膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌一例

趙志杰，何超，曲林林

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，山東 青島 266000）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一組源自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的具有廣泛異質(zhì)性的腫瘤，NENs最常見的發(fā)病部位是胃腸道（66%）和肺（31%），卵巢、睪丸、胰腺、肝膽管等部位亦有發(fā)生[1]。膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gallbladder neuroendocrine neoplasms，GB-NENs）臨床罕見，美國監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫顯示，GB-NENs占所有的NENs 0.5%，占所有膽囊腫瘤的2.1%[2]。膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma of the gallbladder，GB-NEC）的發(fā)病率則更低。由于GB-NEC發(fā)病率極低，目前尚無大規(guī)模臨床研究，現(xiàn)有的資料大多來自病例報(bào)告以及單中心系列病例報(bào)道。青島大學(xué)附屬醫(yī)院近期發(fā)現(xiàn)一例術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查確診為膽囊低分化小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

病例

患者女性，64歲，2020年8月6日因“發(fā)作性右上腹痛1月余”入院，自訴疼痛發(fā)作時(shí)伴肩背部放射，伴大汗、發(fā)熱，無寒戰(zhàn)，體溫最高38 ℃，無惡心嘔吐，無皮膚黏膜黃染等癥狀，患者既往2型糖尿病史2年，查體未見明顯異常。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示癌胚抗原（CEA）2.33 ng/mL（正常范圍0～3.4 ng/mL），CA199 211.5 U/mL（正常范圍0～39 U/mL），CA242 18.07 U/mL（正常范圍0～15 U/mL），CA50 158.8 U/mL（正常范圍0～25 U/mL）。超聲檢查示：膽囊大，膽囊炎癥并膽囊內(nèi)沉渣形成。上腹部動態(tài)增強(qiáng)CT及上腹部MR動態(tài)增強(qiáng)掃描見圖1。后在全身麻醉下行腹腔鏡探查及中轉(zhuǎn)開腹膽囊癌根治術(shù)，術(shù)中見膽囊頸部質(zhì)硬腫物，侵犯漿膜層，第8、12、13組淋巴結(jié)腫大，融合成團(tuán)。術(shù)后剖開膽囊見腫瘤呈結(jié)節(jié)樣位于膽囊頸部，大小3.5 cm×2.5 cm×1.5 cm，切面灰白質(zhì)脆。術(shù)后病理診斷：膽囊低分化惡性腫瘤伴壞死，結(jié)合免疫組織化學(xué)染色考慮小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，侵及漿膜，脈管癌栓（+），12組淋巴結(jié)內(nèi)見癌轉(zhuǎn)移（1/1），部分腫瘤累及淋巴結(jié)被膜外。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：CK7（部分+），CKpan（+），Syn（部分+），CgA（部分+），CD56（+），Ki-67（約90%+）（見圖2）。TNM分期：ⅢB（T3N1M0）。患者術(shù)后8 d順利出院，隨訪復(fù)查至術(shù)后第17個(gè)月，患者因腫瘤復(fù)發(fā)死亡，期間未行化療、放療等其他治療。

圖1 患者術(shù)前增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MRI

圖2 患者病理資料

討論

根據(jù)2010年WHO對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類[3]，GB-NENs根據(jù)有絲分裂數(shù)和Ki-67指數(shù)分為G1、G2和G3，分別定義為：G1 為有絲分裂數(shù)＜2/10 HPF和（或）≤2% Ki-67指數(shù)，G2為有絲分裂數(shù)2～20/10 HPF和（或）3～20% Ki-67指數(shù)。G3即神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），定義為有絲分裂數(shù)＞20個(gè)/10 HPF和（或）＞20% Ki-67指數(shù)。G3級神經(jīng)內(nèi)分泌癌根據(jù)細(xì)胞類型又分為小細(xì)胞型、大細(xì)胞型和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

3項(xiàng)關(guān)于GB-NENs的研究[4-6]顯示，中年女性的發(fā)病率較高，平均年齡在60歲左右，男女比例約為1∶1.8。而在另一項(xiàng)納入19例GB-NEC的研究[7]中只有42.11%是女性，男女之比為1.4∶1。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，與膽囊癌類似，上腹痛為最常見的癥狀，大多數(shù)GB-NEC不會出現(xiàn)痙攣性腹痛、潮紅、水腫、喘息等典型的類癌綜合征的表現(xiàn)[6-8]。

