基于數據挖掘探討李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死用藥規律*

康武林 姚彬 袁普衛 余紅超 王占魁

(1.陜西中醫藥大學附屬醫院,陜西 咸陽 712000;2.陜西中醫藥大學,陜西 咸陽 712046)

股骨頭缺血性壞死(avascular necrosis of femoral head,ANFH)是股骨頭血液供應受損導致股骨頭內細胞死亡,從而引起病人出現關節疼痛及活動受限等臨床表現,是骨科常見的多發性、難治性疾病[1-4]。據流行病學資料[5]顯示,在中國非創傷性股骨頭壞死患者累積已達812萬,男性患病率(1.02%)顯著高于女性(0.51%),北方居民患病率(0.85%)高于南方居民(0.61%),且出現逐年增長的跡象。股骨頭壞死的病因除了常見的酗酒、糖皮質激素廣泛使用和麻醉藥物濫用、創傷和特發性病因外[6-7],還有報道包括因高凝狀態、鐮刀細胞貧血等血液系統疾病引起[8-9]。李堪印教授,關中李氏骨傷流派創始人[10-11],主任醫師,國家級名老中醫,全國第二批名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師,從事中醫骨科教學、臨床、科研60年余,在骨科各類疾病的診治方面具有很深的造詣,對ANFH的治療有很深的見解,積極提倡靈活運用中醫四辨思想[12]即辨位、辨病、辨證及辨體相結合的方法來診治ANFH。名老中醫的臨床經驗是中醫學的重要瑰寶,運用數據挖掘技術總結和傳承名老中醫專家的臨床學術思想、用藥規律,對豐富中醫學理論體系,推動中醫藥發展有重大作用[13]。本研究從李堪印教授門診中篩選出160份至少復診兩次、療效明確的門診病歷處方進行數據管理、藥物頻次統計和數據挖掘分析,以客觀量化的臨床數據分析和總結李堪印教授診治ANFH的個人學術特色和臨證經驗。

1 資料與方法

1.1資料來源 來源于2015年1月—2021年12月在李堪印教授診室就診的股骨頭缺血性壞死患者的160份病歷。

1.2診斷標準 符合股骨頭壞死臨床診療技術專家共識(2022年)[14]中的診斷標準:①X線可觀察到股骨頭內存在斑片狀低密度區和硬化區,伴或不伴有關節面塌陷;②CT可見壞死灶或軟骨下骨折;③T1WI帶狀低信號或壞死骨,T2WI雙線征,符合以上三點任何一項即可診斷,無論是否存在臨床癥狀或體征。

1.3納入標準 ①符合診斷標準;②病歷記錄完整;③至少復診2次以上,治療效果明確;④符合股骨頭壞死國際骨循環學(ARCO)[15]分期標準的股骨頭壞死Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲa期者的患者。

1.4數據規范化處理 將納入的160份病歷中的中藥名稱參照全國高等中醫藥院校規劃教材第11版《中藥學》[16]教材和《中華人民共和國藥典》[17]進行名稱規范化,如“醋元胡”統一為“延胡索”,“田七”統一為“三七”,“生甘草”“炙甘草”統一為“甘草”。

1.5數據庫建立與統計分析 利用Microsoft Office Excel 2019錄入數據,建立處方原始數據庫,包括處方編號、姓名、性別、年齡、中醫證型、處方藥物6個列變量;將原始數據庫中所出現的所有藥物整理并建立藥味、藥性、歸經數據庫;將出現頻率≥15次的藥物定義為高頻藥物,利用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法對藥物進行關聯規則分析,應用SPSS Statistic 25.0軟件中的Pearson相關性算法對高頻藥物進行系統聚類分析。

2 結果

2.1藥物功效分析 通過功效統計結果顯示,李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死的處方包含12類功效的藥物,補虛藥出現次數最多(792次,34.17%),主要為補氣藥(211次,17.72%)、補血藥(111次,9.32%)。其次為活血化瘀藥(316次,26.53%),主要為活血調經藥(159次,13.35%)、活血止痛藥(115次,9.66%)。頻次≥10的功效統計詳見表1。

