流通池法測(cè)定曲安奈德益康唑乳膏釋放度的方法研究

沈丹丹 張偉 羅立駿 孫涪陵 侯立新

摘要：目的 建立流通池測(cè)定曲安奈德益康唑乳膏兩個(gè)活性成分的釋放度方法。方法 采用流通池法閉合系統(tǒng)裝置測(cè)定曲安奈德益康唑乳膏的釋放度，分別考察釋放介質(zhì)、放置方式、流速及半透膜孔徑對(duì)兩個(gè)活性成分體外釋放曲線的影響，比較兩個(gè)生產(chǎn)企業(yè)市售產(chǎn)品體外釋放行為的差異；以HPLC測(cè)定釋放量，采用Luna C8柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），梯度洗脫，檢測(cè)波長227 nm，柱溫40℃，流速1.0 mL/min，進(jìn)樣量100 ?L。結(jié)果 以含0.05%十二烷基硫酸鈉的0.9%氯化鈉溶液為釋放介質(zhì)，溫度為（32±0.5）℃，流速為16 mL/min，半固體適配器半透膜孔徑為2.7 μm，過濾裝置為0.45 μm混合纖維素膜，可以獲得既能有效釋放又具有一定區(qū)分力的釋放曲線。曲安奈德在濃度0.0052～0.7803 μg/mL范圍內(nèi)線性良好（r=0.9994），硝酸益康唑在濃度0.0552～8.2851 μg/mL范圍內(nèi)線性良好（r=0.9993）。兩個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的體外釋放曲線存在顯著性差異，活性成分粒度可能是影響釋放行為差異的主要因素之一。結(jié)論 該方法準(zhǔn)確度好、靈敏度高，可用于曲安奈德益康唑乳膏的釋放度檢查，對(duì)優(yōu)化處方及生產(chǎn)工藝具有重要意義，并有利于推動(dòng)企業(yè)一致性評(píng)價(jià)工作。

關(guān)鍵詞：曲安奈德益康唑乳膏；流通池法；釋放度；HPLC；一致性評(píng)價(jià)

中圖分類號(hào)：R9 ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Dissolution study of triamcinolone acetonide and econazole nitrate cream by a flow-through cell method

Shen Dan-dan1， Zhang Wei1， Luo Li-jun1， Sun Fu-ling2， and Hou Li-xin1

（1 Institute for Food and Drug Control， Chongqing， NMPA Key Laboratory of Quality Monitoring of Anesthetic and Psychotropic Substances， Chongqing 401121; 2 Chongqing Rennzar Pharmaceutical Technology Co.，Ltd， Chongqing 400021）

Abstract ? ?Objective To develop a flow-through cell method for the determination of the dissolution of two active ingredients of triamcinolone acetonide and econazole nitrate cream. Methods The flow-through cell method with closed system device was conducted to determine the dissolution of triamcinolone acetonide and econazole nitrate cream. The effects of the release medium， placement method， flow rate， and semi-permeable membrane diameter on the in vitro release curves of the two active ingredients were investigated. Differences in the release behavior in vitro of two commercial products were compared. An HPLC method was employed to determine the content of triamcinolone acetonide and econazole nitrate on a column of Luna C8（250 mm×4.6 mm， 5 μm） with gradient elution， the detection wavelength was set at 227 nm， the column temperature was 40℃， the flow rate was 1.0 mL/min， and the injection volume was 100 ?L. Results ? ?The dissolution curve with a suitable degree of distinction can be obtained by using 0.9% sodium chloride solution containing 0.05% sodium dodecyl sulfate as the dissolution medium， at the flow rate of 16 mL/min， the temperature was 32℃±0.5℃， the diameter of semi-permeable membrane was 2.7 μm， and the mixed cellulose film of 0.45 μm was used as the filter device. There was good linear relationship between the concentration and peak area in the range of 0.0052～0.7803 μg/mL for triamcinolone acetonide （r=0.9994） and 0.0552～8.2851 μg/mL for econazole nitrate（r=0.9993）. There was significant difference in the in vitro release curves of the two manufacturers， and the particle size of the active ingredient might be one of the main factors affecting the release behavior. Conclusion ? ?The accurate and sensitive approach can be used for determination of the dissolution of triamcinolone acetonide and econazole nitrate cream， which is of major importance of optimizing formulations and production processes， and is beneficial to promote consistency evaluation for manufacturers.