由于GB-NENs缺乏特異性的影像學(xué)表現(xiàn)，目前，常規(guī)的影像學(xué)檢查僅用于膽囊腫物的篩查和分期等，無法確診GB-NENs。有相關(guān)文獻(xiàn)[9]顯示，GBNEC與膽囊息肉樣病變及膽囊腺癌在CT和MRI表現(xiàn)上具有一定差異性。與膽囊腺癌相比，GB-NEC在CT影像上多表現(xiàn)為GB替換型，邊緣清晰，具有完整的黏膜覆蓋[9]，MRI上也發(fā)現(xiàn)了類似的特征[10]。如果MRI表現(xiàn)為不典型的膽囊腫瘤特征（如DWI上明顯的高彌散信號）時(shí)，應(yīng)考慮膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。生長抑素受體閃爍顯像（SRS）檢查和PET-CT檢查對于腫瘤的診斷和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的評估有幫助[11]。目前絕大多數(shù)GB-NEC仍然是在手術(shù)或穿刺活檢后發(fā)現(xiàn)的，組織病理學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)染色是確診GB-NEC最主要的手段。嗜鉻蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、Ki-67 等作為陽性率較高的免疫物質(zhì)，對于GB-NEC的病理診斷有重要價(jià)值[12]。

GB-NEC尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，手術(shù)切除仍然是首選[13]。膽囊切除術(shù)適用于原位癌或T1N0M0分期的腫瘤患者[1，14]。分期更晚的患者根據(jù)腫瘤侵襲的范圍需要進(jìn)行根治性膽囊切除術(shù)，包括區(qū)域淋巴結(jié)清掃和切除一部分肝組織，術(shù)后進(jìn)行輔助性化學(xué)治療。對于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況無法手術(shù)切除的患者或者術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，化學(xué)治療是首選的治療手段[15]。化療藥物通常選擇順鉑、吉西他濱和依托泊苷加5-氟尿嘧啶[16]，小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌或Ki-67指數(shù)較高的患者對化療有更好的反應(yīng)。此外，生長抑素類似物和干擾素在內(nèi)的生物療法以及肽受體放射性核素治療（PTTR）在生長抑素受體陽性的不能手術(shù)的胃腸胰（GEP）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中可以實(shí)現(xiàn)癥狀控制[17]，這種方法很可能也適用于不能手術(shù)的GB-NEC，但目前沒有研究能夠驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。局部放射治療適用于治療或緩解骨或其他部位轉(zhuǎn)移引起的疼痛或其他癥狀。Shimono等[18]報(bào)道了一例此類病例，他們采用了積極的多模式治療方案，包括新輔助動脈內(nèi)化療和3D放療，然后是膽囊切除加肝部分切除術(shù)，術(shù)后進(jìn)行輔助化療（順鉑+依托泊苷），之后又因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移行部分小腦切除術(shù)和6 次伽瑪?shù)吨委煟罱K患者存活69個(gè)月。由此可見，積極的治療可能有助于提高患者生存率。

腫瘤的病理類型是決定GB-NENs預(yù)后的重要因素，以往研究[19-20]顯示，高Ki-67指數(shù)、高有絲分裂指數(shù)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和鄰近結(jié)構(gòu)的侵犯往往預(yù)示著更差的預(yù)后。與膽囊腺癌相比，GB-NEC的預(yù)后更差，Memorial Sloan Kettering癌癥中心的一項(xiàng)研究[5]表明，13例GB-NEC患者的中位生存時(shí)間短于435例膽囊癌患者（分別為9.8個(gè)月和10.3個(gè)月）。Chiorean等[21]證實(shí)GB-NEC 1、2 和3 年生存率均低于其他類型的膽囊癌（20%vs38%，10%vs31%，0vs30.1%）。

綜上所述，膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種極為少見的疾病，沒有特異性臨床表現(xiàn)，對于尚無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，首選根治性手術(shù)切除，綜合療法包括化學(xué)治療、放射治療、生物靶向治療，有助于延長患者的生存期，但標(biāo)準(zhǔn)化診療方案的制定，依賴于更多更大樣本的研究。