鹽酸阿考替胺三水合物合成工藝研究

劉曉蓮，馬寧寧，楊藏軍，韓 嘯，徐亞威，代國愛

（河北冀衡藥業股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

目前胃腸動力障礙被認為是功能性消化不良的主要病因，因此促胃腸動力藥是目前治療FD 的主要藥物。常用的促胃腸動力藥有多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利，5-HT4 受體激動劑莫沙必利、西沙必利和胃動素受體激動劑，以及乙酰膽酯酶（AChE） 抑制劑阿考替胺等。

阿考替胺是一種新型的、全球第一個獲批的FD 治療藥物，鹽酸阿考替胺，全稱為N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-[(2- 羥基-4 ,5- 二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3- 噻唑-4- 羧酸胺鹽酸鹽三水合物，自2013 年在日本上市以來，受到全球各界的廣泛關注。

阿考替胺的主要官能團有酰胺基、去甲基、酯胺基等，根據官能團的引入順序、引入方式，以及初始原料的選擇不同，合成路線也不同。本實驗以2，4，5-三甲氧基苯甲酸為起始原料，以氯化亞砜作縮合劑，成酰氯后與2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯縮合得到2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸乙酯，以鹽酸吡啶為原料，選擇性脫甲基得到2-[(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲?；?氨基]-4-噻唑羧酸乙酯，經N,N-二異丙基乙二胺胺解，最后與鹽酸成鹽得鹽酸阿考替胺。

五步工序合成鹽酸阿考替胺，起始原料及試劑易得，質量穩定可靠，合成過程中毒性小，安全性能好，“三廢”處理簡單，適合工業化生產。

1 主要實驗儀器與試劑

主要實驗儀器：UltiMate 3000 型高效液相色譜（賽默飛世爾科技（中國） 有限公司），PURELAB flex 型超純水儀（威立雅水處理技術（上海） 有限公司），BSA224S 型電子分析天平（賽多利斯科學儀器（北京） 有限公司），KQ-250DB 型數控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司），DF-101T型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（上海耀裕儀器設備有限公司）、電子天平（上海浦春計量儀器有限公司）、加熱套（北京中興偉業儀器有限公司）、循環水式多用真空泵（鄭州長城科工貿有限公司），旋轉蒸發器（上海亞榮生化儀器廠）。

主要實驗試劑：2,4,5-三甲氧基苯甲酸（上海麥克林生化科技有限公司）；氯化亞砜（上海麥克林生化科技有限公司）；2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯（上海麥克林生化科技有限公司）；鹽酸吡啶（天津市大茂化學試劑廠）；DMF（天津市大茂化學試劑廠）；N,N-二異丙基乙二胺（天津市大茂化學試劑廠）；異丙醇（天津市大茂化學試劑廠）；以上均為分析純試劑。磷酸氫二鈉（天津市大茂化學試劑廠），優級純試劑；乙腈（美國迪馬科技有限公司），色譜純試劑。

2 方法與結果

2.1 2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的制備

2.1.1 反應方程式

2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯（AKTA-2） 合成方程式如圖1 所示。

圖1 2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯合成方程式Fig.1 2,4,5-Trimethoxybenzoyl chloride synthesis equation by Eq

2.1.2 影響反應的因素

（1） 反應溶劑類型對酰氯化反應的影響。

反應條件：2,4,5-三甲氧基苯甲酸（AKTA-1）（1 mol），二氯亞砜（2 mol），DMF（以AKTA-1計，w/w=1∶0.04），反應溶劑（以AKTA-1 計，w/w=1∶10），加熱反應4 h，TLC 檢測2,4,5-三甲氧基苯甲酸是否反應完全。

反應溶劑對酰氯化反應的影響見表1。

表1 反應溶劑對酰氯化反應的影響Table 1 Effects of reaction solvents on acyl chlorination

由表1 可知，2,4,5- 三基苯甲酸∶二氯亞砜（物質的量比為1∶2.0），二氯甲烷作溶劑，反應溫度低（二氯甲烷沸點39 ℃），反應溶液澄清，但主原料不能反應完全，仍需加大主輔原料的物質的量比；甲苯作溶劑，反應體系溫度高（甲苯沸點80℃），生成的酰氯析出，消耗二氯亞砜較少。綜合考慮，甲苯作為酰氯化反應溶劑。

（2） 物料物質的量比對2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的影響。

反應條件：2,4,5-三甲氧基苯甲酸（AKTA-1）（1 mol），不同質量二氯亞砜，DMF（以AKTA-1計，w/w=1 ∶0.04）， 甲 苯（以AKTA-1 計，w/w=1∶10），80 ℃反應4 h，TLC 檢測2,4,5-三甲氧基苯甲酸是否反應完全。