Key words Triamcinolone acetonide and econazole nitrate cream; Flow-through cell method; Dissolution; HPLC; Consistency evaluation

藥品審評(píng)中心（CDE）于2021年3月發(fā)布了《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[1]，指出對(duì)于處方組成復(fù)雜的軟膏劑、乳膏劑及凝膠劑等半固體制劑，由于具有多相、熱力學(xué)不穩(wěn)定等特點(diǎn)，體外釋放的程度和速度將影響制劑質(zhì)量與性能差異，應(yīng)開展體外釋放試驗(yàn)，但國內(nèi)體外釋放試驗(yàn)條件及操作方法仍缺乏明確的指導(dǎo)原則，其中指出建議參考國內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn)與指導(dǎo)原則開展相關(guān)研究工作。美國藥典2021版通則<1724>提供了半固體制劑體外釋放測(cè)定裝置，包括垂直擴(kuò)散池（vertical diffusion cell， VDC）和流通池法（flow-through cell）[2]。Chattaraj等[3]早在1996年提出流通池法可用于半固體制劑體外釋放度研究，與垂直擴(kuò)散池比較，流通池法更具有區(qū)分力且可以避免氣泡對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響。流通池法早已經(jīng)被國外多國藥典收載，《中國藥典》2020年四部新增第六法流池法[4]，國內(nèi)最近有文獻(xiàn)報(bào)道流通池法為貼劑、半固體制劑等特殊制劑的體外釋放度控制提供一種新的評(píng)價(jià)方法，但目前應(yīng)用不多且方法不成熟[5-6]。

曲安奈德益康唑乳膏是由Janssen公司開發(fā)的復(fù)方乳膏劑，規(guī)格為每克含硝酸益康唑10 mg與曲安奈德1 mg，上市國家為英國、法國，商品名為Pevaryl?/Pevisone?，原研未進(jìn)口銷售，國內(nèi)有16家生產(chǎn)企業(yè)。前期研究結(jié)果表明，地產(chǎn)化產(chǎn)品（商品名：派瑞松?）、國內(nèi)仿制代表產(chǎn)品（商品名：邦力?）與原研產(chǎn)品的處方組成（Q1）、處方用量（Q2）、微觀結(jié)構(gòu)特性（Q3）均存在較大差異[7]。李震等[8]采用垂直擴(kuò)散池研究了不同廠家曲安奈德益康唑乳膏的體外透皮吸收試驗(yàn)，但流通池法測(cè)定本品體外釋放度暫無報(bào)道研究。本文旨在建立流通池法測(cè)定體外釋放度方法，從而研究Q3對(duì)體外釋放行為差異的影響，以用于指導(dǎo)本品一致性評(píng)價(jià)研究，為豁免生物等效性研究提供研究依據(jù)。

1 試驗(yàn)材料

1.1 試驗(yàn)儀器

SOTAX CE 7 smart流通池法自動(dòng)取樣溶出儀（瑞士Sotax公司）；Thermo UltiMate 3000高效液相色譜儀（美國賽默飛公司）； XP 205十萬分之一電子天平（梅特勒-托利多公司）。

1.2 藥品與試劑

曲安奈德益康唑乳膏（商品名派瑞松?，批號(hào)JKJOD80）購自A廠；曲安奈德益康唑乳膏（商品名邦力?，批號(hào)2019010）購自B廠；曲安奈德對(duì)照品（批號(hào)100055-201804）、硝酸益康唑?qū)φ掌罚ㄅ?hào)100214-202005）購自中國食品藥品檢定研究院，質(zhì)量分?jǐn)?shù)均＞98%；己烷磺酸鈉購自百塞勤化學(xué)技術(shù)有限公司；磷酸、四氫呋喃和四丁基氫氧化銨購自成都市科隆化學(xué)品有限公司；色譜級(jí)乙腈、異丙醇和甲醇購自安徽時(shí)聯(lián)特種溶劑股份有限公司。

2 方法

2.1 體外釋放度測(cè)定方法

2.1.1 色譜條件

辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Luna C8，250 mm × 4.6 mm，5 μm），以[取己烷磺酸鈉0.94 g，加乙腈-異丙醇-水-85%磷酸（140：140：720：1）溶解并稀釋至1000 mL]為流動(dòng)相A，以[取己烷磺酸鈉0.94 g，加甲醇-水-85%磷酸（900：100：1）溶解并稀釋至1000 mL]為流動(dòng)相B，按表1梯度洗脫；檢測(cè)波長227 nm；柱溫40℃；流速1.0 mL/min；進(jìn)樣量100 ?L。

