 DSS誘導SD大鼠模型抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，阻止Th1細胞分化，調節Th1/Th2平衡 DSS誘導C57BL/6小鼠模型產SCFAs細菌數量↑，促進醋酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽的產生 黃酮黃芩苷TNBS誘導SD大鼠模型、脂多糖誘導的HT-29細胞模型阻斷PI3K/Akt信號通路，IL-6、IL-1β、TNF-α釋放↓，IL-10水平↑，ZO-1、β-catenin表達↑63-68 TNBS誘導SD大鼠模型、脂多糖誘導RAW264.7細胞模型抑制NF-κB信號通路，CAT、SOD、GSH-Px活性↑，Caspase-3、Caspase-9、FasL表達↓，Bcl-2表達↑ TNBS誘導SD大鼠模型抑制MIF表達，調節巨噬細胞功能，MCP-1、CCL2、MIP-3、CCL20表達↓ TNBS誘導SD大鼠模型促進CD4+CD29+細胞增殖，調節Th17/Treg平衡，活性氧、丙二醛水平↓，occludin、ZO-1和黏蛋白-2表達↑，厚壁菌門與擬桿菌門比例↓，變形桿菌門豐度↓，丁酸蓖麻單胞菌屬、羅氏菌屬等比例↑，調節SCFAs代謝，丁酸水平↑ DSS誘導C57BL/6小鼠模型IRF4表達↑，促進M2型巨噬細胞極化 TNF-α誘導IEC-6細胞模型miR-191a水平↓，TNF-α誘導IEC-6遷移↓ 木犀草素DSS誘導C57BL/6小鼠模型激活Nrf2途徑，HO-1、NQO1表達↑，SOD、CAT表達↑，丙二醛水平↓70-74 HCT-6細胞模型抑制JAK1/STAT1信號通路，COX-2、iNOS、IL-8的含量↓，NO生成↓ TNBS誘導Wistar大鼠UC模型抑制NF-κB信號通路，MPO、丙二醛水平↓ TNF-α、γ-干擾素刺激Caco-2細胞模型阻斷SHP-1/STAT3信號通路，阻力值↑，ZO-1、claudin-1、OCLN表達↑ PMA刺激RBL-2H3細胞模型、2.5% DSS誘導C57BL/6小鼠模型抑制MAPK信號通路，5-HT、TPH-1表達↓ DSS誘導Wistar大鼠UC模型擬桿菌、羅氏菌、丁酸梭菌比例↑，厚壁菌、變形菌豐度↓ 小豆蔻素脂多糖誘導RAW264.7細胞模型抑制TLR4和MyD88，IL-1β、TNF-α、IL-6表達↓75-78 THP-1細胞、骨髓巨噬細胞、DSS誘導C57BL/6小鼠模型、TNBS誘導BALB/c小鼠模型激活AhR，促進Nrf2/NQO1信號途徑，抑制NLRP3炎性小體活化，下調相關促炎因子表達 乙酸誘導SD大鼠UC模型Caspase-3、MPO、iNOS、COX-2、丙二醛水平↓，抑制細胞凋亡，減少氧化應激 楊梅素DSS誘導C57BL/6小鼠模型IL-10、TGF-β水平↑，IL-17↓，Th1、Th17數量↓，CD4+CD25+ Treg比例↑，恢復Th17/Treg平衡，claudin-1等表達↑80-81,83 DSS誘導BALB/c小鼠模型IL-1β、IL-6表達↓，一氧化氮生成↓，MPO、丙二醛含量↓，SOD、GSH-Px表達↑ DSS誘導C57BL/6小鼠模型阿曼克菌、瘤胃球菌的豐度↑，脫硫弧菌、梭菌的比例↓