物料物質的量比對2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的影響見表2。

表2 物料物質的量比對2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的影響Table 2 Effects of material molar ratio on 2,4,5-trimethoxybenzoyl chloride

由表2 可知，當2,4,5-三甲氧基苯甲酸和二氯亞砜物質的量比為1∶1.5 時，原料可以反應完全，隨著原料和二氯亞砜物質的量比的增加，所得原料轉化率，并沒有顯著變化，為節省原料，減少后處理難度，因此優選原料和二氯亞砜物質的量比為1∶1.5。

2.1.3 酰氯化反應小結

甲苯為溶劑，2,4,5-三甲氧基苯甲酸和二氯亞砜物質的量比為1∶1.5，80 ℃反應4 h，TLC 檢測2,4,5- 三甲氧基苯甲酸是否反應完全。若反應完全，70 ～80 ℃減壓濃縮2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯，直至無液體流出，產品干燥為粉末為止。

2.2 AKTA-4 的合成及工藝優化

AKTA-4 合成（酰胺化反應） 反應方程式如圖2 所示。

圖2 AKTA-4 合成反應方程式Fig.2 The AKTA-4 synthesis reaction equation

酰胺縮合反應是第一步中間體AKTA-2 為原料，與起始原料AKTA-3（2- 氨基噻唑-4- 甲酸乙酯） 采用二氯甲烷作溶劑，DMAP 作催化劑，三乙胺做縛酸劑在回流條件下反應2 h，TLC 和HPLC 監控反應過程。

考察了2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯用量、縛酸劑類型對酰胺化反應的影響。

投入二氯甲烷，在攪拌下加入AKTA-3（1 mol），三乙胺（5 mol） 和4- 二甲氨基吡啶（DMAP） （0.4 mol），往料液中滴加AKTA-2（5倍質量） 二氯甲烷溶液，滴加完畢，再加入剩余二氯甲烷溶液（共計30 倍，w/w，以AKTA-3 計）。加料完畢將料液升溫至回流反應4 h。取樣TLC 檢測原料是否反應完畢。

2-氨基噻唑-4-乙酸用量對酰胺化反應的影響見表3。

表3 2-氨基噻唑-4-乙酸用量對酰胺化反應的影響Table 3 2-Effect of aminothiazole-4-acetic acid dosage on the amidation reaction

由于AKTA-2 是酰氯很不穩定，當AKTA-3使用量為1 mol 時，AKTA-2 為1.5 mol 即可反應完全，且收率大于上一種投料方法。

（2） 縛酸劑類型對酰胺化反應的影響。

在AKTA-4 的制備過程中有HCl 的逐漸生成，如果把生成的HCl 和縛酸劑有機堿反應成鹽，將促進反應平衡的正向移動。本工藝選用的縛酸劑有三乙胺、吡啶，而沒有選用氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿，是因為無機堿的堿性較強，不僅可以和HCl 反應，而且與產物也會發生反應。

縛酸劑類型對酰胺化反應的影響見表4。

表4 縛酸劑類型對酰胺化反應的影響Table 4 Effects of acid binding type on amidation

由表4 可得，不同的縛酸劑對酰胺化反應影響不大，AKTA-4 純度幾乎沒有區別，但從安全角度出發，吡啶是致癌物，危險性較高，因此，縛酸劑最佳使用三乙胺。

國家科技計劃項目是指在國家科技計劃中實施安排，由單位或個人承擔，并在一定時間周期內進行的科學技術研究開發活動。利用國家科技計劃項目手段，一方面能夠引導科技活動走向，將科技資源集中于戰略性、前瞻性的項目；另一方面也能通過項目的合理計劃和科學實施，實現國家科技資金的有效投入。在國家層面上，國家制定和出臺的“高技術研究發展計劃(“863”計劃)”、國家重點基礎研究發展計劃(“973”計劃) 以及支持基礎研究的“國家自然科學基金”等有力的推動了國家在前沿科學和關鍵技術領域的突破，其作用不可替代。

2.3 AKTA-5 的合成及工藝優化

2.3.1 反應方程式

AKTA-5 合成反應（去甲基化反應） 方程式如圖3 所示。

圖3 AKTA-5 合成反應方程式Fig.3 The AKTA-5 synthesis reaction equation

該步反應是將2,4,5-三甲氧基苯甲酰胺噻唑衍生物苯環上的2 位甲氧基選擇性的脫甲基化使其還原為羥基的反應。由于甲氧基的穩定性較高，因此脫甲基時一般需要比較劇烈的反應條件。