2.1.2 釋放條件

照溶出度與釋放度測(cè)定法（《中國藥典》2020年版四部通則0931第六法）測(cè)定。采用流通池法閉合系統(tǒng)裝置（釋放度試驗(yàn)用流通池見圖1），取本品約0.1 g，均勻涂抹于孔徑為2.7 μm的半透膜，并置于半固體適配器（規(guī)格1.2 mL），放入內(nèi)徑為22.6 mm的標(biāo)準(zhǔn)片劑池（半透膜朝下），以200 mL含0.05%十二烷基硫酸鈉的0.9%氯化鈉溶液為釋放介質(zhì)，溫度為（32±0.5）℃，流速為16 mL/min，脈沖為120，經(jīng)0、2、4、8、12、18、24和30 h取樣1.5 mL。

2.1.3 溶液的配制

取“2.1.2”項(xiàng)下釋放溶液作為供試品溶液。精密稱取曲安奈德對(duì)照品約10 mg，置10 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，作為曲安奈德對(duì)照品貯備溶液；另取硝酸益康唑?qū)φ掌芳s10 mg，置20 mL量瓶中，精密加入曲安奈德對(duì)照品貯備溶液1 mL，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取1 mL，置100 mL量瓶中，用釋放介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。

2.2 體外釋放度方法學(xué)驗(yàn)證

2.2.1 專屬性試驗(yàn)

取本品約0.1 g，照“2.1.2”項(xiàng)下操作，經(jīng)30 h取樣1.5 mL，作為供試品溶液。另取曲安奈德對(duì)照品與硝酸益康唑?qū)φ掌犯鬟m量，照“2.1.3”項(xiàng)下配制對(duì)照品溶液。取上述溶液，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，記錄色譜（圖2）。結(jié)果表明，在本色譜條件下，曲安奈德、硝酸益康唑與相鄰色譜峰分離良好，溶劑峰不干擾測(cè)定。

2.2.2 精密度試驗(yàn)

取對(duì)照品溶液100 ?L，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6針，記錄色譜圖，計(jì)算2個(gè)主成分峰面積相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，結(jié)果曲安奈德與硝酸益康唑峰面積RSD分別為0.5%和0.2%，精密度良好。

2.2.3 線性關(guān)系考察

取曲安奈德與硝酸益康唑?qū)φ掌犯鬟m量，用甲醇適量使溶解，加釋放介質(zhì)稀釋制成系列對(duì)照品溶液，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖。以濃度（C）為橫坐標(biāo)，峰面積（A）為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算回歸方程及相關(guān)系數(shù)。結(jié)果表明：曲安奈德在濃度0.0052～0.7803 μg/mL范圍內(nèi)線性良好，回歸方程A=2.3944C+0.0167，相關(guān)系數(shù)0.9994；硝酸益康唑在濃度0.0552～8.2851 μg/mL范圍內(nèi)線性良好，回歸方程A=4.1645C+0.1606，相關(guān)系數(shù)0.9993。

2.2.4 回收率試驗(yàn)

取本品約0.05 g，精密稱定，置200 mL量瓶中，平行9份。另取對(duì)照品各適量，精密稱定，用適量甲醇溶解后，用釋放介質(zhì)定量稀釋制成每1 mL中約含曲安奈德10 μg和硝酸益康唑100 μg的混合溶液，作為對(duì)照品貯備溶液。精密量取對(duì)照品貯備溶液4、5和7 mL各3份，分別置上述9個(gè)量瓶中，用釋放介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm濾膜濾過，取續(xù)濾液分別作為80%、100%和140%回收供試品溶液。取本品約0.1 g，置200 mL量瓶中，加甲醇適量超聲使溶解，用釋放介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，并計(jì)算回收率。結(jié)果表明，曲安奈德和硝酸益康唑平均回收率分別為99.7%和99.8%，RSD分別為1.4%和1.1%（n=9）。

