腦出血患者使用低分子肝素抗凝治療的安全性及有效性的meta分析

徐煜城 袁麗娟 付曉宇 毛連濤 張志強

1濱州醫學院附屬醫院急診科，濱州 256600；2四川中醫藥高等?？茖W校婦產科教研室，綿陽 621050

靜脈血栓栓塞，包括深靜脈血栓形成（DVT）及肺動脈栓塞（PE），是腦出血患者早期常見的并發癥［1］。針對腦出血目前指南推薦的治療方案為維持腦灌注壓力、使用氨甲環酸等止血藥物限制血腫擴大，針對血栓形成的并發癥建議使用間歇充氣加壓（IPC）而不推薦彈力襪治療［2］。2022美國卒中協會對于腦出血的治療方案與我國相似，其明確指出了可以行藥物抗凝（Ⅱa推薦，C級證據），但安全性仍需進一步評估［3］。而對于單獨發生的DVT目前推薦的藥物治療及預防方案為抗凝，藥物首選低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）［4］。當腦出血患者存在DVT風險時，使用LMWH抗凝與腦出血治療原則一定程度上相違背，雖然可以使用物理治療以預防血栓形成，但指南推薦中，物理治療并沒有藥物抗凝效果那么出色。另外，DVT與腦出血患者的不良預后獨立相關，所以避免腦出血患者形成DVT顯得尤為重要［5］。對于腦出血患者是否應該使用LMWH抗凝治療，目前指南尚無明確推薦，已發表的臨床研究雖然一定程度上支持進行抗凝治療，但各研究間樣本量不一致，且單獨的研究無法保證最終證據的質量，因此本研究擬對使用LMWH抗凝預防血栓形成的腦出血患者行meta分析，評估在腦出血患者中使用LMWH的有效性及安全性，為臨床治療提供思路及理論依據。

資料與方法

1.納入與排除標準

納入標準：1.原始研究；2.確診腦出血；3.分組為使用LMWH的試驗組及未使用LMWH的對照組；4.報告了至少一項結果：再次出血、DVT及PE；5.可獲得全文。排除標準：1.非原始研究；2.納入動脈瘤腦出血、外傷性腦出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫及除腦出血以外的其他顱內出血；3.未將死亡患者納入的研究；4.未使用LMWH進行治療的研究；5.聯合其他抗凝藥物的研究。

2.文獻檢索策略

使用PubMed、中國知網（CNKI）及萬方數據庫進行全面的文獻檢索。CNKI的檢索式為：［篇名：腦出血（精確）or主題：腦出血（精確）or篇關摘：腦出血（精確）］and［篇名：低分子肝素（精確）or主題：低分子肝素（精確）or篇關摘：低分子肝素（精確）］。萬方的檢索式為：［題名或關鍵詞：（腦出血）or主題：（腦出血）or摘要：（腦出血）］and［題名或關鍵詞：（低分子肝素）or主題：（低分子肝素）or摘要：（低分子肝素）］。PubMed的檢索式為：（cerebral hemorrhage ［MeSH Terms］ ） and （heparin， low-molecular-weight ［MeSH Terms］）。檢索時間為建庫至2022年10月16日。

3.數據提取與文獻質量評價

閱讀文獻后以第一作者+年份命名文獻，提取入組患者的年齡、性別、治療方案、結局指標等信息。文獻質量評價則采用RevMan 5.4自帶的Cochrane偏移風險量表，包括了7 個 部 分 ：random sequence generation、allocation concealment、blinding of participants and personnel、blinding of outcome assessment、incomplete outcome data、selective reporting、other bias。每一項偏移等級為：低風險、高風險、不確定。由2名研究員獨立進行評價，如出現分歧由第3名人員介入。

4.統計分析

首先使用RevMan 5.4軟件進行異質性檢驗，χ2檢驗判斷異質性，其中I2<50%，P≥0.1的研究采用固定效應模型，其中I2≥50%，P<0.1的研究采用隨機效應模型。本文的數據采用二分類變量模型，效應尺度選擇為相對危險度（RR），同時計算95%置信區間（CI）［6-7］。如果異質性存在，則采用逐篇排除文獻進行敏感性分析。因納入的文獻未對性別、年齡、既往史等因素進行分類統計，故暫不行亞組分析。

結 果

1.文獻檢索結果

共檢索到文獻623篇。其中CNKI 199篇、萬方353篇、PubMed 71篇，閱讀摘要后排除個案、meta分析、綜述、會議內容、聯合其他抗凝藥物、創傷性腦出血等，選出48篇通讀全文，根據納入及排除標準篩選后共納入13篇文獻［8-20］。