表1 關中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死藥物功效頻次統計表

2.2用藥頻數分析 共涉及使用96味中藥,累計使用頻次2358次,頻次≥15的中藥(高頻藥物)共21味,占總頻次的77.32%,按頻次由高到低依次為當歸、甘草、黃芪、延胡索、牛膝、茯苓、雞血藤、白術、赤芍、沒藥、骨碎補、三七等,主要功效為補血益氣,活血化瘀止痛,補腎強骨為主。(見表2)。

表2 關中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死高頻藥物統計

2.3中藥性味和歸經分布情況 對納入的中藥的四氣、五味以及歸經進行分析發現,溫性藥物占比最多,平性藥物次之;甘味藥物應用最多,辛、苦味藥次之。具體分布見圖1。使用中藥藥物歸經頻次肝經最多,高達631次,脾經、心經次之,分別為605次、425次,具體分布見圖2。

圖1 關中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死藥物四氣、五味雷達圖

圖2 關中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死藥物歸經雷達圖

2.4關聯規則分析 利用IBM SPSS Modeler 18.0中Apriori算法對對處方中21味高頻藥物進行關聯規則分析,置信度≥80%、支持度≥60%,得出22組關聯度較高的藥物組合,提升度均>1,共產生“當歸→黃芪”“當歸→甘草”“黃芪→當歸”“黃芪→甘草”等15條二項關聯規則(表3)和“當歸、甘草→黃芪”“黃芪、當歸→甘草”8條三項關聯規則(表4),按照規則支持度百分比由高到低排序。對高頻藥物進行網絡鏈接分析(圖3),粗鏈代表藥物間關聯程度較高,細鏈代表關聯度較低。

表3 關中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死二項關聯規則分析

表4 關中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死三項關聯規則分析

圖3 關中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死藥物聯系網絡圖

2.5聚類分析 將高頻藥物進行系統聚類分析,使用組間聯接法(Between-groups Link-age),度量標準選擇Pearson相關性,輸出樹形圖。根據聚類分析樹狀圖及臨床分析,當截距為21,聚5類時達到相對較優分類,見圖4、圖5,得到核心藥物組合,見表5。

表5 關中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死聚類分析

圖4 關中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死高頻藥物聚類分析結果1

圖5 關中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死高頻藥物聚類分析結果2

3 討論

中醫并未對股骨頭壞死這一病名展開專門論述,按其病因病機該病屬于中醫“骨蝕”“骨痹”“骨痿”范疇[18]。《素問·長刺節論》[19]云:“病在骨,骨重不可舉,骨髓酸痛,名曰骨痹。”對該病的臨床特點做了簡單的概述,即骨髓酸痛。李堪印教授在治療ANFH有著豐富的臨床經驗,他認為該病是一個長期慢性發病的過程,在不同的發病階段所表現出來的臨床癥狀與證候各不相同,但其發病過程始終是外感內傷后,臟腑功能失調,導致脈絡閉塞,血不滋骨,最終導致骨壞死的發生,治療因從臟腑虧虛與血瘀脈絡進行辨證論治,以益氣補血,活血化瘀止痛為治則。

本研究結果分析顯示,治療ANFH的160份病歷處方中使用頻次排名前20位藥物功效以活血化瘀止痛、補腎益氣為主,表明李堪印教授對ANFH治療以補益氣血為本,輔以化瘀,遵循“必伏其所主,而先其所因”的治療原則,在補益氣血的同時兼顧補腎強骨、活血化瘀止痛。使用頻次最高的前五位藥分別是當歸、黃芪、甘草、延胡索、牛膝,當歸具有補血活血,調經止痛的功效,《本草綱目》[20]中記載:“當歸潤腸胃筋骨皮膚,治癰疽,排膿止痛,和血止血。”正因為當歸具有這種去惡血,養新血的特性,故很多醫家都用當歸治療因血瘀引起的諸身疼痛。黃芪補氣固表,托毒排膿,利尿,生肌,主治氣虛引起的諸證,有“補氣圣藥”之稱,現代藥理發現黃芪在中醫外傷科的治療中具有促進血管修復與再生、提高機體免疫力、抗炎抗病毒的功效[21]。延胡索具有活血行氣、止痛的功效,《本草綱目》對其描述為“專治一身上下諸痛”,可見其止痛功效始終為歷代醫家所認可[22]。牛膝在《神農本草經》[23]中被列為上品,具有補肝腎,逐瘀通經,引血下行的功效。