2.2.5 溶液穩(wěn)定性

取本品約0.1 g，照“2.1.2”項(xiàng)下操作，經(jīng)30 h取樣1.5 mL，作為供試品溶液。按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，分別于0、8、12、24和72 h注入液相色譜儀，記錄色譜圖。計(jì)算兩個(gè)主成分峰面積相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，結(jié)果表明，曲安奈德與硝酸益康唑峰面積RSD分別為0.3%和0.5%，說明在72 h內(nèi)溶液穩(wěn)定性良好。

2.2.6 檢測(cè)限與定量限

取“2.2.3”項(xiàng)下溶液，逐級(jí)稀釋后注入液相色譜儀，依法測(cè)定，記錄色譜圖。以信噪比S/N=3：1計(jì)算檢測(cè)限，以信噪比為S/N=10：1計(jì)算定量限。檢測(cè)限為：曲安奈德 0.94 ng/mL、硝酸益康唑0.45 ng/mL；定量限為：曲安奈德 3.15 ng/mL、硝酸益康唑1.50 ng/mL。

2.3 釋放度測(cè)定條件的確定

2.3.1 釋放介質(zhì)的選擇

本品的給藥方式為皮膚局部用藥，皮膚的pH值大約在5.0左右，呈弱酸性，故本研究選擇pH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 5.5醋酸鹽緩沖液、0.0015 mol/L磷酸溶液及0.9%氯化鈉溶液共4種溶液，考察曲安奈德與硝酸益康唑在不含表面活性劑、含表面活性劑的釋放介質(zhì)中的溶解度。取曲安奈德約10 mg和硝酸益康唑約20 mg，精密稱定，分別加入10 mL釋放介質(zhì)（表2），溫度為25℃，以200 r/min持續(xù)攪拌24 h，取出，冷卻至室溫，離心，取上清液，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，并計(jì)算溶解度。本品的規(guī)格為每1 g中含曲安奈德1 mg與硝酸益康唑10 mg，結(jié)果表明（表3～4），曲安奈德在含0.05%十二烷基硫酸鈉的0.9%氯化鈉溶液中溶解度最高；硝酸益康唑在0.9%氯化鈉溶液中的飽和溶解度明顯高于另3種介質(zhì)。根據(jù)本品用法用量，每日早晚各給藥1次，結(jié)合前期不同給藥劑量的釋放曲線研究結(jié)果， 兩種活性成分釋放時(shí)間太長，不利于縮短評(píng)價(jià)時(shí)間，綜上所述，初步選擇含0.05%十二烷基硫酸鈉的0.9%氯化鈉溶液作為釋放介質(zhì)。

2.3.2 放置方式的選擇

照溶出度與釋放度測(cè)定法（《中國藥典》2020年版四部通則0931第六法）測(cè)定。采用流通池法閉合系統(tǒng)裝置，取本品約0.1 g，載樣方式見表5，以200 mL含0.05%十二烷基硫酸鈉的0.9%氯化鈉溶液為釋放介質(zhì)，溫度為（32±0.5）℃，活塞泵流速為8 mL/min，脈沖為120。分別經(jīng)0、2、4、8、12、18、24、30、36、42和48 h取樣1.5 mL，取溶液按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，計(jì)算釋放量，繪制釋放曲線，研究載樣方式對(duì)釋放度的影響，結(jié)果見圖4～5。結(jié)果表明，雖然半固體適配器載樣方式的釋放慢于標(biāo)準(zhǔn)池直接載樣，但RSD值更小，重復(fù)性更好，故初步確定半固體適配器作為釋放度測(cè)定的載樣方式。

2.3.3 流速的選擇

照溶出度與釋放度測(cè)定法（《中國藥典》2020年版四部通則0931第六法）測(cè)定。采用流通池法閉合系統(tǒng)裝置，取本品約0.1 g，均勻涂抹于玻璃纖維膜（孔徑2.7 μm），并置于半固體適配器（規(guī)格1.2 mL），放入內(nèi)徑為22.6 mm的標(biāo)準(zhǔn)片劑池（膜朝下），以200 mL含0.05%十二烷基硫酸鈉的0.9%氯化鈉溶液為釋放介質(zhì)，溫度為（32±0.5）℃，脈沖為120，分別以活塞泵流速為8、16和32 mL/min測(cè)定。經(jīng)0、2、4、8、12、18、24、30、36、42和48 h取樣1.5 mL，取溶液按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，計(jì)算釋放量，繪制釋放曲線，研究流速對(duì)釋放度的影響，結(jié)果見圖6～7。結(jié)果表明，隨著流速的增加，在相同時(shí)間內(nèi)藥物釋放量均顯著性增加，當(dāng)流速為8 mL/min時(shí)，在48 h內(nèi)兩個(gè)活性成分均不能達(dá)到釋放平臺(tái)；當(dāng)流速為32 mL/min時(shí)釋放較快，只有2個(gè)點(diǎn)釋放度低于85%；16 mL/min有4個(gè)點(diǎn)釋放度低于85%。為更好計(jì)算釋放曲線相似因子，以評(píng)價(jià)不同產(chǎn)品體外釋放曲線差異，因此本研究選擇流速為16 mL/min，建立更具有區(qū)分力的體外釋放度方法。