2.3.2 影響反應因素

在該步反應中，最終確定使用鹽酸吡啶作為脫甲基化試劑，考察了反應時間、吡啶鹽酸鹽用量等工藝條件對AKTA-5 純度的影響。

（1） 反應時間對AKTA-5 純度的影響。

將AKTA-4（1 mol），鹽酸吡啶（10 mol），吡啶（2 mol），DMF （10 倍質量，以AKTA-4 計），放入四口瓶中，加熱至165 ℃，回流反應。取不同反應時間的反應液進行液相檢測，考察反應時間對AKTA-5 純度的影響。

反應時間對AKTA-5 純度的影響見表5。

表5 反應時間對AKTA-5 純度的影響Table 5 Effect of reaction time on AKTA-5 purity

由表5 可得，反應的轉化率隨著反應時間的推移逐漸增大。當反應時間為15.5 h 時，此時反應主原料AKTA-4 剩余量較少，反應已經基本結束，繼續延長反應時間意義不大，因此可確定最佳反應時間為16 h。

（2） 鹽酸吡啶用量對AKTA-5 純度的影響。

反應條件如上，考察鹽酸吡啶、吡啶對AKTA-5 純度的影響，見表6。

表6 鹽酸吡啶用量對AKTA-5 純度的影響Table 6 Effects of the dosage of pyridine hydrochloride on the purity of AKTA-5

由表6 可得，三者物質的量比從1∶5∶1 增加到1∶10∶2 時，原料中間體AKTA-4 的剩余量明顯降低，AKTA-5 純度有所增加。推測反應體系中，鹽酸吡啶的濃度應當適量高于原料中間體AKTA-4 的濃度，可促使反應更好地進行。因此確定AKTA-4 與鹽酸吡啶、吡啶的物質的量比為1∶10∶2。

2.4 阿考替胺粗品的合成及工藝優化

2.4.1 反應方程式

阿考替胺粗品的合成（酯胺化反應） 反應方程式如圖4 所示。

圖4 AKTA 合成反應方程式Fig.4 The AKTA synthesis reaction equation

該步反應為酯的胺解反應，2-羥基苯甲酰胺噻唑衍生物B 中的乙氧基被N 取代，生成酰胺。

2.4.2 N,N-二異丙基乙二胺用量對AKTA 純度的影響

將AKTA-5（1 mol）、不同質量的N,N- 二異丙基乙二胺、甲苯（10 倍質量，以AKTA-5 計），加入四口瓶，升溫至120 ℃，反應4.5 ～5.5 h，取反應液，使用HPLC 檢測，觀察AKTA-5 是否完全反應。N,N-二異丙基乙二胺用量對AKTA-5 原料的影響見表7。

表7 N,N-二異丙基乙二胺用量對AKTA-5 原料的影響Table 7 Effect of dosage of N,N-diisopropyl ethylenediamine on AKTA-5 raw material

由表7 可得，當N,N-二異丙基乙二胺用量為2 mol 時，原料轉化不完全，剩余量較多，當N,N-二異丙基乙二胺用量為10 mol 時，原料能夠完全轉化，剩余量較少，當繼續增加N,N-二異丙基乙二胺用量，會明顯增加N,N-二異丙基乙二胺回收能耗和生產成本。

所以最佳投料量為AKTA-5 與N,N-二異丙基乙二胺物質的量比為1∶10。

2.5 阿考替胺鹽酸鹽的合成及工藝優化

2.5.1 反應方程式

阿考替胺鹽酸鹽的合成（成鹽反應） 反應方程式如圖5 所示。

圖5 鹽酸阿考替胺三水合物合成反應方程式Fig.5 The equation for the synthesis reaction of acogtinamide trihydrate hydrochloride

2.5.2 成鹽反應過程

攪拌下，依次將阿考替胺粗品（1 mol），80%異丙醇水溶液（5 倍質量，以阿考替胺粗品計） 加入到四口瓶中，冰水控溫，控制溫度＜10 ℃，向體系中滴加濃鹽酸（10 mol），滴畢，回溫至30℃，攪拌2 h，然后降溫至0 ～5 ℃，過濾，得鹽酸阿考替胺粗品。

3 結 語

以2,4,5-三甲氧基苯甲酸為起始原料，經酰氯化反應、取代反應、去甲基化反應、酯胺化反應及與鹽酸成鹽反應得鹽酸阿考替胺三水合物。整個過程收率為20%，經HPLC 檢測，成品純度高達99.81%。