續表1

類別活性成分實驗動物/細胞模型作用機制文獻 黃酮柚皮苷TNBS誘導Wistar大鼠模型SOD、GSH-Px含量↑，丙二醛、MPO水平↓85-88 DSS誘導C57BL/6小鼠模型調控PPARγ，抑制NF-κB、MAPK信號通路，阻止NLRP3炎癥小體的激活，調節ZO-1表達 乙酸誘導Wistar大鼠模型LDH、ALP表達水平↓，XO、一氧化氮↓，減少DNA損傷 DSS誘導C57BL/6小鼠模型腸道菌群豐富度和多樣性↑，厚壁菌、疣微菌、彎曲桿菌豐度↓，擬桿菌、藍菌比例↑ 萜類芍藥苷TNBS誘導BALB/c小鼠模型抑制NF-κB信號通路，抑制細胞凋亡，IL-2、IL-1β、TNF-α、γ-干擾素的產生↓91-95 TNBS誘導的C57BL/6小鼠模型抑制JAK/STAT通路，IL-17等分泌↓，Foxp3、IL-10表達↑，使幼稚T細胞分化為Treg細胞，恢復Th17/Treg平衡 DSS誘導的C57BL/6小鼠模型抑制NF-κB和STAT3信號通路，CCL11、CCL24、CCL26水平↓，腸道內嗜酸性粒細胞的遷移↓ DSS誘導的C57BL/6小鼠模型阻斷MDP/NOD2信號途徑，抑制NF-κB，杯狀細胞數量↑，厚壁菌、毛螺菌、梭菌相對豐度↓ 脂多糖誘導的Caco-2細胞模型激活Nrf2/HO-1信號通路，claudin-5、occludin↑ Andro脂多糖誘導RAW264.7細胞模型、DSS誘導BALB/c小鼠模型激活AMPK途徑，阻斷NF-κB和p38 MAPK信號通路，一氧化氮生成↓，iNOS、COX-2表達↓96-99 TNBS誘導C57BL/6小鼠UC模型調節STAT3信號通路，IL-23、IL-17、γ-干擾素水平↓，Th1和Th17細胞百分比↓，促進Th2抗炎反應 惡唑酮誘導SD大鼠模型阻斷IL-4R/STAT6信號通路，抑制MPO活性和TNF-α分泌 TPLIL-10?∕?小鼠CD模型抑制IL-6/STAT3信號途徑，Th17細胞因子產生↓101-105 DSS誘導IL-10?∕?C57BL/6小鼠模型抑制TNF-α/TNFR2信號途徑，Th1細胞因子產生↓，TNF-α、γ-干擾素、IL-12、IL-23表達↓ DSS誘導C57BL/6小鼠模型激活Nrf2/HO-1信號級聯反應，抑制PDE4/Akt/NF-κB信號通路，活性氧生成↓，抑制M1型巨噬細胞極化，調節M1/M2細胞平衡 IL-10?∕?小鼠CD模型Bcl-2、Bcl-xl表達↓，誘導有缺陷的細胞凋亡 DSS誘導C57BL/6小鼠模型擬桿菌、瘤胃球菌、乳酸菌豐度↑，金黃色屬、梭菌屬等↓ 熊果酸TNBS誘導C57BL/6小鼠模型抑制NF-κB、MAPK信號通路，TNF-α、IL-1β、COX-2和iNOS表達↓107-111 SDS誘導果蠅模型抑制JAK/STAT、JNK信號通路，阻止ISC的過度增殖和分化，CAT、T-SOD表達↑，活性氧產生↓ DSS誘導C57BL/6小鼠模型調節MAPK、IL-6/STAT3、AMPK/FoxO、PI3K信號通路，疣微菌門↑，調節脂肪酸代謝，減少免疫細胞浸潤和炎性因子表達 醌類大黃酸脂多糖/脂多糖＋ATP誘導的RAW264.7細胞抑制NF-κB信號通路和NLRP3炎癥小體的活化，激活Nrf2/HO-1/NQO1途徑IL-6、等蛋白表達↓，介導巨噬細胞從M1到M2表型的轉化，減少巨噬細胞浸潤114-116 DSS誘導C57BL/6小鼠模型乳酸桿菌、蘇黎世桿菌豐度↑，腸桿菌豐度↓，調節嘌呤代謝，claudin-1、E-cadherin↑，黏液分泌↑ 丹參酮ⅡATNBS誘導BALB/c小鼠模型抑制NF-κB信號通路，iNOS、MCP、IL-1β、TNF-α、MPO表達水平↓，谷胱甘肽表達↑，減少氧化應激118-120 HepG2細胞、LS174T細胞激活PXR，抑制NF-κB信號通路 DSS誘導C57BL/6小鼠模型調節中性粒細胞數量，阻止中性粒細胞遷移和活化，活性氧↓