2.3.4 半透膜孔徑的選擇

照溶出度與釋放度測(cè)定法（《中國藥典》2020年版四部通則0931第六法）測(cè)定。采用流通池法閉合系統(tǒng)裝置，取本品約0.1 g，分別均勻涂抹于孔徑為0.7和2.7 ?m半透膜，并置于半固體適配器（規(guī)格1.2 mL），放入內(nèi)徑為22.6 mm的標(biāo)準(zhǔn)片劑池（膜朝下），以200 mL含0.05%十二烷基硫酸鈉的0.9%氯化鈉溶液為釋放介質(zhì)，溫度為（32±0.5）℃，脈沖為120，流速為16 mL/min。分別經(jīng)0、2、4、8、12、18、24、30、36、42和48 h取樣1.5 mL，取溶液按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，計(jì)算釋放量，繪制釋放曲線，研究玻璃纖維膜孔徑對(duì)釋放度的影響，結(jié)果見圖8～9。結(jié)果表明，半固體適配器半透膜的孔徑大小對(duì)本品釋放速度影響較大，膜孔徑較小時(shí)，活性成分不能有效釋放，因此確定半透膜孔徑為2.7 ?m。

2.4 體外釋放度測(cè)定

取A和B兩個(gè)生產(chǎn)企業(yè)樣品各約0.1 g，按“2.1.2”項(xiàng)下測(cè)定，分別經(jīng)0、2、4、8、12、18、24、30、36、42和48 h取樣1.5 mL，取溶液按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，計(jì)算釋放量，繪制釋放曲線，比較2個(gè)不同廠家體外釋放曲線差異，結(jié)果見表6～7和圖10～11。結(jié)果表明，邦力?與派瑞松?的兩個(gè)活性成分溶出曲線均存在顯著性差異。

3 討論

3.1 色譜條件的選擇

本研究參照《中國藥典》2020年版二部曲安奈德益康唑乳膏含量測(cè)定方法[9]，建立體外釋放度測(cè)定方法，由于本研究未能獲得兩個(gè)廠家的所有輔料，因此專屬性未能考察空白輔料溶液，但供試品溶液中兩個(gè)主峰峰純度角度均小于純度閾值，說明兩個(gè)主峰較純，輔料不干擾測(cè)定。本方法準(zhǔn)確度好、靈敏度高，能夠準(zhǔn)確檢測(cè)低濃度或高濃度水平，具有評(píng)價(jià)兩個(gè)主成分釋放速率變化的能力。

3.2 釋放介質(zhì)的選擇

由于曲安奈德和硝酸益康唑均在水中極微溶解，必須選擇合適的介質(zhì)同時(shí)滿足兩種活性成分的漏槽條件。李震等[8]采用0.9%氯化鈉注射液-無水乙醇（50：50，V/V）作為接受液，以Franz擴(kuò)散池考察本品體外透皮吸收量，測(cè)定值顯著性高于0.9%氯化鈉注射液。由于本研究SOTAX流通池溶出儀未配置耐受有機(jī)相的標(biāo)準(zhǔn)池，故釋放介質(zhì)考察時(shí)加入了表面活性劑，并對(duì)表面活性劑的種類和濃度進(jìn)行考察，以增加藥物在介質(zhì)中的溶解度，結(jié)果表明，選擇含0.05%十二烷基硫酸鈉的0.9%氯化鈉溶液作為釋放介質(zhì)，對(duì)兩個(gè)活性成分均能滿足漏漕條件，采用閉合裝置系統(tǒng)可滿足測(cè)定要求，避免了開環(huán)裝置介質(zhì)需求量大的缺點(diǎn)。

