解析Paxlovid不應該被神化的新冠特效藥

氨基君

2022年12月13日，某平臺旗下互聯(lián)網醫(yī)院的新冠咨詢門診，一度預售輝瑞新冠口服藥Paxlovid（隨后被下架）。

Paxlovid是由3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋、利托那韋構成的復方制劑。

3CL蛋白酶，是病毒在翻譯RNA中的關鍵酶之一，負責病毒自身編碼中剪切和加工RNA。

通過3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋，病毒合成的蛋白質不能被剪切、形成成熟的病毒，因而病毒也就無法進行復制。

利托那韋，則能把蛋白酶抑制劑的半衰期提高以減少患者用藥次數(shù)，提高療效。從療效來看，Paxlovid可能是當前全球最能打的口服藥之一。

當然，Paxlovid也存在諸多局限性。根據(jù)Paxlovid臨床研究，其僅對高齡、具有基礎疾病等特征的高危群體有效。

對于沒有基礎疾病，或者感染天數(shù)超過5天的高危群體，可能沒有太好的治療效果；并且，Paxlovid也不能起到預防新冠感染的作用。

考慮到Paxlovid定價不低，單個療程價格高達2980元，即便放開網售，是否適合我們顯然要仔細斟酌。

“最牛”新冠口服藥

市場之所以關注Paxlovid，原因在于，其是目前全球范圍內療效最好的新冠口服藥之一。

在德爾塔毒株流行期間開展的EPIC-HR臨床試驗中，Paxlovid對新冠病毒展示出了強大的效果。

針對有進展為重度疾病高風險的人群，接受Paxlovid后第28天，因任何原因死亡的相對風險降低89.1%。

在4.3萬名65歲以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治療的患者中僅有11人住院，住院率為每10萬人14.7例；而在未經 Paxlovid 治療的患者中766人住院治療，住院率每10萬人58.9例。

單純從療效來說，Paxlovid并不差。當然，你可能會有疑惑，如今毒株已經變成了omicron，Paxlovid還有效果嗎？

答案或許是肯定的。

去年下半年以來，新英格蘭雜志發(fā)表了一系列研究，通過在體外測試IC50數(shù)據(jù)的形式，衡量了Paxlovid的活性。

所謂IC50，即用藥后存活的細胞數(shù)量減少一半時所需的藥物濃度，來衡量3款產品的抗病毒能力。IC50數(shù)值越大，說明抗病毒能力越弱。

去年7月份發(fā)表的一項研究結果顯示，Paxlovid針對原始毒株的IC50值為2.7微摩爾，針對omicron BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5毒株的數(shù)據(jù)為4.8、3.9、6.9、1.8、2.9和4.4，僅略微下降。

而根據(jù)2022年12月7日發(fā)表的另外一篇論文，Paxlovid針對XBB毒株，相較于原始毒株，IC50數(shù)據(jù)僅高出1.3倍。

從上述數(shù)據(jù)來看，Paxlovid對omicron的多個變種毒株，依然有著不錯的保護效果。

與此同時，Paxlovid還有著降低Long-covid的效果。

所謂Long-covid，簡單來說就是新冠痊愈后的長期影響，可能包括體溫升高、干咳、疲憊等不良反應，還極有可能引發(fā)部分患者的神經系統(tǒng)病癥。

去年11月6日，美國最大的退伍軍人事務衛(wèi)生系統(tǒng)，發(fā)表了一篇名為《Nirmatrelvir and the Risk of Post-Acute Sequelae of COVID-19》的研究。

結果顯示，Paxlovid可將Long-covid出現(xiàn)的風險降低26%，急性期后死亡風險降低48%，急性期后住院風險降低30%。

從數(shù)據(jù)上來看，Paxlovid的保護效果或許不能算太強。畢竟，新冠疫苗能夠將奧密克戎導致的Long-covid發(fā)生率減少74%。

但是，在目前Long-covid治療除了疫苗無藥可用的情況下，Paxlovid的效果已經足以讓人欣慰。

Paxlovid三大局限性

當然，任何一款藥物都不能過于神化，Paxlovid也是如此。根據(jù)目前的研究來看，Paxlovid已經確證了三大局限性。

首先，只有在癥狀發(fā)作5天內接受Paxlovid治療才有相應的效果，且越早接受治療效果越好。根據(jù)Paxlovid三期臨床研究，在癥狀發(fā)作后3天內和5天內開始治療，相對風險分別降低了88.9%和87.8%。

使用時間的限制，對于國內使用來說或許存在一定挑戰(zhàn)。根據(jù)現(xiàn)有規(guī)定，只有抗原或核酸陽性患者才有資格開具處方。

而正常情況下，只有在出現(xiàn)癥狀后的第2、3天才能顯示抗原陽性。也正因此，對于患者來說，Paxlovid的用藥時間顯得非常急迫。

其次，對于沒有基礎疾病的普通人來說，Paxlovid并沒有太好的治療效果。上述提及的EPIC-HR臨床，針對的是高風險人群，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風險因素。

FDA對其緊急使用授權，也僅限于：陽性、體重至少40公斤、有高風險發(fā)展為嚴重COVID-19（包括住院或死亡）的輕度至中度成人和兒童患者。

針對普通群體的EPIC-SR臨床，Paxlovid最終以失敗告終。去年6月份，輝瑞發(fā)布的EPIC-SR臨床結果顯示，Paxlovid治療組雖然有降低風險的效果，但均未能顯示出統(tǒng)計學意義，即有效性大概率是偶然事件。