藥物的四氣五味及歸經分析結果顯示,李堪印教授在治療ANFH時甘味藥物使用最多,藥性以溫性為主,歸經主要為肝、脾、心三經。甘味五行屬土,五臟為脾,能補、能和、能緩,具有補虛、緩急止痛等功效,如黃芪、當歸之類。使用甘味藥物一方面可起到補益氣血的作用,另一方面也可以緩和活血化瘀藥物的峻烈藥性。ANFH患者病程遷延日久,虛瘀夾雜,且臨床主要癥狀以疼痛為主,所以藥物選用多為甘味藥物以補益、止痛。溫性中藥多具溫經助陽、活血通絡、補虛、散寒等功效,可溫通血脈,促進血脈運行,同時兼有補腎助陽的功效,如常用的當歸、延胡索、雞血藤等。在藥物歸經方面,以肝經藥物最多,脾、腎二經藥物次之,反映了李堪印教授治療ANFH多從肝、脾、腎三臟論治,腎主骨生髓,肝主筋藏血,脾為后天之本,通過補益肝脾腎,起到補益氣血,強筋健骨的作用。

關聯規則分析得出,二項關聯、三項關聯支持度和置信度較高的分別是當歸—黃芪、當歸—甘草、當歸—甘草—黃芪、黃芪—當歸—延胡索,整體配伍體現出益氣補血與活血化瘀并行。黃芪當歸配伍名曰當歸補血湯,出自李東垣《內外傷辨惑論》[24],《醫方考》[25]云:“當歸……為陰中之陰,故能養血;而黃芪則味甘補氣者也……而曰補血湯者,有形之血不能自生,生于無形之氣故也。”現代研究證明當歸補血湯可以通過調控OPG/RANKL/RANK、VEGF164/VEGFR2信號,進而改善骨髓水腫、降低骨細胞死亡率、抑制破骨細胞過度活動,抑制血管硬化,促進血管新生的作用[26]。

對高頻藥物進行聚類規則分析,共得出5個聚類分組,均符合李堪印教授臨床用藥經驗。具體如下:C1組,香附、柴胡,本方組藥物功效為疏肝解郁,行氣止痛,李堪印教授常用此兩味藥治療剛確診ANFH或患病已久導致情志抑郁的患者,治病先治人,治人先調心,二藥合用既能起到增強疏散肝郁之功,又能起到行氣止痛之效。C2組,茯苓、白術、陳皮、半夏,本方組藥物由半夏白術湯加減化裁而來,茯苓健脾利濕,白術健脾益氣,燥濕化痰,陳皮理氣和胃,半夏化痰散結,降逆止嘔,四藥配伍共奏健脾益氣,化痰散結之效,李堪印教授常用此組藥物治療ANFH患者因活動受限而致脾胃運化失司,不思飲食,肢體倦怠之癥。C3組,沒藥、續斷、赤芍、延胡索、桃仁,本方組藥物主要功效為活血化瘀止痛,赤芍、沒藥散瘀止痛,延胡索活血止痛,續斷補肝腎強筋骨,桃仁活血化瘀,李堪印教授常用此組藥物治療因血瘀脈道,脈絡不通而致髖關節疼痛。C4組,黃芪、當歸、甘草、雞血藤,此組藥物以當歸補血湯佐以雞血藤組成,李堪印教授常以此組藥物作為治療ANFH的基礎方,當歸補血湯大補一身氣血搭配善養血通絡的雞血藤,既可補氣生血、行氣活血又可以養血柔筋。在高頻藥物統計、關聯分析中,當歸補血湯均高頻出現,這與李堪印教授對ANFH的治療重視調補益氣血的特點相符。C5組有鹿角膠、西洋參、三七、牛膝、骨碎補、土鱉蟲。本組藥物主要功效為補益肝腎,活血止痛,益精養血,強筋健骨,李堪印教授常配伍此組藥物治療肝腎虧虛型ANFH。綜上可見,李堪印教授臨床治療ANFH時組方靈活多變,但總以補益氣血,活血化瘀止痛,補腎強骨為主,根據臨床癥狀靈活多變,佐以疏肝解郁,健脾消食。

本研究通過對李堪印教授臨床治療ANFH處方進行用藥頻次及規律、高頻藥物關聯規則分析和系統聚類分析,并結合其臨床用藥特色進行系統性挖掘,以期將名中醫李堪印教授的臨床經驗進一步傳承、發揚。