3.3 放置方式的選擇

流池法根據(jù)制劑特點(diǎn)配有相應(yīng)的樣品池，包括標(biāo)準(zhǔn)片劑池（內(nèi)徑分別為12 mm和22.6 mm）、半固體適配器、植入劑池等，對(duì)于半固體制劑，常用的放置方式有標(biāo)準(zhǔn)片劑池和半固體適配器。本研究考察了3種放置方式，結(jié)果表明：①標(biāo)準(zhǔn)片劑池底部加入加玻璃珠的放置方式，玻璃珠能使溶媒形成層流狀態(tài)，故釋放更溫和。②標(biāo)準(zhǔn)片劑池中加入半固體適配器的放置方式，藥物需要從半固體適配器的玻璃纖維膜穿透，然后再溶解于釋放介質(zhì)中，因此釋放最慢。本研究確定半固體適配器作為釋放度測(cè)定的放置方式，避免因樣品位置和高度差異引起RSD大的問題。

3.4 流速的選擇

流池法中流速是影響藥物溶出行為的重要參數(shù)，各國藥典標(biāo)準(zhǔn)流速為4、8和16 mL/min，目前經(jīng)常使用的是16 mL/min。本研究通過對(duì)不同流速的考察，以確定具有一定區(qū)分力的釋放度條件。結(jié)果表明，在相同釋放時(shí)間內(nèi)，釋放量隨著流速的增大而增大，最終確定流速為16 mL/min，既能滿足在一定時(shí)間內(nèi)兩種活性成分均有效釋放，同時(shí)又具備區(qū)分力。

3.5 過濾裝置濾膜的選擇

另外，SOTAX流通池還配置了一個(gè)過濾裝置，以獲得澄清的樣品溶液，從而進(jìn)行含量測(cè)定，但是所用的濾膜應(yīng)是惰性，不能明顯吸附溶液中有效成分。本研究分別以0.45 μm混合纖維素膜和0.45 μm尼龍濾膜考察釋放行為，結(jié)果表明，采用0.45 μm尼龍濾膜時(shí)，硝酸益康唑48 h累積釋放量約為80%，不能有效釋放，因此確定過濾裝置為0.45 μm混合纖維素膜。

3.6 釋放行為差異的分析

本文2個(gè)生產(chǎn)企業(yè)體外釋放度結(jié)果表明，邦力?與派瑞松?的曲安奈德釋放曲線相比較，相似因子f2（選取10個(gè)點(diǎn)）為22.1，差異因子f1（選取10個(gè)點(diǎn)）為57.7，硝酸益康唑釋放曲線相比較，相似因子（f2）為20.4，差異因子（f1）為57.1，說明二者釋放曲線存在顯著性差異，派瑞松?兩個(gè)活性成分釋放明顯快于邦力?。經(jīng)分析，邦力?與派瑞松?Q1、Q2和Q3均差異顯著，Q3結(jié)果表明，派瑞松?乳滴粒度（5.71 μm）雖然大于邦力?（2.55 μm），但是派瑞松?活性成分粒度（32.36 μm）顯著性小于邦力?（149.82 μm）[7]，說明活性物質(zhì)粒度可能是影響釋放差異的主要因素之一。

4 結(jié)論

本文作者對(duì)曲安奈德益康唑乳膏的釋放度檢查進(jìn)行了初步研究，篩選出具有良好區(qū)分力的流通池法體外釋放試驗(yàn)方法，可用于本品質(zhì)量控制，并指導(dǎo)處方及工藝研究。前期研究結(jié)果表明，本品推薦采用Janssen-Cilag Limited在法國上市的Pevisone?作為一致性評(píng)價(jià)的參比制劑（reference listed drug， RLD），但本次研究未能獲得該參比制劑，故市售產(chǎn)品與RLD體外釋放行為的差異還有待后續(xù)研究，從而為國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)該品種一致性評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù)支撐。

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2022-02-23

作者簡介：重慶市科研機(jī)構(gòu)績效引導(dǎo)專項(xiàng)（No. cstc2019jxj130034）

作者簡介：沈丹丹，女，生于1986年，碩士，工程師，主要研究方向?yàn)樗幬镏苿┡c藥物分析，E-mail： 499258077@qq.com

通訊作者，E-mail： 792075516@qq.com