另外，Paxlovid沒有預防效果。

為了測試Paxlovid預防效果，輝瑞針對2957名密接成年人展開研究，即新冠抗原檢測陰性，但96小時內接觸過新冠肺炎患者的人群。

對于這部分人群，分別接受Paxlovid的5天及10天療程預防感染。

結果顯示，與接受安慰劑的參與者相比，接受5天療程者新冠檢測陽性概率降低了32%，接受10天療程者陽性概率低37%。但與普通人群臨床一樣，這兩個結果均沒有統(tǒng)計學意義。

總的來說，三大局限性會嚴格限定Paxlovid的使用群體。

對年輕人“不靈”？

除了確證性的局限性之外，Paxlovid還存在一些尚未確證的局限性。

根據(jù)現(xiàn)有研究來看，Paxlovid在Omicron肆虐期間，對年輕群體的改善效果就存在一定疑慮。

去年8月24日，在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的研究《Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge》（Nirmatrelvir即為Paxlovid），便向外界提出了這一疑惑。

研究由以色列最大的醫(yī)療機構發(fā)起的，研究時間從2022年1月8日持續(xù)到3月31日，正好是Omicron突變株流行期間。

結果顯示，Paxlovid對老年人依然有效。

在4.3萬名65歲以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治療的患者中僅有11人住院，住院率為每10萬人14.7例；而在未經 Paxlovid 治療的患者中766人住院治療，住院率為每10萬人58.9例。

但對于中年人來說，效果似乎不夠明顯。

在6.6萬名40～64歲人群中，接受 Paxlovid 治療的新冠患者住院率為每10萬人15.2例，未接受治療的患者為每10萬人15.8例，二者相差并不大。

那么問題來了，為什么“濃眉大眼”的Paxlovid也玩起了雙標，對待年輕人和老年人還有兩副面孔？

對于出現(xiàn)這一問題的原因，目前并無定論。

在一些研究人員看來，這或許是因為奧密克戎毒力的下降，導致年輕人感染病毒后癥狀較輕；并且，新冠疫苗接種率的提升，也使得人們對新冠病毒抵抗力增強，最終差異不夠顯著。

當然，這僅是猜測。實際上，上述提及的研究也有局限性。一方面，這僅僅只是一項回顧性研究，其中會摻雜諸多因素導致結論存在偏差；另一方面，雖然觀察樣本超過10萬人，但接受Paxlovid治療的受試者僅有3902名，僅占比2%。過小的樣本，或許也導致結果的偏差。

究竟是虛驚一場，還是在Omicron流行期間對中年人效果不夠顯著，還有待輝瑞后續(xù)通過更多臨床數(shù)據(jù)來證明。

復陽問題何解？

Paxlovid另外一個需要解決的問題，是復陽問題。

自Paxlovid獲得緊急使用授權以來，復陽的案例不斷涌現(xiàn)，甚至是白宮首席醫(yī)療顧問福奇、美國總統(tǒng)拜登在使用Paxlovid后也沒能逃脫復陽的命運。

這可不是偶然。根據(jù)一項大型臨床數(shù)據(jù)，接受輝瑞Paxlovid治療的患者中，7天和30天新冠復陽率分別為3.53%和5.4%。

不過，這項研究是在德爾塔流行期間進行的。在奧密克戎流行期間患者的復陽率數(shù)據(jù)究竟如何，尚未有明確答案。

為什么使用Paxlovid會出現(xiàn)復陽呢？目前尚未有明確答案，僅有科學家們提出的數(shù)種假說。

其中，最接近真相的假說，是藥物暴露不足。

由于服用Paxlovid的時間是在出現(xiàn)癥狀的5天內，這時身體的免疫系統(tǒng)還沒能被完全激活，而Paxlovid已經將病毒載量降低到了不會有任何臨床癥狀的水平。

這也就解釋了，為什么服用Paxlovid后，癥狀會在5天內消失。

但實際上，人體內可能還隱匿著一些新冠病毒。在藥物被代謝完后，人體的免疫系統(tǒng)卻沒有被完全激活，這些病毒就會再次興風作浪。

因此，此前輝瑞CEO也曾提出，在服用完一個療程Paxlovid后，如果新冠癥狀出現(xiàn)反復，醫(yī)生應該再給患者第二個療程用藥。言下之意，就是要加療程。

對于這一猜測，F(xiàn)DA也是頗為認可，要求輝瑞對服用 Paxlovid 后出現(xiàn)復陽的患者，測試使用第二療程 Paxlovid的影響，并且在2023年9月30日之前報告第二療程臨床試驗的初步數(shù)據(jù)。

如果成功，那么輝瑞的用藥將成功增加一個療程，對于Paxlovid的來說這也未必不是一件好事。

當然，這僅是假設。最終能否解決復陽問題，需要輝瑞去尋找答案。

對于新冠口服藥來說，需求必然不是問題，影響天花板的問題之一，自然就成了“是否能成為家庭常備用藥”。

眼下，Paxlovid網售放開，無疑宣告了新冠口服藥未來具有較高的天花板。

雖然Paxlovid占得先機，但對于國產新冠口服藥來說未嘗不是機會。畢竟，Paxlovid存在一些局限性，國產口服藥可以借此彎道超車。

另外，Paxlovid過于高昂的定價，也給了國產新冠口服藥更大的生存空間。

國產新冠口服藥的市場之戰(zhàn)早已打響，入局者包括眾生藥業(yè)、先聲藥業(yè)、君實生物、科興制藥、歌禮制藥等。

未來，只有滿足療效，經濟又實惠，才有可能成為最終的王者。

◎ 來源|微信公眾號“氨基觀察”