續表1

類別活性成分實驗動物/細胞模型作用機制文獻 皂苷人參皂苷Rg1DSS誘導BALB/c小鼠模型阻斷TLR4，激活PTEN和SOCS，抑制PI3K/Akt途徑，調節Tfh/Treg細胞平衡123-125 DSS誘導BALB/c小鼠模型靶向Nogo/RhoA信號通路，調節M1和M2巨噬細胞極化比例，擬桿菌、乳酸菌、瘤胃球菌、葡萄球菌豐度↑ DSS誘導C57BL/6小鼠模型NLRP12表達↑，IL-1β、TNF-α表達↓ 三七皂苷DSS誘導SD大鼠模型阻斷PI3K/Akt信號途徑，IL-10表達↑，誘導M2型巨噬細胞極化，Bcl-2、Bcl-3表達↑，Caspase-3、Bax表達↓，ZO-1、claudin-1、occludin↑127-128 Pam3CSK4誘導RAW264.7細胞、DSS誘導C57BL/6小鼠模型靶向MAPK、TLR/NF-κB信號轉導途徑，TNF-α、IL-6等表達↓，丙二醛、MPO活性↓，CAT、SOD表達↑ 黃芪甲苷Ⅳ脂多糖誘導的CCD-18Co細胞下調NF-κB信號傳導，TNF-α，IL-β、IL-6表達↓130-132 DSS誘導C57BL/6模型、脂多糖、γ-干擾素誘導的BMDM細胞抑制STAT1的激活，調節STAT3信號轉導，M1標志物IL-1β、IL-6、iNOS表達↓，M2標志物TGF-β、Ym1、CD206表達↑，M1/M2↓ TNBS誘導SD大鼠模型ATP含量↑，刺激β-catenin的核易位，抑制claudin-5、occludin降解 多糖黃芪多糖DSS誘導C57BL/6小鼠模型抑制NF-κB信號通路，TNF-α、IL-1β、IL-6等表達↓，MPO↓135-140 TNBS誘導SD大鼠模型調節GATA-3/T-bet，促進T細胞向Th2表型的轉變 DNBS誘導SD大鼠模型調節脂聯素/TLR/NF-κB信號通路，一氧化氮、丙二醛水平↓，TNF-α、IL-6表達↓，TGF-β1水平及SOD、谷胱甘肽↑，P-選擇素、ICAM-1、iNOS活性↓，減少NEUT的浸潤 DSS誘導C57BL/6小鼠模型NLRP3、Caspase-1、ASC表達↓，阻止NLRP3小體活化 RSL3刺激的Caco-2細胞模型激活Nrf2/HO-1途徑，PTGS2、FTH、FTL↓，預防鐵凋亡 DOPSDSS誘導BALB/c小鼠模型阻斷NLRP3信號通路，激活G蛋白偶聯受體，IL-10表達水平↑，Caspase-1、IL-6、TNF-α等表達↓，β-arrestin 1活性↓142-144 DSS誘導BALB/c小鼠模型激活Keap1/Nrf2/HO-1信號通路，活性氧產生↓，丙二醛↓，SOD、GSH-Px表達↑ DSS誘導BALB/c小鼠模型類桿菌、乳酸桿菌、瘤胃球菌比例↑，變形桿菌↓，SCFAs產生↑，乙酸鹽、丁酸鹽水平↑，ZO-1、occludin↑ 白術多糖DSS誘導C57BL/6小鼠模型TNF-α、IL-1β、IL-18和IL-23表達↓，調節Th17/Treg細胞平衡，ZO-1、occludin表達↑146-147 2.5% DSS誘導C57BL/6小鼠模型丁酸菌、乳酸菌比例↑，放線菌、阿克曼菌等↓，調節腸道微生物群產生SCFAs 枸杞多糖脂多糖刺激RAW264.7細胞模型抑制TLR4/NF-κB途徑，IL-6、TNF-α表達↓，抑制一氧化氮的過度產生，iNOS表達↓148-149 TNF-α刺激Caco-2細胞模型抑制NF-κB介導MLCK-MLC信號通路，細胞旁途徑通透性↓，TER↑，抑制IL-8、IL-6、ICAM-1、MCP-1的分泌 五味子多糖DSS誘導C57BL/6小鼠模型TNF-α、IL-17、IL-13、IL-6水平↓，SOD、谷胱甘肽、IL-4表達↑，調節腸道微生物群的組成，乙酸、丙酸、丁酸和總SCFAs↑150 金銀花多糖DSS誘導BALB/c小鼠模型sIgA分泌↑，NK、CTL的細胞毒性↑，淋巴細胞凋亡↓，雙歧桿菌、乳酸桿菌數量↑，大腸桿菌、腸球菌豐度↓151