2.納入文獻基本特征及質量評價

納入的13篇文獻中，12篇文獻均為前瞻性隨機對照試驗，1篇英文文獻為回顧性隊列研究?？偣灿? 552例患者納入研究，其中使用LMWH抗凝治療的試驗組共814例、未使用LMWH抗凝治療的對照組共738例，見表1。納入文獻質量評價中等（圖1），漏斗圖呈對稱分布（圖2~4）。納入的文獻不存在異質性。

圖1 納入文獻質量評價

圖2 再出血患者的漏斗圖

圖3 深靜脈血栓形成（DVT）患者的漏斗圖

圖4 肺動脈栓塞（PE）患者的漏斗圖（納入文獻較少）

表1 納入文獻的基本特征

3.對照組與試驗組再出血風險比較

共12篇文獻的結局指標中統計了患者腦出血部分血腫擴大或再出血的情況，但其中3篇文獻對照組及試驗組發生事件為0，無法納入評估。對余下的9篇文獻使用固定效應模型進行分析，RR=0.97（0.55，1.73），與無效線相交，差異無統計學意義，見圖5。

圖5 再出血風險的森林圖（試驗組799例、對照組723例）

4.對照組與試驗組DVT風險比較

共計13篇文獻結局指標中統計了患者DVT發生情況，對其行固定效應模型進行分析，RR=0.22（0.14，0.33），與無效線不相交，差異有統計學意義，提示使用LMWH對于DVT的發生是保護因素，見圖6。

圖6 深靜脈血栓形成（DVT）風險的森林圖（試驗組814例、對照組738例）

5.對照組與試驗組PE風險比較

共計8篇文獻的結局指標記錄了PE的發生，其中3篇文獻因試驗組和對照組均未發生PE無法進行評估，對余下5篇文獻行固定效應模型分析，RR=0.24（0.08，0.68），與無效線不相交，差異有統計學意義，提示使用LMWH對于PE的發生是保護因素，見圖7。

圖7 肺動脈栓塞（PE）風險的森林圖（試驗組589例、對照組517例）

討 論

對于腦出血患者，早期抗凝的關鍵在于權衡出血風險與血栓形成的風險，目前的指南僅僅做出推薦，并沒有提出應怎樣權衡這兩種風險［2-4］。而對于已經形成靜脈血栓栓塞的腦出血患者，其行抗凝的時間一般會略晚于預防，雖然有研究表明對已形成靜脈血栓栓塞的腦出血患者行LMWH抗凝可以改善其預后，但同樣沒有相關的指南做出推薦［21］，甚至在LMWH的說明書上，腦出血仍為禁忌證。針對危重癥患者的研究表明，入住ICU的危重癥患者即使在使用各種抗凝手段后仍有6%的血栓形成，單獨使用IPC治療而不使用藥物抗凝的患者血栓形成風險則會進一步升高［22-23］。故我們認為只要發生腦出血便會出現較高的血栓風險。另一方面，針對缺血性腦卒中患者，使用LMWH的情況下，即使出現血腫擴大對患者的預后無影響［24］。有研究表明對于開顱手術后的患者，使用LMWH并沒有增加其出血風險［25］，這些證據在一定程度上表明使用LMWH對于腦出血患者是安全的。于是我們推斷，只要患者發生腦出血便可認為其存在較高的血栓形成的風險，使用LMWH進行抗凝并不會增加其再出血的風險，我們的meta分析結果恰好證明了這一點，接受LMWH抗凝治療的患者其DVT和PE的風險均有所降低，同時其再出血的發生率與對照組相比并無明顯的差異。本次研究仍存在一些不足之處：（1）對于兩組治療病死率及術后康復情況的研究，因大部分文獻均未提及死亡患者或入組患者排除了發病3周內死亡患者，且少有文獻報道長期隨訪；（2）缺少對于LMWH使用劑量的指導，本次研究對于所有納入文獻統計了劑量與療程，但并沒有納入亞組分析，因LMWH說明書中腦出血患者為禁忌證，故對于腦出血患者的抗凝治療，不同醫院使用的藥物劑量均不同；（3）納入的研究難以實施雙盲，因納入的研究均為臨床研究，除1篇文獻聲明了使用雙盲，其余均未提及，而腦出血作為急危重癥，負責治療的醫生必須完全掌握患者的情況，導致盲法難以實施。盡管我們目前分析結果認為LMWH在預防腦出血患者的血栓形成上是安全且有效的，但其療效是否能進一步推廣至所有患者仍需進一步驗證，尤其是超說明書用藥可能引起不必要的糾紛。綜上所述，我們認為在腦出血的早期行抗凝治療以預防DVT對患者是明顯利大于弊，LMWH并不能明顯引起腦出血患者發生再出血，而對于LMWH使用劑量及使用時間仍需更多的臨床研究［26］。

作者貢獻聲明徐煜城參與文章撰寫、文獻檢索、統計分析；袁麗娟參與文獻檢索、質量評價；付曉宇、毛連濤參與數據提取、質量評價；張志強負責工作支持及對文章內容的審閱