“↓”-降低或抑制 “↑”-增加或促進

“↓”-lower or inhibit “↑”-increase or promote

綜上，中藥天然產物在治療IBD及預防其復發方面具有明顯的優勢和潛在的臨床應用價值。但是由于中藥天然產物的成分較多、作用機制復雜、基礎研究的深度不夠及缺乏大量的隨機臨床實驗，對于其最佳治療效果、確切靶點和生物利用度仍需要做進一步的研究和評估。在此基礎上，繼續深入研究機體免疫功能、腸道菌群、腸黏膜屏障等組分的異常與IBD發病的關系及相互作用，以及各種中藥天然產物對上述方面的潛在機制和調節作用，可以促進中藥天然產物的進一步研發，使中藥天然產物更廣泛、更準確地應用于臨床上IBD的治療。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on natural products from traditional Chinese medicine in treatment of inflammatory bowel disease

MENG Huan1, HOU Xiao-ting1, ZHANG Hua-min2, WANG Xu-de1

1. Dalian Key Laboratory of Chronic Disease Research Center, Dalian University, Dalian 116622, China 2. College of Pharmacy, Yanbian University, Yanbian 133002, China

Inflammatory bowel disease (IBD) is a non-specific intestinal inflammatory disease with unclear causes. It is thought that genetic elements, environmental elements, immune dysfunction, imbalance of intestinal flora and impairment of intestinal mucosal barrier function are the primary causes for the occurrence and development of IBD. The frequently used therapeutic drugs in clinic contain aminosalicylic acids (ASA), antibiotics and corticosteroids, yet the curative ratio is inferior and the side effects are obvious. New research suggests that the active constituents of traditional Chinese medicine (TCM) have the impact on such as adjusting immune function, ameliorating the composition of intestinal flora and promoting the function of intestinal mucosal barrier. Therefore, it can be used to treat IBD effectively. This article summarizes application and research advance about common natural products extracted from TCM in the treatment or prevention of IBD, mainly containing alkaloids, polyphenols, flavonoids, terpenoids, quinones, saponins and polysaccharides, which may contribute to comprehending more about their action mechanism for natural products of TCM in improving IBD, offering some theoretical guidance for the further development of natural products of TCM and the therapy of IBD.

inflammatory bowel disease; natural products of traditional Chinese medicine; immune regulation; intestinal flora; intestinal mucosal barrier function; berberine; curcumin; baicalin; paeoniflorin; rhein; ginsenoside;polysaccharide

R285

A

0253 - 2670(2023)10 - 3349 - 21

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.032

2022-11-18

國家自然科學基金資助項目（61671098）；韓國食品研究項目（2017029）

孟 歡（1998—），女，碩士研究生，研究方向為免疫藥理學。E-mail: 15563776072@163.com

王旭德（1985—），男，博士，講師，從事天然藥物化學研究。E-mail: Xudewanglnu@gmail.com

[責任編輯 趙慧亮]